6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection

1
Interacciones de los ARV con fármacos de otras
familias que pueden aumentar el riesgo de
fracaso virológico
Montse Tuset mtuset_at_clinic.ub.es Servicio de
Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i
Universitari Barcelona
10 de Mayo de 2006
2
Interacciones que pueden aumentar el riesgo de
fracaso del TARV
absorción

• IBP/anti-H2- ATV
• Antiepilépticos
• Carbamacepina - IDV - EFV
• Fenitoína - LPV/r
• Tuberculostáticos
• Rifampicina
• Rifabutina
• Productos naturales

metabolismo
3
Atazanavir-Famotidina

• En relación a ATV 400 mg c/24h
• Famot 40 mg/12h .. ?40-50 AUC ATV
• La cola no mejoró la situación
• Con ATV/r 300/100 c/12h famot
• .. AUC ATV mayor
• Separando ambas administraciones
• Famot -------10h ------ATV---2hFamot
• la interacción se compensa

Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther
2005.
4
Atazanavir-Famotidina

• En relación a ATV/r 300/100 mg c/24h
• Famot 40 mg/12h .. ?20 AUC ATV
• La cola no mejoró la situación
• Con ATV/r 400/100 c/12h famot
• .. misma AUC ATV

..sin embargo
Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther
2005.
5
Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.
6
Atazanavir anti-H2

• Uso simultáneo sólo en naive a IP y sólo con
  ATV/RTV
• Preferiblemente separar ambas
  administraciones
• Anti-H2 __________________Anti-H2
  
• 
  ATV /- RTV

2h
10h
Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.
7
Efecto de Omeprazol sobre la PK de
Atazanavir/Ritonavir en Voluntarios Sanos (I)

• 73-76 AUC ATV

No revierte administrando bebidas ácidas (cola)
ni aumentando la dosis de ATV/r a 400/100 mg
c/24h
Agarwala S., et al. CROI 2005, poster 658
8
Efecto de Omeprazol sobre la PK de
Atazanavir/Ritonavir en Voluntarios Sanos (II)
Agarwala S., et al. CROI 2005, poster 658
9
Niveles plasmáticos de ATV en pacientes VIH
Rango terapéutico ATV 150-850 ng/mL
NN, IP, antiácidos
N 381 VIH TARV ITIANs/TDF ATV ? RTV
Concentracion mediana ATV rango
Concentracion mediana ATV rango
 N381 ATV 400 mg/24h  ATV/r 300/100 mg c/24h  ATV/r 300/100 mg c/24h
 Tiempo post-dosis (h) ATV (ng/mL) ATV (ng/mL)  RTV (ng/mL)
 24 ? 4 h  89 12-1159 n53  506 23-2764 n208  39 0-621 n208
 12 ? 2 h  544 54-2917 n23  1458 18-5793 n97  306 20-3532 n97
Cmín ATV (ng/mL)   ATV 400 mg c/24h  ATV/r 300/100 mg c/24h   p  
Cmín ATV (ng/mL)     pacientes n   pacientes n   p  
  lt150 150-850 gt850  60 32/53 38 20/53 2 1/53    6 13/208 76 157/208 18 38/208  lt 0.0001  lt 0.0001 lt 0.005

• Con RTV Cmín ATV ?x 5,7 veces
• TDM puede ser útil, especialmente en regimenes
  de ATV no potenciados

