Actualizaci

1
Actualización sobre interacciones farmacológicas
del tratamiento antirretroviral www.interaccionesH
IV.com
Montse Tuset mtuset_at_clinic.ub.es Servicio de
Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i
Universitari Barcelona
21 de Febrero de 2007
2
Clase Antirretroviral Es substrato de Es inductor de Es inhibidor de
ITINN Efavirenz CYP2B6, 3A4 glucuronidación CYP3A4 (in vivo), 2B6 CYP2C9, 2C19, 3A4 (in vitro)
ITINN Nevirapina CYP3A4, 2B6, 2D6 glucuronidación CYP3A4 (induce su propio metabolismo), 2B6 --
ITINN EtravirinaTMC125 CYP3A4, CYP2C9/19 CYP3A4 CYP2C9/19
IP Atazanavir CYP3A4 glucuronidación -- CYP3A4, UGT 1A1
IP Darunavir CYP3A4 CYP3A4
IP Fosamprenavir CYP3A4 -- CYP3A4
IP Indinavir CYP3A4 -- CYP3A4
IP Lopinavir/rito CYP3A4 3A4 (induce su propio metabolismo) Glucuronidación, CYP2C9/19. Potente CYP3A4
IP Nelfinavir CYP3A4, 2C19, 2D6 glucuronidación CYP3A4, CYP2B6
IP Ritonavir CYP3A4, 2D6 CYP1A2, 2C9/19, 3A4, glucuronidación Potente CYP3A4 Moderado 2D6 Otros enzimas 2B6
IP Saquinavir CYP3A4 -- CYP3A4
IP Tipranavir/rito CYP3A4 Moderado 1A2 Leve 2C9 Potente CYP3A4 (intestinalgthepático), 2D6, glucuronid (?)
IF Enfuvirtide Péptido (catabolismo a aa). -- --
AntagCCR5 Maraviroc CYP3A4 -- --
Inh integrasa Raltegravir UGT1A1 -- --
3
Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

4
(No Transcript)
5
NFV omeprazol?
Estudio en voluntarios sanos - dosis múltiples
de 40 mg c/24h de omeprazol
Parámetros farmacocineticos NFVOME (T) NFV solo (R) relación T/R () IC 90
NFV AUCt (µghr/mL) 22.9 35.9 63.9 50.7, 80.5
Cmax (µg/mL) 3.24 5.17 62.7 51.1, 76.9
Cmin (µg/mL) 0.72 1.18 60.7 43.4, 84.9
M8 AUCt (µghr/mL) 1.07 13.9 7.6 3.7, 15.8
Cmax (µg/mL) 0.28 2.47 11.3 7.1, 17.9
Cmin (µg/mL) 0.09 0.35 25.2 18.5, 34.2
nelfinavir omeprazol ?36 AUC NFV Es
probable que pueda tener consecuencias clínicas
Fang A abstract A-384. 46th ICAAC 2006.
6
ATV/r IBP/anti-h2? Conclusiones

• Anti-H2
• ATV ó ATV/r 10h después ó 2h antes de la dosis
  de anti-H2
• IBP
• ATV no asociar
• ATV/r dosis únicas de IBP sin problema
• ATV/r dosis múltiples IBP
• Elevada variabilidad interindividual
• Algunos pacientes presentan adecuada eficacia
  virológica
• Un cierto porcentaje no alcanza niveles adecuados

