MISE AU POINT D

1
MISE AU POINT DHYPERLEUCOCYTOSEPr
Dominique BRON
DES Med . Interne, 2004
2
(No Transcript)
3
Lymphomes et leucémies lymphoides chroniques
Leucémie aigue lymphobl.
L. M. C.
M. Vaquez
Leucémies aigues
Leucémies aigues myelobl.
Thrombocythémie
4
EXAMEN HEMATOLOGIQUE NORMAL
Hémoglobine 12.0 15.0 g/dl (F) 13.0 17.0 g/dl (H)
Globules rouges 3.9 5.6 x 106/µl (F) 4.5 6.5 x 106/µl (H)
Hématocrite 36 48 (F) 40 52 (H)
Volume corpusculaire moyen 80 95µ³
Concentration moyenne Hb 27 34 pg
Conc corp moyenne Hb 30 35 g/dl
Réticulocytes 0.5 20
Leucocytes PN Ly Mo Eo Baso 4.0 10.0 x 103/µl 2.5 7.5 1.5 3.5 0.2 0.8 0.04 0.45 0.01 0.1
Plaquettes 150 400 x 103/dl
5
CAS 1

• Anamnèse
• Homme de 45 ans 70 kg / 172 cm
• Antécédents personnels et familiaux  sans
  particularités
• Découverte fortuite dune hyperleucocytose à
  loccasion dun  check-up 
• A lexamen, on palpe une rate assez dure 1
  TDD sous le rebord costal
• Pas de ganglions, ni dhépatomégalie

6
FORMULE LEUCOCYTAIRE () FORMULE LEUCOCYTAIRE () FORMULE LEUCOCYTAIRE ()
- Blastes Blastes
- Myélocytes Myélocytes
- Métamyélocytes Métamyélocytes
- Non segmentés Non segmentés
12.7 Neutrophiles Neutrophiles
82.6 Lymphocytes Lymphocytes
1.5 Monocytes Monocytes
0.6 Eosinophiles Eosinophiles
0.8 Basophiles Basophiles

10 10 Réticulocytes ()

CAS 1
EXAMEN SANGUIN EXAMEN SANGUIN
22 G. Blancs (109/L)
4.88 G. Rouges (1012/L)
14.8 Hb (g/dl)
44 Hcte ()
90 VGM (fl)
30.3 TGMH (pg)
34 CGMH (g/L)
9 VPM (fl)
183 Plaquettes

7
HYPERLEUCOCYTOSEgt 10.000 GB/mm³
- Cellules anormales - Blastes
- Cellules normales
Neutrophilie (gt 7500/mm³) Lymphocytose (gt
5000/mm³) Monocytose (gt 800/mm³) Eosinophilie (gt
400/mm³) Basophilie (gt 100/mm³)
LALMMCLMCLNH
Infections ? Inflammations ?
8
TYPAGE LYMPHOCYTAIRE VALEURS NORMALES
Sang T CD3 60à 85 CD4 40 à 60 CD8 20 à 40 B CD19 5 à 15 CD4/CD8 1.5 à 3 ?/? 1.5 à 2
Moelle T et B identique au sang sauf CD4/CD8 lt 1.5 T et B identique au sang sauf CD4/CD8 lt 1.5
Ganglion T et sous- populations identiques au sang B /- 25 T et sous- populations identiques au sang B /- 25
9
CAS 1

• Anamnèse
• Homme de 45 ans 70 kg / 172 cm
• Antécédents personnels et familiaux  sans
  particularités
• Découverte fortuite à loccasion dun
   check-up 
• A lexamen, on palpe une rate assez dure 1
  TDD sous le rebord costal
• Pas de ganglions, ni dhépatomégalie
• Examens complémentaires
• CRP  lt 0.5 mg/dl , LDH N , Sérologie
  virale  banale
• Marqueurs lymphocytaires  45 de
  lymphocytes B (monoclonalité IgM, ?) CD5- CD23-
  FMC7, CD25
• Echo rétropéritonéale  GGL 0, foie N,
  rate 550cc homogène
• (Phases acides résistantes au tartrate )

10
LYMPHOCYTOSE gt 4.500 Ly/mm³
Lymphocytes atypiques

Sérologie EBV
Aspiration médullaire (morpho, caryo, cult, bio
mol) ou biopsie osseuse
-

-

Pas monocl
B monoclonaux
Sérologie CMV (T8) ??  
hépatite ((T8??)  
toxoplasmose   HIV (T4
?) Drogues PAS phénytoïne
Mononucléose infectieuse (T8??,
T4/T8?)
LLC/HCL /LNH LAL (blastes) MM (Ig intraC)
Ou ATCL/LGL LNH T leucémisé. S.Sézary (T4 ??)