Poirier. 7th Int Wksp Clin Pharmacol HIV Ther,
Lisbon 2006. Abst 11.
10
ATV/-RTV con IBP pueden coadministrarse ?
Rango terapéutico ATV 150-850 ng/mL
Sí
No
Agarwala S, et al. Pharmacokinetic Effect of
Omeprazole on Atazanavir Co-administered with
Ritonavir in Healthy Subjects abst 658. 12th
CROI Boston 2005. Luber A, et al. Steady state
pharmacokinetics (PK) of QD fosamprenavir/ritonavi
r (FPV/r) and atazanavir/ritonavir (ATV/r) alone
and in combination with 20 mg QD of omeprazole
(OMP) in healthy volunteers. 7th Int Wksp Clin
Pharmacol HIV Ther. Lisbon, 2006. Tomilo DL, et
al. The Effect of lansoprazole acid suppression
on the pharmacokinetics of atazanavir in healthy
volunteers Abstract A-1192. 45th ICAAC,
Washington, 2005. Khanlou H, Bhatti L, Farthing
C. Interaction between atazanavir and
fosamprenavir in the treatment of HIV-infected
patients. J Acquir Immune Defic Syndr
200641(1)124-5. ..
Guiard-Schmid JB, et al. Proton pump inhibitors
do not reduce atazanavir concentrations in
HIV-infected patients treated with
ritonavir-boosted atazanavir. AIDS
200519(16)1937-8. Furtek KJ, Crum NF, Olson
PE, Wallace MR. Proton pump inhibitor therapy in
atazanavir-treated patients contraindicated? J
Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Mar41(3)394-6.
Guessant S, et al. What happens to patients
after reporting an interaction between atazanavir
(ATV) and proton pump inhibitors (PPI)? Abstract
PE4.3/7. 10th EACS. Dublin 2005. Antoniou T, et
al. Impact of acid-suppressive therapy on
virologic response to atazanavir-based regimens
in antiretroviral-experienced patients a case
series. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005 39(1)
126-8. ..
11
Atazanavir- IBP/anti-H2 (voluntarios sanos)
Evolución del pH frente al tiempo

• El efecto de famotidina se reduce a las 10-12h
  post-dosis.

• Con omeprazol el pH se mantiene gt4 la mayor
  parte del intervalo terapéutico.

Eley T. Analysis of intra-gastric pH and ATV
bioavailability in healthy subjects. 7th
International Workshop on Clinical Pharmacology
of HIV Therapy, Lisbon 2006. Abst 40.
12
Atazanavir- IBP/anti-H2
AUC ATV
pH

• Datos de ATV /- famotidina /- cola (AI424104)
• Datos de ATV /- omeprazol /- cola (AI424109)

Eley T. Lisbon 2006. Abst 40.
13
Atazanavir- IBP/anti-H2
ATV/r famotidina
ATV/r omeprazol
Eley T. Analysis of intra-gastric pH and ATV
bioavailability in healthy subjects. 7th
International Workshop on Clinical Pharmacology
of HIV Therapy, Lisbon 2006. Abst 40.
14
Y dosis menores de IBP (omeprazol 20 mg)
ATV/r separados 12h? Estudio en voluntarios sanos
N24

• 3 abandonos previos
• 1 ictericia grado 3
• 2 exantema grado 3 (FPV)

N19
-- Dosis única -- Tras 15 días tto
ATV/r 300/100 mg am.
Luber A. Wksp Clin Pharmacol HIV Ther 2006.
Abst 36 .
pm. omeprazol 20 mg
15
(No Transcript)
16
ATV/r IBP/anti-h2? Conclusiones

• Anti-H2
• ATV 10h después ó 2h antes de la dosis de
  anti-H2
• ATV/r preferible separar pero incluso juntos
  (solo en naive)
• IBP
• ATV no asociar
• ATV/r dosis únicas de IBP sin problema
• ATV/r dosis múltiples IBP
• Elevada variabilidad interindividual
• Algunos pacientes presentan adecuada eficacia
  virológica
• Un cierto porcentaje no alcanza niveles adecuados

TDM
17
Interacciones - metabolismo
18
Interacciones que pueden aumentar el riesgo de
fracaso del TARV

• IBP/anti-H2- ATV
• Antiepilépticos
• Carbamacepina - IDV? - EFV ?
• Fenitoína - LPV/r? - EFV ?
• Tuberculostáticos
• Rifampicina
• Rifabutina
• Productos naturales

19
Kaul S. et al. 13th CROI, 2006 poster 575a
20
CBZ
EFV
CBZ EFV
EFV CBZ
EFV ?36 AUC, ? 47 Cmin
CBZ ?27 AUC, ? 35 Cmin

• Datos insuficientes para recomendar ajuste de
  dosis
• Utilizar otros antiepilépticos