Evitar ó TDM
7
Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

8
(No Transcript)
9
Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

10
Interacciones con tuberculostáticos
Rifabutina (Rb) Rifampicina
ITINN Nevirapina No requiere ajuste de dosis. No requiere ajuste de dosis. (no primera elección)
ITINN Efavirenz Rb 450-600 mg/día ó 600 mg 3 veces por semana. EFV no requiere ajuste. Rfp 600 mg/día ó tres veces por semana. EFVvalorar 800 mg/día de EFV si pesogt50 kg.?
IF T-20 Probablemente no requiera ajuste de dosis No requiere ajuste de dosis
Inh CCR5 Maraviroc MVC600 mg c/12h (en ausencia de inhibid.enzimáticos potentes) MVC600 mg c/12h (en ausencia de inhibid.enzimáticos potentes)
Inh Integr. Raltegravir No requiere ajuste de dosis RAL valorar ? 800 mg c/12h
En general, se tiende a emplear la dosis
habitual. Precaución pacientes raza negra
(polimorfismos 2B6) mayor riesgo de toxicidad.
11
(No Transcript)
12
Sub-therapeutic nevirapine levels during combined
Triomune (d4T/3TC/NVP) and tuberculosis
treatment in Malawian adults
Estudio prospectivo en 27 pacientes adultos
africanos HIV con tuberculosis Iniciaron
Triomune? durante la segunda semana de
tratamiento con Ripampicina. Buena adherencia al
tratamiento. 34 de las 94 conc. plasmáticas de
NVP determinadas fueron subterapéuticas (lt3.0
mg/l) 78 de los pacientes tuvo como mínimo una
conc. plasmática inferior al nivel
terapéutico. No obstante, el 83 de los niveles
bajos en las dos primeras semanas del estudio
25 de las conc. de NVP en las semanas 4 y 8
fueron potencialmente tóxicas (gt8 mg/L), vs. el
2 durante las dos primeras semanas. Ninguna
concentración elevada provocó ictericia o
elevación grave de transaminasas. A los 4 meses
de tratamiento, 20/27 pacientes continuaban con
Triomune?. Un paciente abandonó los ARV debido a
hepatitis (sus conc. plasmáticas de NVP eran
terapéuticas). Dos pacientes abandonaron el
estudio voluntariamente y 4 murieron.
van Oosterhout JJG Abstract TUPE0091. XVI IAS.
Toronto, 2006.
13
NVP rifampicina

• Estudio multicéntrico tailandés (n30) pacientes
  de bajo peso (46 vs 55 kg), HIV y TBC,
  rifampicina 2-6 semanas previas

Cmin 2 semanas Cmin lt3,1 mg/L ?CD4 12s CV lt50
c/mL (IT)
I) Rif. NVP 400 mg/día 1,9 mg/L 77
76 53
? rash (4/15)
II) Rif. NVP 600 mg/día 5,3 mg/L 13
88 43
Escalada de dosis con 200 mg y 400 mg/dia x15d,
respectivamente A las 2 semanas (durante la
escalada de dosis)
Las 2 primeras semanas casi un 80 de los
pacientes presentaron niveles subterapéuticos
(lt3,1 mg/L). Iniciando con 400 mg/día ? exantema
Avihingsanon A abstract 576. 14th CROI. Los
Angeles, February 25-28, 2007.
14
Rifabutina (Rb) Rifampicina
Amprenavir1 Rb 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. APV no requiere ajuste. Contraindicado
Fosamprenavir1 Rb 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. FPV no requiere ajuste. Contraindicado
Atazanavir1 Rb 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. ATV solo o con RTV no requiere ajuste. Contraindicado
Indinavir1 Rb 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. IDV 1000 mg c/8h Contraindicado
Lopinavir/rito. Rb 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. LPV/r no requiere ajuste. Contraindicado
Nelfinavir Rb 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. NFV no requiere ajuste. Contraindicado
Ritonavir como potenciador PK Rb 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. Contraindicado
Saquinavir Utilizar SQV/RTV Rb 150 mg c/48h ó 3 veces por semana. Contraindicado
Tipranavir/rito. Rb 150 mg 3 veces x semana. TPV/RTV no requiere ajuste. Contraindicado
Darunavir (TMC114) Rb 150 mg 3 veces x semana.DRV/RTV no requiere ajuste. Contraindicado
1 No potenciados. Junto con RTV ver RTV como
potenciador farmacocinético.
15
El aumento de dosis de ATV (no potenciado)
permite compensar la interacción con rifampicina?
NO

• Estudio en voluntarios sanos (n10)
• - Aumento de dosis de ATV a 300 ó 400 mg/12h (no
  potenciado con RTV)
• - AUC solo del 20-40 de las obtenidas con ATV
  300mg/12h (inferiores a las obtenidas con ATV/r
  300/100 mg/24h)