Virose brucellose mycoplasme
pertussis TBC
MAI sarcoidose
Wegener syphilis III
Thyreotoxicose Ins. surrénale
A
T monoclonaux
C
11
LYMPHOCYTOSE gt 4.500 Ly/mm³
Lymphocytes atypiques

Sérologie EBV
Aspiration médullaire (morpho, caryo, cult, bio
mol) et biopsie osseuse
-

-

Pas monocl
B monoclonaux
Sérologie CMV (T8?)  
hépatite ((T8?)  
toxoplasmose   HIV (T4
?) Drogues PAS phénytoïne
Mononucléose infectieuse (T8?,
T4/T8?)
LLC/HCL /LNH LAL (blastes) MM (Ig intraC)
Ou ATCL/LGL LNH T leucémisé. S.Sézary (T4 ?)

Virose brucellose mycoplasme
pertussis TBC
MAI sarcoidose
Wegener syphilis III
Thyreotoxicose Ins. surrénale
A
T monoclonaux
C
12
CAS 2

• Anamnèse
• Homme de 72 ans 85 kg / 180 cm
• ATCD  cardiopathie hypertensive sous
  traitement
• Plaintes fatigue, anorexie, subpyrexie le soir
  (jusquà 377)
• Examen clinique - TA  15/9 RC 90 régulier
• GGL  0, foie  N, rate sensible mais non
  augmentée
•  

13
CAS 2
FORMULE LEUCOCYTAIRE () FORMULE LEUCOCYTAIRE ()
- Blastes
- Myélocytes
- Métamyélocytes
- Non segmentés
16 Neutrophiles
43 Lymphocytes
39 Monocytes
2 Eosinophiles
0 Basophiles

8 Réticulocytes ()

EXAMEN SANGUIN EXAMEN SANGUIN
12.4 G. Blancs (109/L)
3.30 G. Rouges (1012/L)
11.6 Hb (g/dl)
34.3 Hcte ()
104 VGM (fl)
35.2 TGMH (pg)
33.8 CGMH (g/L)
7 VPM (fl)
141 Plaquettes

14
CAS 2

• Anamnèse
• Homme de 72 ans 85 kg / 180 cm
• ATCD  cardiopathie hypertensive sous traitement
• fatigue, anorexie, subpyrexie le soir (jusquà
  377)
• Examen clinique  TA  15/9 RC 90 régulier
• GGL  0, foie  N, rate sensible mais non
  augmentée
• Examens complémentaires
• Sérologie virale  sans particularité
• Ponction sternale  moelle riche, dysmyélopoïèse,
  excès de monocytes (35)
• Urée  65 mg/dl, créatinine  1.6 mg/dl, iono 
  N, acide urique  8.1 mg/dl
• Echo splénique  rate hétérogène 450cc (Nlt250)
• Lysosyme  55 mg/dl (Nlt15 )
• CRP  lt 0.5
•  

15
MONOCYTOSE gt 800/mm³


INFECTIONS
bact
(brucellose, TBC, lèpre, endocardite subaigue)

- protoz (malaria), - rickettsie
(typhus, F des Mont Roc) COLLAGENOSE

- arthrite rhumatoïde, - LED,
- polyartérite DESORDRES GASTRO-INTESTINAUX

- diarrhées, - colite
ulcéro-hémorragique

- maladie de Crohn HEMOPATHIES BENIGNES


- ITP, - post-splénectomie, - post neutropénie,
- post hémolyse NEOPLASIE INFL
AMMATION DORIGINE X SARCOIDOSE
Aspiration biopsie médullaire

