PROCESSUS DE CANCERISATION AU NIVEAU CELLULAIRE

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PROCESSUS DE CANCERISATION AU NIVEAU CELLULAIRE
F. PEDEUTOUR
DCEM1-9/1/06
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PLAN

• I. Rappel Cycle des cellules normales
• II. Caractéristiques des cellules tumorales
• III. Etapes expérimentales de cancérisation
• IV. Les oncogènes
• V. Les gènes suppresseurs de tumeurs
• VI. Les syndromes dinstabilité génomique et les
  gènes de réparation
• VII. Télomères et cancer
• VIII. Apoptose et cancer
• IX. Phénomènes de coopération

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CANCER MALADIE DE LA CELLULE

• Cause dérégulation du programme génétique
  cellulaire
• PATHOLOGIE DE LADN
• Conséquence prolifération incontrôlée de
  cellules anormales avec envahissement local ou à
  distance

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Prolifération, différenciation, vieillissement
et mort des cellules normales
La cellule se divise pour donner une autre
cellule identique lors de la mitose, une des
étapes du cycle cellulaire Cycle cellulaire
normal bien défini et contrôlé Etapes de
contrôle conduisent à des arrêts
temporaires pour réparation, ou des arrêts
définitifs si trop danomalies non réparables
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Prolifération, différenciation, vieillissement
et mort des cellules normales
Entrée dans le cycle cellulaire (signalisation
en cascade) Cycle cellulaire avec étapes de
contrôle Systèmes de réparation ou darrêt du
cycle
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Prolifération, différenciation, vieillissement
et mort des cellules normales
Cellule normale possède des outils de
prévention en vue de la limitation de la
survenue danomalies transmissibles aux cellules
filles Systèmes de réparation de lADN ou de
 suicide 
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Prolifération, différenciation, vieillissement
et mort des cellules normales
Capacités de différenciation expression de
différentes protéines selon la fonction, la
localisation de la cellule et létape de
développement Durée de vie limitée pas de
nombre infini de divisions cellulaires Sénescence
accompagnée de raccourcissement des télomères à
chaque division cellulaire Après environ 50
divisions cellulaires, ou si anomalies mort
cellulaire programmée ou  apoptose 
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II. Caractéristiques des cellules tumorales
Monoclonalité Toutes les cellules dérivent de la
même cellule dorigine (ce qui nexclut pas
lhétérogénéïté des anomalies) Etapes multiples
de la transformation tumorale Altération de
linformation génétique Plusieurs étapes
successives étape initiale sous linfluence de
facteurs exogènes ou endogènes étapes
successives et apparition dautres
anomalies génétiques Coopération de différents
mécanismes gains et pertes de fonction
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(No Transcript)
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II. Caractéristiques des cellules tumorales
Modification des caractéristiques de
prolifération, de différenciation, de sénescence
et dapoptose Echappement aux points de
contrôles du cycle cellulaire Dysfonctionnement
des systèmes de réparation des altérations de
lADN Modifications morphologiques Visibles
lors danalyses cytologiques ou
hsitologiques Forme du noyau, atypies,
caractéristiques de différenciation
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III. Etapes expérimentales de cancérisation
Etapes expérimentales de cancérisation in
vitro Cellules immortalisées prolifération
illimitée Cellules transformées Perte de
linhibition de contact avec apparition de
foyers cellulaires Autocrinie indépendance
vis-à-vis des facteurs de croissance Etapes
expérimentales de cancérisation in vivo (souris
 nude ) Tumorigenicité formation de tumeurs
après injection chez souris
immuno-déficientes
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IV. Les oncogènes  accélérateurs  du
processus de transformation
Historique
Rous , 1991 Le sarcome du poulet est transmis
par des particules ultra-filtrables Il sagit
dun virus virus du sarcome de Rous Le gène
viral v-src contient à lui seul lactivité
transformante Ce gène existe de façon normale
dans toutes les espèces animales Proto-oncogène/on
cogène son activation est tumorigène A partir
de 1976 découverte de nombreux autres
oncogènes (sis, myb, myc) par différentes
filières
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IV. Les oncogènes  accélérateurs  du
processus de transformation
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III. Les oncogènes  accélérateurs  du
processus de transformation
Que sont les oncogènes ?
Gènes codant pour des protéines qui jouent un
rôle crucial dans la cascade de signalisation
cellulaire Facteurs de croissance Récepteurs
de facteurs de croissance Protéines
cytoplasmiques de transmission du
signal Facteurs de transcription Facteurs de
contrôle de réplication de lADN
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Oncogènes principaux mécanismes de gains de
fonction
1. Amplification génomique augmentation
anormale du nombre de copies dun gène ou dune
région chromosomique
Augmentation de lexpression des gènes
amplifiés Avantage sélectif pour les cellules
tumorales Nombreuses génes amplifiés dans
différentes tumeurs
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(No Transcript)
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3. Activation dun oncogène par mutation
ponctuelle Exemple des gènes RAS
Mutation exon 12 du gène RAS activation
permanente de la protéine membranaire RAS.
Activation permanente de la cascade mitogène
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IV. Les oncogènes  accélérateurs  du
processus de transformation
Quel que soit le mécanisme dactivation
amplification, translocation, mutation
ponctuelle
Activation anormale dun gène ayant des
fonctions importantes dans la signalisation
cellulaire
Participation à la cancérisation, en coopération
avec dautres mécanismes
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V.Les gènes suppresseurs de tumeurs ou
anti-oncogènes  freins  du processus de
transformation
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HYPOTHESE DE KNUDSON TWO-HIT
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X
1er évènement dinactivation perte,
mutation... constitutionnel (dans toutes les
cellules, souvent héréditaire) ou somatique (dans
une seule cellule)