ATV/r 300/100 mg/24h
ATV 300 mg/12h
ATV 300 mg/12h
ATV rifamp.
Acosta E (ACTG Protocol A5213) abstract 575.
14th CROI. Los Angeles 2007.
16
El aumento de dosis de ATV (no potenciado)
permite compensar la interacción con rifampicina?
NO
ACTG 5213 Voluntarios sanos n14
3 secuencias
Rfp 600 mg/24h 8-11 días
Rfp 600 mg/24h 11-15 días
Rfp 600 mg/24h 8-11 días
ATV/r 300/100 mg c/12h
ATV/r 400/100 mg c/12h
Incluidos n3 Nauseas, vómitos y aumento de
transaminasas
HaasD abstract 766b. 15th CROI. Boston 2008.
17
Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

18
Inmunosupresores
Comentarios interac.
Primer paso intestinal CYP3A4 substrato de
gp-P CYP1A y CYP3A CYP3A4 substrato de la
gp-P Glucuronidación

• Ciclosporina (CsA)
• Tacrolimus
• Sirolimus
• Micofenolato

TDF posible ?nefrotoxic CsA/TCL Posible ?Cp con
IP (se han requerido ?? imp dosis CsA y
tacrolimus con Kaletra) Posible ?Cp con ITINN
interacción menos importante Precaución.
Monitorizar.
Sinergia con ABC,ddI y TDF. ABC se glucuronida
IT? NFV y RTV podrían ?Cp MFL IT poco probable
con otros ARV
19
Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

20
Kaletra - LamotriginaVoluntarios sanos (n24)
Ajuste dosis día 23 según la ? Cmin lamotrigina
(dia 20/10)

• 55 Cmin lamotrigina
• Glucuronidación
• Duplicar dosis

LMT 100 mg c/12h
LMT 200 mg c/12h Kaletra
LMT 100 mg c/12h Kaletra
van der Lee MJ, et al. Clin Pharmacol Ther.
200680(2)159-68.
21
?Carbamacepina - LPV/r y NFV
Paciente VIH de 50 años Tramiento con
carbamacepina inicio
LPV/r somnolencia, confusion, debilidad y
eritema cutáneo. ?46 Cp CBZ. stop
LPV/r inicio NFV. Tres días después del cambio
. mismos síntomas. ?53 Cp CBZ. En ambos
episodios la dosis de carbamazepina se redujo un
33 y los síntomas desaparecieron.
? dosis CBZ 25 - 50 cuando se inicia tratamiento
con un IP Monitorizar niveles de antiepiléptico
3-5 días después .
. y de IP
Bates DE, et al. Ann Pharmacother. 2006
Jun40(6)1190-5.
22
Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

23
Interacciones con metadona (I)
24
(No Transcript)
25
Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

26
T20 Maraviroc Raltegravir
No se espera Interacción con estatinas
Riesgo de toxicidad
Puede requerir Aumento de dosis
27
Rosuvastatina LPV/r

• A pesar de que rosuvastatina no es un substrato
  del CYP3A4, en presencia de LPV/r se observaron
  aumentos de 2 veces en el AUC de rosuvastatina
  (20 mg/día).

Hoody D. abstract 564. 14th CROI. Los Angeles,
February 25-28, 2007.
28
AUC Cmax Ctrough 28 2.5
0.19 39 5.8 0.16 37 123
Pham P, CROI 2008, abstract 767
29
Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

30
Fluticasona inhalada RTV gt Sd Cushing
Arrington-Sanders R, Hutton N, Siberry GK.
Ritonavir-fluticasone interaction causing Cushing
syndrome in HIV-infected children and
adolescents. 1 Pediatr Infect Dis J. 2006
Nov25(11)1044-8. Johnson SR, Marion AA,
Vrchoticky T, Emmanuel PJ, Lujan-Zilbermann J.
Cushing syndrome with secondary adrenal
insufficiency from concomitant therapy with
ritonavir and fluticasone. J Pediatr. 2006
148(3) 386-8. Clevenbergh P, Corcostegui M,
Gerard D, Hieronimus S, Mondain V, Chichmanian
RM, et al. Iatrogenic Cushing's sd. in an HIV-
patient treated with inhaled corticosteroids
(fluticasone propionate) and low dose
ritonavir... J Infect 200244194-195. Hull M,
Phillips E, Harris M, Bondy G, Leong P, J Toy, et
al. High Risk of Unrecognized Adrenal Suppression
and Symptoms of Steroid Excess in HIV Clinic
Patients Exposed to Ritonavir and Topical
Fluticasone Results of a Case-control Study
abstract 772. 13th Conference on Retroviruses
and Opportunistic Infections. Denver, Colorado,
USA. February 5-8, 2006.
Fluticasona extenso metabolismo CYP 3A
Alternativa betametasona
31
EFV nuevos datos diltiazem

• ? 60-69 AUC de diltiazem (240 mg/día) es
  probable que requiera aumento de dosis.