• SMD
• SMP
• MM
• LA
• Histiocytose

16
OVERLAP BETWEEN HEMOPATHIES
RAEBT MDS/AML
AML
RA RAEB RAS
AA PNH
MDS/AA
CMML
SMP
17
CLASSIFICATION OMS

• Anémie réfractaire /- sidéroblastes
• Cytopénie réfractaire  multilignée 
• Syndrome 5q- (plaquettes souvent ?, peu
  dévolution en LA)
• AREB (Bl 5-20) (type I gt 10)
• (type II gt 20)
• Syndrome mixte SMD/SMP, LMMC
• AREB gt 20 LA

18
PRONOSTIC DES MYELODYSPLASIES
Types Survie médiane Évolution vers LA
ARS AR LMMC AREB 50 mois 50 mois 12 mois 12 mois lt 10 10 15 45
19
HOW FREQUENT IS CMML ?
15
36
8
26
15
Greenberg et al, Blood, 1997
20
PROGNOSTIC PARAMETERS IN CMML

• Hgb level ( 12 g/dl)
• Plt (lt 100.000/µl)
• WBC (gt 10.000/µl)
• monocytes (gt 4.000/µl)
• lymphocytes (gt 2.500/µl)
• circulating immature myeloid cells (IMC)
• LDH (gt 700 U/l)
• BM blasts ( gt 10)
• low of erythroid cells ( 10)
• high myeloid/erythroid ratio ( gt 6)
• karyotype

Onida et al, Blood, 2002
21
THERAPEUTIC APPROACHES IN CMML
allogeneic transplantation

• N 50
• related (N 47) or unrelated (N 7) transplants
• median age 44 y (19 -61)
• median follow-up of 40 mo

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
5 y estimated DFS 18
5 y estimated OS 21
probability
0 500 1000 1500 2000
DFS (days)
Kröger al, Br J Haematol, 2002
22
CAS 3

• Anamnèse
• Homme de 68 ans 81 kg / 178 cm
• PLAINTES Fatigue, gonflement dans le cou
  non douloureux, Dyspnée au moindre effort,
• troubles de la concentration, bourdonnements
  doreille , rares TN
• ATCD  père mort de maladie de HK à 45 ans
• A lEXAMEN adénopathies (1.5 à 2.5 cm )
  cervicales, axillaires, inguinales bilatérales,
  rate non palpée, pâleur, tachycardie

23
CAS 3
FORMULE LEUCOCYTAIRE () FORMULE LEUCOCYTAIRE () FORMULE LEUCOCYTAIRE ()
- Blastes Blastes
- Myélocytes Myélocytes
- Métamyélocytes Métamyélocytes
0.6 Non segmentés Non segmentés
5.3 Neutrophiles Neutrophiles
94.3 Lymphocytes Lymphocytes
0.1 Monocytes Monocytes
0.0 Eosinophiles Eosinophiles
0.7 Basophiles Basophiles

13 13 Réticulocytes ()

EXAMEN SANGUIN EXAMEN SANGUIN
111.30 G. Blancs (109/L)
2.99 G. Rouges (1012/L)
8.5 Hb (g/dl)
28.4 Hcte ()
96.3 VGM (fl)
30 TGMH (pg)
32 CGMH (g/L)
8 VPM (fl)
105 Plaquettes

24
CAS 3

• Anamnèse
• Homme de 68 ans 81 kg / 178 cm
• Fatigue, gonflement dans le cou non
  douloureux, rares TN
• Dyspnée au moindre effort, troubles de la
  concentration, bourdonnements doreille
• ATCD  père mort de maladie de HK à 45 ans
• A lexamen  adénopathies (1.5 à 2.5 cm ?)
  cervicales, axillaires, inguinales bilatérales,
  rate non palpée, pâleur, tachycardie
• Examens complémentaires
• Marqueurs lymphocytaires  population
  monoclonales de lymphocytes B 90 (CD5, CD23,
  CD19, FMC7 - , IF faible)
• LDH   1500 (N lt 500)mU/l, Haptoglobine  5
  (ltN )mg/dl , Coombs  Bili  N, Echo corps
  entier  polyadénopathies hypoéchogènes sus- et
  sous- diaphragmatiques, rate  300cc