ADN germinal ou somatique
pas de cancer
1
2
X
X
ADN somatique
Linactivation successive des deux allèles
permet la transformation tumorale
cancer
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V. Les gènes suppresseurs de tumeurs ou
anti-oncogènes  freins  du processus de
transformation
P53 gardien du génome Effet
anti-proliférateur au point de contrôle
G1/S Rôle dans lintégrité du génome Arrêt
temporaire du cycle cellulaire pour permettre
les réparations -si réparation efficace
poursuite cycle -si échec apoptose P53
maintien de lintégrité du génome pas de
réplication de lADN endommagé
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étapes de contrôle arrêt temporaire
(réparations) ou définitif du cycle
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Les gènes suppresseurs de tumeurs ou
anti-oncogènes  freins  du processus de
transformation
P53 gardien du génome
Cycle cellulaire avec accumulation daltérations
Inactivation de p53
Mutations sporadiques (fréquent) ou
constitutionnelles (syndrome de Li-Fraumeni,
rare)
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VI. Les syndrome dinstabilité génomique et les
gènes de réparation

• Exemple du cancer colorectal héréditaire non
  polyposique

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VI. Les syndrome dinstabilité génomique et les
gènes de réparation
Système de réparation des erreurs
dappariement  mismatch repair 
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VI. Les syndrome dinstabilité génomique et les
gènes de réparation

• Cancer colorectal héréditaire non polyposique
• (HNPCC, syndromes de Lynch)

Cause mutation germinale de gènes de réparation
des erreurs dappariement des bases de lADN
(MSH2, MLH1, PMS2, PMS1) Conséquence
hypermutabilité responsable de la transformation
cancéreuse des cellules coliques (ou
autres) Détection par mise en évidence de
linstabilité des séquences microsatellites
(phénotype RER)
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VII. CANCERISATION ROLE DES TELOMERES
Télomère extrémité protectrice des chromosomes
constituée de la répétition du motif TTAGGG des
milliers de fois
Télomérase enzyme capable de maintenir la
longueur des télomères
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VIII. Apoptose et cancer
Apoptose mort cellulaire programmée signes
contraction cellulaire, bourgeonnement du
cytoplasme, condensation nucléaire, dégradation
 en échelle  de l ADN génomique (différent de
la nécrose mort brutale accidentelle) Issue
naturelle du processus de vieillissement
cellulaire Composante essentielle du
développement et de lhoméostasie
augmentation de la prolifération
et/ou
diminution de la mort cellulaire
néoplasie
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VIII. Apoptose et cancer
Cellules tumorales inhibition fréquente des
mécanismes dapoptose
Gènes anti-apoptotiques gènes dont
lactivation inhibe la mort cellulaire
Rôle important de la famille de protéines BCL2
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IX.
COOPERATION DES DIFFERENTS SYSTEMES IMPLIQUES
DANS LA CANCERISATION
Activation de plusieurs oncogènes
Inactivation de plusieurs gènes suppresseurs de
tumeurs Nécessaires pour lacquisition dun
phénotype néoplasique complet
Coopération convergeant vers un point-clé
contrôle du cycle cellulaire transition G1-S

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VIII.
COOPERATION DES DIFFERENTS SYSTEMES IMPLIQUES
DANS LA CANCERISATION
Exemple du cancer colique