ANTIEPIL

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ANTIEPILÉPTICOS
Dr. Álvaro Caride
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Objetivo terapéutico

• Tratar la crisis (acción anticonvulsivante)
• Prevenir el desencadenamiento de la crisis
• Acción antiepileptógena.
• Acción neuroprotectora.
• Minimizar reacciones adversas.
• Estimular el mayor apego posible al tratamiento.

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Cuáles son los problemas más frecuentes del uso
de antiepilépticos?

• Selección del fármaco antiepiléptico.
• Eficacia Seguridad Conveniencia
• Frecuencia y severidad de reacciones adversas.
• Uso crónico frecuente
• Características farmacocinéticas (compleja)
• Dificultad en la titulación de la dosis
• Variabilidad en la respuesta
• Frecuentes interacciones medicamentosas.
• Importante en caso de polifarmacia
• Requieren monitorización de la respuesta
• clínica y paraclínica.
• Falla terapéutica.
• Dificultad de la investigación.

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Mecanismo de acción

• Estabilización de la membrana neuronal por
  distintos mecanismos
• Inhibición de los canales de sodio.
• Fenitoína Carbamazepina, Acido valproico.
• Modificación del tono de la neurotrasmisión
  GABA/glutamato
• Benzodiazepinas Barbitúricos.
• Inhibición de los canales de calcio
• Acido valproico.

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Difenilhidantoína (fenitoína)

• Ejerce su efecto anticonvulsivante
• a través de la inhibición de los canales de
  sodio.
• sin producir depresión de la conciencia.
• Eficacia anticonvulsivante
• útil en el tratamiento de las convulsiones
  parciales y del gran mal.
• Carece de eficacia en el tratamiento de las
  crisis de ausencia y en las convulsiones febriles.

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Difenilhidantoína (fenitoína)

• Enorme variabilidad intra e interindividual. Por
  variabilidad en la absorción.
• La FC puede cambiar con el uso crónico.
• Sustrato de mecanismos de eflujo.
• Muchos de los preparados comerciales difieren
  ampliamente en su absorción determinando
  variabilidad en la biodisponibilidad de los
  distintos preparados.
• Por esto se recomienda utilizar siempre el mismo
  preparado comercial.
• Son necesarios los estudios de bioequivalencia
  para asegurar la intercambialidad entre los
  distintos preparados comerciales.

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Difenilhidantoína (fenitoína)

• Presenta amplia unión a las proteínas
  plasmáticas, sobre todo a la albúmina.
• Aumenta la fracción libre del fármaco en los
  pacientes con hipoalbuminemia.
• Es un sitio potencial de interacciones
  farmacológicas con fármacos capaces de desplazar
  a la DFH de su sitio de unión a la albúmina,
  aumentando la fracción libre del fármaco y el
  riesgo de aparición de efectos adversos.

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Difenilhidantoína (fenitoína)

• La DFH es un fármaco que se caracteriza por
  presentar una amplia gama de efectos adversos.
  Estos dependen de la vía de administración y de
  la duración del tratamiento

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Difenilhidantoína (fenitoína)

• Se trata de un fármaco con estrecho rango
  terapéutico.
• Por esto la adecuada monitorización constituye
  una de las piedras angulares durante el
  tratamiento
• Cuando se utiliza por vía intravenosa su
  administración rápida puede producir arritmias
  cardíacas e hipotensión arterial.

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Difenilhidantoína (fenitoína)

• En la intoxicación aguda se producen efectos
  relacionados con disfunción del sistema
  vestibular y del cerebelo siendo el nistagmus uno
  de los signos más precoces de intoxicación.
• Al igual que en la intoxicación aguda, en el
  tratamiento crónico también pueden afectarse el
  sistema vestibular y el cerebelo.

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Difenilhidantoína (fenitoína)

• La hiperplasia gingival es el signo de
  impregnación hidantoínica más frecuente en niños
  y adolescentes y aparece hasta en el 20 de los
  pacientes durante el tratamiento crónico. Su
  aparición no requiere la suspensión del
  tratamiento.

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Difenilhidantoína (fenitoína)

• Los síntomas gastrointestinales son
• nauseas vómitos,anorexia se puede disminuir su
  incidencia con la administración del fármaco
  junto con los alimentos y evitando la monodosis
  diaria.
• Las reacciones adversas a nivel cutáneo presenta
  una inciedencia de 2-5. Dentro de estas se
  destaca por su gravedad el síndrome de
  Stevens-Johnson.
• Los efectos adversos hematológicos presentan baja
  incidencia e incluyen neutropenia,
  trombocitopenia y agranulocitosis.
• La anemia megaloblástica es el efecto adverso
  hematológico más frecuente.