25
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DES LYMPHOCYTOSES B
LLC HCL PLL LNH MCL LSV
?? lympho
Rate /- /- /-
CD19
CD5 - - - -
CD23 - - - - -
CD25 /- - - - -
CD11c /- - - - -
FMC7 - -
CD103 - - - - /-
MCL mantle cell lymphoma ou L. du manteau SLV
Lymphome splénique villeux
26
CAS 4

• Anamnèse
• Femme de 36 ans 49 kg / 165 cm
• ATCD  dépression en 2000 avec internement,
  sous Prozac
• Fatigue intense (artiste peintre qui a stoppé son
  métier), TN, amaigrissement de 5 kg en 2 mois,
  anorexie surtout viande
• Examen clin.  pte amaigrie, GGL 0, HSM 0,
  Co-Po SP
• Médicaments  Prozac, Loramet, Xanax

27
FORMULE LEUCOCYTAIRE () FORMULE LEUCOCYTAIRE ()
- Blastes
- Myélocytes
- Métamyélocytes
1 Non segmentés
23.4 Neutrophiles
54.8 Lymphocytes
9 Monocytes
1.2 Eosinophiles
0.6 Basophiles

- Réticulocytes ()
11 de lymphocytes atypiques 11 de lymphocytes atypiques
CAS 4
EXAMEN SANGUIN EXAMEN SANGUIN
1O.6 G. Blancs (109/L)
3.21 G. Rouges (1012/L)
12.0 Hb (g/dl)
35 Hcte ()
109 VGM (fl)
37 TGMH (pg)
34 CGMH (g/L)
6 VPM (fl)
236 Plaquettes

28
CAS 4

• Anamnèse
• Femme de 36 ans 49 kg / 165 cm
• ATCD  dépression en 2000 avec internement, sous
  Prozac
• Fatigue intense (artiste peintre qui a stoppé son
  métier), TN,
• amaigrissement de 5 kg en 2 mois, anorexie
  surtout viande
• Examen clinique  pte amaigrie, GGL 0, HSM
  0, Co-Po SP
• Médicaments  Prozac, Loramet, Xanax
• Examens complémentaires
• Vitamine B12, acide folique  NL, Tests
  thyroïdiens  N
• Sérologie virale  CMV IgG, HIV-, Toxo IgG, EBV
  IgG, HBV  Ag Au
• Bilirubine, GOT, GPT  NL, CRP NL
• Marqueurs lymphocytaires pas de monoclonalité,
  rapport T4/T8  1.1
• Ponction sternale  49 dune population
  blastique (MPO, CD33, CD15)
• compatible avec
  une  leucémie aigue myéloblastique

29
CAS 5

• Anamnèse
• Homme de 74 ans 80 kg/ 170 cm
• ATCD  adénome prostatique opéré
  (découverte dun adénoC in situ)
• Hypercholestérolémie traitée par
  Lipitor
• Plaintes  fatigue, anorexie , douleurs
  dorsales , vertiges,
  bourdonnements doreille, angor à leffort
• Ex clinique  TA  14/8 , GGL  0, HSM  0,
• Douleurs osseuses  , rate 0

??
??
30
FORMULE LEUCOCYTAIRE () FORMULE LEUCOCYTAIRE ()
- Blastes
0.5 Myélocytes
1 Métamyélocytes
1 Non segmentés
59.5 Neutrophiles
30 Lymphocytes
6 Monocytes
2 Eosinophiles
- Basophiles

0.24 Réticulocytes ()
Normoblastes 1 Normoblastes 1
CAS 5
EXAMEN SANGUIN EXAMEN SANGUIN
11.8 G. Blancs (109/L)
3.50 G. Rouges (1012/L)
10.2 Hb (g/dl)
31 Hcte ()
90 VGM (fl)
29.1 TGMH (pg)
323 CGMH (g/L)
8 VPM (fl)
140 Plaquettes

31
LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS
LMC MF PCV TE
Hématocrite N ou ? ?? ?? N
Leucocytes ?? ? ou?? ??ou N N
Plaquettes ??ou N N ou? ? ou N ??
Splénomégalie
Phas Alc PMN ? N ?? N
Fibrose N ou?? N ou?? N ou??
Chr Philadelphie 0 0 0
Survie médiane 4 ans 1 5 ans 10 ans 10 ans
Évolution en LA gt 80 10 lt 10 lt 10
32
CAS 5

