LE CYCLE CELLULAIRE

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LE CYCLE CELLULAIRE
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II - Constitution du système de contrôle du cycle
cellulaire
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Historique

• Pendant des années
• ballet de marionnettes
• synthèse de l'ADN
• mitose
• pas de systèmes de contrôle spécifique
• boite noire
• Actuellement
• identification de protéines qui contrôlent le
  cycle
• séparé du contrôle de la synthèse de l'ADN,
  mitose, ségrégation, etc

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(No Transcript)
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Lave-linge automatique

• Arrivée d'eau
• Arrivée de la poudre
• Chauffage
• Lavage
• Pompage
• Essorage (court)
• Arrivée d'eau
• Rinçage
• Pompage
• Essorage (long) pompage

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Cycle cellulaire

• Synthèse d'ADN
• Mitose etc

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Fig 17-13
Déclenchement

• Programmateur central qui déclenche les étapes en
  tournant

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Composants du système de contrôle

• Une horloge fixant la durée de chaque étape
• Un mécanisme pour déclencher les étapes dans le
  bon ordre
• Un mécanisme pour que chaque étape ne survienne
  qu'une seule fois
• Chaque étape réalisée entièrement et de façon
  irréversible
• Robustesse du mécanisme même si la cellule est en
  difficulté
• Adaptabilité à l'environnement

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Les points de contrôle

• Lave linge
• Niveau de l'eau (haut ou bas)
• Température de l'eau
• Cycle cellulaire
• Achèvement de la synthèse d'ADN
• Attachement des chromosomes au fuseau
• Retarde la progression à l'étape suivante
• Évite le désastre

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Fig 17-14
Points de contrôle

• Les points de contrôle
• Arrêt du cycle si les conditions ne sont pas
  remplies
• Existence de signaux extra cellulaires

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Nature du signal positif ou négatif ?

• Signal intracellulaire négatif plutôt que
  suppression de signal positif
• Exemple de l'attachement des chromosomes à
  l'anaphase
• soit chaque chromosome attaché envoie un signal
  positif et l'anaphase se fait quand tous les
  signaux sont reçus (faux)
• soit chaque chromosome non attaché envoie un
  signal négatif qui inhibe la suite demandant
  d'attendre (vrai)
• Exemple de la réplication de l'ADN
• L'ADN non répliqué inhibe l'entrée en mitose
• Exemple de l'inactivation des points de contrôle
• par mutation
• n'empêche pas le cycle de progresser

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Les Cdks (Cyclin-dependant kinases)

• Kinases dont l'activité oscille au cours du cycle
  cellulaire
• Phosphorylent les protéines cellulaires qui
  régulent les événements du cycle (réplication de
  l'ADN, mitose, cytodiérèse, ... )
• Contrôlées par de nombreuses protéines dont les
  cyclines

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Fig 17-15

• Les deux composants clé du système de contrôle du
  cycle cellulaire
• cycline
• Cdk (inactive sans cycline)

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Les cyclines

• Cycle de synthèse dégradation au cours du cycle
  cellulaire
• Le taux de Cdk est constant

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Fig 17-16

• Schéma du système de contrôle du cycle cellulaire
• l'action de Cdk se termine par la dégradation de
  la cycline
• exemple de deux cyclines
• S-cycline
• M-cycline

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Les 4 classes de cycline

• En fonction de l'étape du cycle où elles se lient
  à Cdk
• 3 classes se retrouvent dans tous les eucaryotes
• cyclines G1/S lient Cdk à la fin de G1 et
  engagent la cellule à répliquer l'ADN
• cyclines S lient Cdk pendant la phase S,
  nécessaire à linitiation de la réplication de
  l'ADN
• cyclines M promeuvent la mitose
• G1-cyclines permettent le passage du point
  start ou de restriction en G1 tardif

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Table 17-1

• Les principales cyclines et Cdks des vertébrés et
  des levures bourgeonnantes

• Chez la levure, une seule Cdk se lie à toutes les
  cyclines et dirige tous les événements du cycle
  cellulaire
• Chez les vertébrés il y a 4 Cdks (1,2,4,6)

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Comment le complexe cycline-Cdk agit-il dans la
cellule ?