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Difenilhidantoína (fenitoína)

• Metabolismo a nivel hepático por citocromo,
  saturable.
• Importantes interacciones medicamentosas
• Intensifica el metabolismo de los ACO, se debe
  recomendar otros métodos anticonceptivos durante
  el tratamiento.

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CARBAMAZEPINA

• Ejerce su efecto anticonvulsivante a través de su
  acción en los canales de sodio ubicados en la
  membrana neuronal, actuando sobre las neuronas de
  alta frecuencia de descarga.

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CARBAMAZEPINA

• Su perfil de eficacia anticonvulsiva es similar
  al de DFH
• convulsiones parciales simples y complejas.
• tónicoclónicas.
• No presenta eficacia para el tratamiento de las
  crisis de ausencia y produce empeoramiento de las
  mismas al igual que en las miclonias y en las
  crisis atónicas.

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CARBAMAZEPINA

• Existen problemas de bioequivalencia por lo que
  se recomienda utilizar siempre el mismo preparado
  comercial.
• Es metabolizada a nivel hepática por accion del
  CYP 3A4 hacia 10,11-epoxicarbamazepina el cual es
  igual de eficaz que el compuesto original y que
  contribuye a la eficacia terapéutica de la CZP y
  tiene relación con los efectos adversos también.
  La proporción entre CZP y su metabolito es
  variable intra e interindividual, por lo que a
  veces puede ser necesario realizar dosificación
  del metabolito.

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CARBAMAZEPINA

• Los efectos adversos más frecuentes durante el
  tratamiento crónico se producen a nivel del SNC y
  consisten en somnoliencia, vértigo, ataxia,
  visión borrosa y diplopía. No solo dependen de la
  dosis sino también de la velocidad de absorción.
• Los síntomas gastrointestinales son también un
  efecto adverso frecuente y se puede disminuir su
  incidencia con aumentos progresivos de la dosis y
  evitando el uso de la monodosis diaria.

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CARBAMAZEPINA

• El principal efecto adverso hematológico es la
  leucopenia.
• Esta aparece en aproximadamente el 10 de los
  pacientes.
• Es dosis dependiente y suele resolverse
  espontáneamente.
• Únicamente el 2 de los pacientes desarrolla
  leucopenia persistente que obliga a suspender el
  tratamiento

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CARBAMAZEPINA

• Los antagonistas del calcio, la cimetidina, la
  isoniazida y los macrólidos,aumentan el nivel de
  carbamazepina.
• La carbamazepina reduce los niveles de fármacos
  como los anticonceptivos orales, la ciclosporina,
  los corticoides y los psicofármacos, lo que puede
  producir ineficacia.
• La supresión de la carbamazepina en un paciente
  con anticoagulantes puede provocar hemorragia.

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ÁCIDO VALPROICO

• Su efecto anticonvulsivante es debido a su
  acción sobre la recuperación de los canales de
  sodio inactivados.
• A diferencia de otros anticonvulsivantes reduce
  la corriente de entrada de calcio de umbral bajo.
  
• Se plantea que este mecanismo es responsable de
  la eficacia en el tratamiento de las crisis de
  ausencia.

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ÁCIDO VALPROICO

• Es útil en el tratamiento de las convulsiones
  parciales y generalizadas tonico-clónicas y es el
  fármaco más utilizado en el tratamiento de las
  crisis de ausencia.
• También es útil para el tratamiento de las
  epilepsias mioclónicas y en la prevención de las
  convulsiones febriles.

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ÁCIDO VALPROICO

• Se utiliza fundamentalmente como valproato sódico
  que tiene características casi idénticas al ácido
  valproico pero mejor tolerancia digestiva.
• La anorexia, nauseas y vómitos son los efectos
  adversos más frecuentes. Suelen aparecer al
  inicio del tratamiento, afectando hasta el 20 de
  los tratados.
• Puede observarse aumento de peso hasta en el 20
  de los pacientes tratados y es más frecuente en
  las mujeres jóvenes.
• Síntomas a nivel del SNC sedación, ataxia y
  temblor (puede aparecer tras varios meses de
  tratamiento).

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ÁCIDO VALPROICO

• La hepatitis fulminante es un efecto adverso
  grave que presenta una incidencia aproximada de
  1/10 000. No suele ser precedida por elevación de
  las transaminasas, lo que hace difícil de
  predecir su aparición y suele aparecer en las
  primeras doce semanas de tratamiento.
• Son factores de riesgo para el desarrollo la edad
  inferior a 2 años, el uso concomitante de varios
  antiepilépticos y el retardo psicomotor. La
  incidencia en los pacientes con los tres factores
  de riesgo se estima que es 1/600.