• Anamnèse
• Homme de 74 ans 80 kg/ 170 cm
• ATCD  adénome prostatique opéré
  (découverte dun adénoC in situ)
• Hypercholestérolémie traitée
  par Lipitor
• Plaintes  fatigue, anorexie, douleurs
  dorsales, vertiges,
  bourdonnements doreille, angor à leffort
• Ex clinique  TA  14/8 , GGL  0, HSM  0,
  douleurs osseuses  , rate 0
• Examens complémentaires
• Ponction sternale  aspiration impossible ?
  biopsie osseuse
• Caryotype  N (biol mol pour BCR/ABL  -) ,
  réticuline  importante fibrose
• PSA  9.5 (N lt 5) U/l, Echo rate  N,
  Ferritine normale
• Marqueurs lymphocytaires normaux, T4/T8 1.7,
  
• Scintigraphie osseuse  hypercaptation
  vertèbres D9-D10-D11-D12-L5
• CT scan  infiltration ostéoblastique des
  vertèbres dorsolombaires(D12)

??
??
33
CAS 6
FORMULE LEUCOCYTAIRE () FORMULE LEUCOCYTAIRE ()
- Blastes
- Myélocytes
- Métamyélocytes
- Non segmentés
40 Neutrophiles
48 Lymphocytes
8 Monocytes
4 Eosinophiles
0 Basophiles

13 Réticulocytes ()

EXAMEN SANGUIN EXAMEN SANGUIN
12.0 G. Blancs (109/L)
4.07 G. Rouges (1012/L)
13.4 Hb (g/dl)
39.7 Hcte ()
97.5 VGM (fl)
32.8 TGMH (pg)
33.6 CGMH (g/L)
10 VPM (fl)
293 Plaquettes

34
CAS 6

• Anamnèse
• Femme de 22 ans - 50 kg / 169 cm
• Plaintes  0 découverte fortuite dune
  hyperleucocytose
• ATCD  RAS
• Toxique / médicaments  0
• Tabac  1 ½ paquet / jour
• Ex clinique  pte maigre, GGL  0, HSM  0, CO
  PO  RAS
• Examens complémentaires
• Sérologie virale Normale , CRP, VS, fibri 
  N
• Marqueurs lymphocytaires  Discrète augmentation
  des lymphocytes B (25) mais k/ lambda normal
  T4/T8  N
• Chromosome de Philadelphie (BCR/ABL)  négatif
• Echo splénique  rate 200 cc (N)
• Ponction sternale  N
•  

35
Lymphocytose B polyclonale associée au tabac

• Femmes jeunes
• Lymphocytes binuclés
• Phénotype lympho ? B polyclonaux
• Splénomégalie /-
• ?IgM polyclonale
• Association avec HLA-DR7
• Evolution bénigne

Leukemia Lymphoma 1996 275-279
36
FORMULE LEUCOCYTAIRE () FORMULE LEUCOCYTAIRE ()
- Blastes
- Myélocytes
- Métamyélocytes
- Non segmentés
32.4 Neutrophiles
57.2 Lymphocytes
3.7 Monocytes
2.9 Eosinophiles
0.6 Basophiles

23 Réticulocytes ()

CAS 8
EXAMEN SANGUIN EXAMEN SANGUIN
8.12 G. Blancs (109/L)
4.58 G. Rouges (1012/L)
14.2 Hb (g/dl)
40.6 Hcte ()
88.5 VGM (fl)
31.0 TGMH (pg)
35.0 CGMH (g/L)
13.8 VPM (fl)
213 Plaquettes

37
CAS 8

• Anamnèse
• Homme de 56 ans, argentin 85 kg 180 cm
• ATCD goutte
• HTA
• dépression avec TS il y a 20 ans
• Plaintes fatigue
• Traitement Fluoxemed, Maniprex, Maxoten
• Alcool un verre de vin par jour
• Clinique sans particularité
• Examens complémentaires
• Sérologie virale banale sauf HAV (IgG)
• Echo GGL nombreux petits ggl juxtacentimétriques
  , rate N
• Rx thorax N
• Marqueurs lymphocytaires population monoclonale
  B 35(CD5, CD23, FMC7-)
• ß2-microglobuline 2.56, CRP N, LDH N