EFV
Kaul S abstract 561. 14th CROI. Los Angeles,
February 25-28, 2007.
32
EFV nuevos datos itraconazol

• ? 37-44 AUC de itraconazol es posible que deba
  utilizarse un antifúngico alternativo.

Kaul S abstract 561. 14th CROI 2007.
33
(No Transcript)
34
Antidepresivos IRSS
Pharmacokinetic interaction between TMC114, a new
protease inhibitor, and the selective serotonin
reuptake inhibitors, paroxetine and sertraline

• Estudio de fase I, abierto, aleatorizado y de
  diseño cruzado en voluntarios sanos (n36).
• 2 paneles que recibieron 3 tipos de tratamiento
• 1º panel recibió
• A) TMC114/r 400/100mg/12h
• B) Paroxetina 20mg/día (B)
• C) Paroxetina 20mg/día TMC114/r 400/100mg/12h
• 2º panel
• A) TMC114/r 400/100mg/12h
• D) Sertraline 50mg/día
• E) Sertralina 50mg/día TMC114/r 400/100mg/12h
  
• TMC114/r sin cambios.
• ? 50 AUC sertralina (50 mg/día)
• ? 40 AUC paroxetina (20 mg/día)
• Monitorización de la clínica y aumento de dosis
  del antidepresivo en caso necesario.

Sekar V, et al. abstract P295. 8th Int Congress
Drug Ther HIV Infect. Glasgow, UK, 12-16
November, 2006.
35
(No Transcript)
36
(No Transcript)
37
(No Transcript)
38
Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

39
Nuevos Antirretrovirales Raltegravir MK 0518

• MK-0518 es un nuevo inhibidor de la integrasa
• Se metaboliza principalmente por glucuronidación
  y no presenta in vitro efecto inductor ni
  inhibidor enzimático.
• Los resultados de este estudio confirman este
  hecho, ya que MK-0518 no modificó las
  concentraciones plasmáticas de midazolam,
  conocido substrato del CYP3A4.

IwamotoM abstract P300. 8th Int Cong. Glasgow,
2006.
40
Nuevos Antirretrovirales Raltegravir MK 0518

• Rifampicina estudio abierto en voluntarios sanos
  (n10)
• ? 61 la Cmin MK-051
• ? 40 el AUC MK-051
• ? 38 Cmax. que recibieron una dosis única de 400
  mg de MK-0518 antes y después de 15 días de
  tratamiento son 600 mg/día de rifampicina. Los
  fármacos se administraron en ayunas.
• No se observaron efectos adversos graves.
• Valorar ?800 mg/día RAL

Rifampicina ? 40 el AUC MK-0518
Iwamoto M abstract P299. 8th Int Cong. Glasgow,
2006.
41
Nuevos Antirretrovirales Raltegravir MK 0518

• Estudios en voluntarios sanos.
• EFV redujo de forma moderada los parámetros
  farmacocinéticos de RAL (dosis única) ?36 en el
  AUC. Significado clínico incierto.
• RTV no modificó significativamente la
  farmacocinética de RAL (estudio con dosis únicas
  de RAL).
• Iwamoto M, abstract A-373. 46th ICAAC. San
  Francisco 2006.
• ATV/r ?41 AUC de RAL ?77 Cmin de ARL
• Mistry GC abstract P291. 8th Int Cong.
  Glasgow, 2006.
• Tenofovir probablemente interac. sin importancia
  clinica con RAL
• En dosis múltiples ? 10 AUC de TDF,
• ? 49 AUC de RAL
• Wenning LA abstract A-375. 46th ICAAC. San
  Francisco, 2006.
• TPV/r ? 24 el AUC de RAL ?55 su Cmin.
  (Estudio con dosis múltiples de 400 mg c/12 de
  RAL). No requiere aumento de dosis.
• Wenning LA abstract A-374. 46th ICAAC. San
  Francisco, 2006.
• TPV/r ? 74 Cmin de RAL