• La cycline dirige le complexe vers sa cible
• L'accessibilité des substrats n'est pas la même
  pendant toute la durée du cycle

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Fig 17-17

• Base structurale de l'activation de Cdk
• A. Cdk2 humain inactif à cause de la boucle T qui
  bloque le site actif
• B. Activation partielle grâce à la libération
  partielle du site actif par la sortie partielle
  de la boucle T
• C. Activation complète de Cdk2 par
  phosphorylation grâce à Cdk Activating Kinase
  (CAK)

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Régulation de Cdk (inhibition)

• Les taux de cycline (le plus important)
• Contrôle plus fin
• Phosphorylation / dé-phosphorylation inhibitrice
• Protéines inhibitrices Cdk inhibitor proteins
  (CKI)
• Protéolyse cyclique des cyclines
• Rôle de la transcription dans la régulation du
  cycle

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Régulation fine de Cdk 1 - phosphorylation
inhibitrice

• Inhibition par phosphorylation de 2 acides aminés
  au-dessus du site actif grâce à un protéine
  kinase appelée Wee1
• Activation par déphosphorylation de ces 2 acides
  aminés au-dessus du site actif grâce à une
  phosphatase appelée Cdc25 (cf infra pour
  l'activité M-Cdk à l'entrée en mitose)

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Fig 17-18

• Régulation fine de l'activité de Cdk par
  phosphorylation inhibitrice

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(s)
Un seul site P est représenté
Ajouté par Cdk activating kinase (CAK)
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Régulation fine de Cdk 2 - protéines
inhibitrices

• Protéines inhibitrices de Cdk "Cdk inhibitor
  proteins" (CKIs)
• Agissent sur le site actif de Cdk

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Fig 17-19

• Inhibition du complexe cycline A - Cdk2 humain
  par une CKI (p27)

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3 - Protéolyse cyclique des cyclines

• Les complexes cycline-Cdk sont inactivés par
  protéolyse de la cycline (pas de cdk !)
• Mécanisme d'ubiquitinylation
• fixation (spécifique) de nombreuses copies
  d'ubiquitine (ubiquitine ligases )
• destruction dans les protéasomes
• SUMO

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Ubiquitine ligases

• Les deux plus importantes
• Complexe SCF(Skp1Cul1FBP F box protein)
• APC(anaphase promoting complex)

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Complexe SCF

• Ubiquitinylation et destruction des cyclines G1/S
• et certaines CKI (Cdk inhibitor proteins)
• Activité constante pendant le cycle
• Contrôlé par les modifications d'état de
  phosphorylation des protéines cibles

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Fig 17-20(A)

• Contrôle de la protéolyse de CKI par SCF
• SCF est toujours active
• Mais ne reconnaît la protéine que si elle est
  phosphorylée

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2 . APC (anaphase promoting complex)

• En phase M
• Ubiquitinylation et destruction des cyclines M
• Change au cours du cycle

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Fig 17-20(B)

• Ubiquitinylation de la cycline M par APC
  (anaphase promoting complex)

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4 - Rôle de la transcription dans la régulation
du cycle cellulaire

• Dans les cellules embryonnaires de grenouille, il
  n'y a pas de transcription régulation
  post-transcriptionnelle uniquement
• phosphorylation de Cdk
• liaison aux cyclines
• protéolyse de ces mêmes cyclines
• Dans d'autres types de cellules
• (protéolyse des cyclines) mais en plus
• synthèse de cyclines
• Application des DNA array (chez la levure)
• modification de l'expression des gènes pendant le
  cycle
• 10 (!) des gènes codent pour des ARNm dont le
  niveau change pendant le cycle