38
CAS 9

• Anamnèse
• Homme de 42 ans
• Découverte fortuite dune hyperleucocytose à
  loccasion dun check-up pour fatigue et état
  grippal persistant
• Clinique discrète splénomégalie confirmée par
  échographie

39
FORMULE LEUCOCYTAIRE () FORMULE LEUCOCYTAIRE ()
- Blastes
- Myélocytes
1 Métamyélocytes
Non segmentés
86 Neutrophiles
2 Lymphocytes
2 Monocytes
- Eosinophiles
9 Basophiles

- Réticulocytes ()

CAS 9
EXAMEN SANGUIN EXAMEN SANGUIN
39.86 G. Blancs (109/L)
5.13 G. Rouges (1012/L)
15.0 Hb (g/dl)
44.6 Hcte ()
86.9 VGM (fl)
29.3 TGMH (pg)
33.8 CGMH (g/L)
13.3 VPM (fl)
695 Plaquettes

40
NEUTROPHILIE (gt 7.500/mm³) - PNM
lt 100.000/mm³
gt 100.000/mm³
PAL ? ou N
PAL ? ?
?
CML

• -INFECTION AIGUE
• -REACTION LEUCEMOIDE
• nécrose tumorale
• infiltration médullaire
• après un exercice
• tabagisme
• grossesse
• stress
• INFLAMMATION nécrose (IM, nécrose tissulaire,
  tumeur, MAI)
• drogues ( corticoïdes ! , héparine,
  épinephrine, histamine)
• post-splénectomie
• post hémorragie ou hémolyse

41
CAS 9

• Anamnèse
• Homme de 42 ans
• Découverte fortuite dune hyperleucocytose à
  loccasion dun
• check-up pour fatigue et état grippal persistant
• Clinique discrète splénomégalie confirmée par
  échographie
• Examens complémentaires
• Basophilie 9 ( )
• LDH 416 (N lt 200) mU/ml
• Phosphatase alcaline leucocytaire ( )
• Vit B12 4344 mg/ml ( )
• CRP 2.7 ( )
• Écho rétrop rate 550 cc

42
Bilan négatif
Biopsie osseuse Aspiration (culture,
caryotype, bio mol)

• Syndromes myéloprolifératifs
• (LMC, MF, PV, TE)
• Cancer (PO, sein...)

43
LMC CARACTERISTIQUES CLINIQUES

• Fatigue, malaise, anorexie, amaigrissement,
  transpirations nocturnes, gène abdominale ou
  douleur dans lépaule (rate )
• Crise de goutte ( acide urique), priapisme
  (?leuco), détresse respiratoire (leucostase
  pulmonaire), diabète insipide, urticaire
  (histamine )
• Douleurs sternales, ou osseuses diffuses,
  troubles cardiaques ou obnubilation
  (hyperviscosité )

44
LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS
LMC MF PCV TE
Hématocrite N ou ? ?? ?? N
Leucocytes ?? ? ou?? ??ou N N
Plaquettes ??ou N N ou? ? ou N ??
Splénomégalie
Phas Alc PMN ? N ?? N
Fibrose N ou?? N ou?? N ou??
Chr Philadelphie 0 0 0
Survie médiane 4 ans 1 5 ans 10 ans 10 ans
Évolution en LA gt 80 10 lt 10 lt 10
45
Cytogenetic Abnormality of CML the Ph
Chromosome
1
2
3
4
5
6
7
8
10
11
9
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
x
Y
46
CHROMOSOME DE PHILADELPHIE
47
Mechanism of Action of Imatinib
Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med.
20013441084-1086.
48
ST1-571 -Un profil non toxique

• Pas de dose maximale tolérée !
• La plupart des patients sont asymptomatiques
• Myélosuppression légère au dessus de 300 mg/J
• Nausées, crampes, oedèmes, diarrhées, rash, ...
  lt10 des pts

49
STI VERSUS ARAC - IFN
N Eng J Med 348, 11994-1004 (2003)
50
Achieving a Cytogenetic Response Correlates With
Increased Survival
Guilhot F et al. N Engl J Med. 1997337223-229.
51
(No Transcript)
52
Survival of CML patients in chronic, accelerated
and blast phase
IBMTR, 1996