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FENOBARBITAL

• Barbitúrico de acción larga.
• Ejerce su efecto por unión al receptor GABA
• potenciando la sinapsis gabaérgica,
• aumentando la corriente de cloro mediada por los
  receptores GABA.
• Esto produce hiperpolarización de la membrana
  disminuyendo su excitabilidad.
• Es uno de los pocos anticonvulsivantes que inhibe
  la descarga anormal del foco epileptogeno además
  de inhibir la propagación hacia otras regiones

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(No Transcript)
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FENOBARBITAL

• Es eficaz para el tratamiento de las convulsiones
  tónico-clónicas generalizadas y parciales.
• Es útil para el tratamiento de las convulsiones
  febriles (disminuye el riesgo de recurrencia de
  convulsiones).
• También es uno de los fármacos utilizados en el
  tratamiento del estado de mal convulsivo.
• Carece de eficacia para el tratamiento de las
  crisis de ausencia

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FENOBARBITAL

• La sedación es el efecto adverso más frecuente
  del tratamiento con fenobarbital. Este efecto es
  más frecuente al inicio del tratamiento y suele
  desarrollarse tolerancia al mismo a medida que se
  prolonga el tratamiento.
• Puede producir un efecto paradojal caracterizado
  por hiperactividad, inquietud y nerviosismo en
  los niños.
• Puede afectar el rendimiento escolar por
  deterioro de la función cognitiva por lo tanto en
  niños en edad escolar es preferible buscar otra
  opción terapéutica.
• Otros efectos adversos a nivel del SNC son la
  ataxia, vértigos y alteración de la capacidad
  motora fina.

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FENOBARBITAL

• Una de las interacciones a tener siempre presente
  es con los demás depresores del SNC, lo cual
  puede producir depresión grave del SNC. Debe
  evitarse el consumo de alcohol.
• Han de evitarse los antagonistas de los
  receptores de histamina.
• Las benzodiacepinas también potencian los efectos
  depresores centrales.
• Al igual que el resto de los barbitúricos
  fenobarbital es inductor de las enzimas
  microsomales hepáticas.
• Su administración conjunta con ácido valproico
  aumenta los nivéles plasmáticos de fenobarbital y
  pueden aparecer efectos adversos con dosis bajas
  incluso.
• Intensifica el metabolismo de los ACO.

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BENZODIACEPINAS

• Todas las benzodiacepinas presentan efecto
  anticonvulsivante.
• Las más frecuentemente utilizadas son diazepam,
  lorazepam, y clonazepam.

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BENZODIACEPINAS

• Ejercen su efecto anticonvulsivante a través de
  su acción a nivel de la sinapsis gabaérgica.
• Actúan a nivel del receptor de GABAa, el cual
  esta acoplado a un canal de cloro.
• Específicamente las benzodiacepinas aumentan la
  frecuencia de apertura de los canales de cloro.
• El resultado es un aumento neto de la
  conductancia al cloro, con la consiguiente
  hiperpolarización de la membrana neuronal y
  disminución de la excitabilidad neuronal.

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(No Transcript)
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BENZODIACEPINAS

• Presentan eficacia anticonvulsiva en el
  tratamiento de las crisis contra la mayoría de
  las convulsiones.
• El desarrollo de tolerancia en pocos días limita
  su uso en el tratamiento crónico profiláctico de
  las convulsiones.
• El uso más frecuente de las benzodiacepinas como
  anticonvulsivantes es la supresión de las crisis
  convulsivas.
• Las más utilizadas con este fin son diazepam y
  lorazepam.

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lamotrigina

• Es eficaz frente a crisis tónico-clónicas
  generalizadas, crisis parciales, ausencias
  típicas y atípicas, mioclonías y crisis atónicas.
• Su principal mecanismo de acción es la inhibición
  de los canales de sodio.
• Inhibición de las descargas de alta frecuencia.
• Actúa sobre los canales de calcio inhibiendo la
  liberación de neurotransmisores excitadores como
  el ácido glutámico en el SNC.
• La lamotrigina mejora también el estado de
• ánimo y la sensación de control interno

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otros

• Topiramato
• Oxcarbacepina
• Gabapentina y Pregabalina
• (dolor neuropático-diabético)

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• Los nuevos antiepilépticos no afectan el sistema
  microsomal hepático tal es el caso de la
  gabapentina y de tiagabina.
• En cambio otros como oxcarbazepina y topiramato
  son inductores e inhibidores del sistema
  microsomal por lo que las interacciones
  farmacologicas siguen siendo un problema
  terapéutico.
• Lamotrigina actúa como inductor del sistema
  microsomal hepático.

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