Long K. abstract PS4/6. 11th EACS. Madrid,,
2007.
42
Raltegravir TPV/r. Eficacia a las 24
semanas (BENCHMRK-1 Y 2)

• Un 70 de los pacientes alcanzaron
• una CV lt50 copias/mL a las 24 semanas.
• No requiere ajuste de dosis

Kumar PN. 11th European AIDS Conference 2007.
Abst 7.2/06. Wenning LA. 46th ICAAC 2006. Abst
A374.
43
Estudios de farmacocinética Efectos de Maraviroc
(UK-427,857) en otros fármacos

• Substrato del Substrato del CYP 3A4 y de la
  glicopreoteína-P
• Los datos in vitro muestran que maraviroc (MVC)
  no es un inhibidor metabólico por lo tanto no se
  esperan este tipo de efectos.
• Los datos clínicos confirman que maraviroc no es
  un inhibidor ni un inductor del CYP3A4
• Midazolam
• Oral Contraceptive
• Son sustratos del CYP3A4 que están siendo
  estudiados en combinación con maraviroc.

No requiere ajuste de dosis 3TC, AZT, TDF, NVP,
CTX, anticonceptivos
Abel S et al. Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004.
Abstract 5.7Abel S et al. 43rd ICAAC 2003.
Abstract A-1619
Study 1002/1005/1012
44
Estudios farmacocinéticos Efecto de otras drogas
sobre Maraviroc (UK-427,857)

• Inhibidores metabólicos

MVC MVC
Maraviroc (MVC) dose Cmax AUC
a 100 mg BID Ritonavir 100 mg BID 1.3 2.6
a 100 mg BID Lopinavir/r 400/100 mg BID 1.8 3.8
b 300 mg BID Atazanavir 400 mg QD 2.1 3.6
b 300 mg BID Atazanavir/r 300/100 mg QD 2.7 4.9
c 100 mg BID Ketoconazole 400 mg QD 3.4 5.0
c 100 mg BID Saquinavir 1200 mg TID 3.3 4.3
b 100 mg BID Saquinavir/r 1000/100 mg BID 4.2 8.3
? dosis 150 mg/12h En cambio.. TPV/r ó FPV/r 300
mg/12h

• Ratio MVC inhibitor/MVC placebo
• Fortovase

a Data on file b Muirhead G et al. 7th Int Cong
Drug Ther HIV 2004. Abstract P283 c Abel S et al.
5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004. Abstract
5.8
Study 1006/1013/1025
45
Estudios farmacocinéticos Efecto de otras drogas
sobre Maraviroc (UK-427,857)

• Inductores metabólicos

MVC MVC
Maraviroc (MVC) dosis Cmax AUC
100 mg BID Efavirenz 600 mg QD 0.4 0.5
100 mg BID Rifampicin 600 mg QD 0.3 0.3
? dosis 600 mg/12h .. En cambio NVP 300
mg/12h EFVrifampicinaMVC No recomendado
Ratio MVC inducer/MVC pbo
Study 1011
Jenkins T et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV
Ther 2004. Abstract 5.4
46
Estudios farmacocinéticos Efecto de otras drogas
sobre Maraviroc (UK-427,857)

• Inhibidores metabólicos inductores

MVC MVC
Maraviroc (MVC) dose Cmax AUC
300 mg BID Lopinavir/r 400/100 mg BID 2.0 4.0
300 mg BID Lopinavir/r 400/100 mg BID efavirenz 600 mg QD 1.3 2.5
100 mg BID Saquinavir/r 1000/100 mg BID 4.8 9.8
100 mg BID Saquinavir/r 1000/100 mg BID efavirenz 600 mg QD 2.3 5.0

• Ratio MVC inhibitor/MVC pbo
• Fortovase

prevalece efecto inhibidor ?dosis 150 mg/12h
Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV
2004. Abstract P284
Study 10021
47
Agradecimientos

• Al Dr Esteban Ribera. Servicio de Enfermedades
  Infecciosas. Hospital Vall dHebron de Barcelona,
• por haberme cedido diapositivas del resumen
  del CROI 2008.