Kaul S. et al. 13th CROI, 2006 poster 575a
21
Fenitoína ? ? Lopinavir/r ? (LPV/r induce 2C9)
New antiretrovirals (III)
(Lim ML. AbstT-52. CROI 2003)

• Probable imp. clínica
• Evitar/ monitorizar
• Considerar LPV/r 4-0-4
• (no hay experiencia)
• Recordar PK no lineal
• de fenitoína (PHT)

n24 volunt. Sanos ?70kg
LPV AUC ?33 Cmin ?46
RTV AUC ?28 Cmin ?47
22
Ac valproico LPV/r
SI interacción
NO interacción
N8 pacientes VIH LPV/r 400/100 mg c/12 horas
250 mg valproico c/12 horas x7d. LPV/r sin
cambios signif. Valproico (comparación con 11
pacientes que no recibían TARV) sin cambios
signif.
Un paciente VIH, 30 años 250 mg valproico c/8
horas Inició LPV/r AZT/3TC
238 ?mol/L ac valproico
495 ?mol/L
? 48 valproico
posible glucuronidación por RTV
Sheehan NL. Ann Pharmacother 2006 40(1)147-50.
DiCenzo R. Antimicrob Agents Chemother. 2004 48 4328-31.
23
Kaletra - LamotriginaVoluntarios sanos (n24
22 caucasianos)
Ajuste dosis día 23 según la ? Cmin lamotrigina
(dia 20/10)

• 55 Cmin lamotrigina
• Glucuronidación
• Duplicar dosis

LMT 100 mg c/12h
LMT 200 mg c/12h Kaletra
LMT 100 mg c/12h Kaletra
van der Lee MJ, . Abstr 12. 6th Int Wksp HIV Ther
2005.
24
Interacciones que pueden aumentar el riesgo de
fracaso del TARV

• IBP/anti-H2- ATV
• Antiepilépticos
• Carbamacepina - IDV - EFV
• Fenitoína - LPV/r
• Ac valproico - LPV/r
• Tuberculostáticos
• Rifampicina
• Rifabutina
• Productos naturales

25
Interacciones metabólicas Comportamiento de los
antimicobacterianos

• Rifampicina Å CYP3A4 (máx. a los 9-12 días)
  
• Å Otros (CYP1A2, 2C9)
• Å glicoproteína-P
• concentración de los fármacos que son sustrato
  del 3A4 (IP, ITINN)
• Otros fármacos Å ó Q del CYP3A4 no afectan a
  rifampicina ya que no es sustrato del CYP450
• Rifabutina Å CYP3A ( Rifampicinagtrifabutina )
• Otros fármacos Å ó Q del CYP3A4 sí afectan
  rifabutina

26
Rifabutina (Rb) Rifampicina
Amprenavir1 Rb 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. APV no requiere ajuste. Contraindicado
Fosamprenavir1 Rb 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. FPV no requiere ajuste. Contraindicado
Atazanavir1 Rb 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. ATV solo o con RTV no requiere ajuste. Contraindicado
Indinavir1 Rb 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. IDV 1000 mg c/8h Contraindicado
Lopinavir/rito. Rb 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. LPV/r no requiere ajuste. Contraindicado
Nelfinavir Rb 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. NFV no requiere ajuste. Contraindicado
Ritonavir como potenciador farmacocinético Rb 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. Contraindicado
Saquinavir Utilizar SQV/RTV Rb 150 mg c/48h ó 3 veces por semana. Contraindicado3
Tipranavir/rito. Rb 150 mg 3 veces x semana. TPV/RTV no requiere ajuste. No hay datos. Probablemente contraindicado
1 No potenciados. Junto con RTV ver RTV como
potenciador farmacocinético.
27
SQV/RTV rifampicina
Estudio BP 18180
Shutz Abstr 35. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.
28
(No Transcript)
29
Rifabutina (Rb) Rifampicina
Amprenavir1 Rb 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. APV no requiere ajuste. Contraindicado
Fosamprenavir1 Rb 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. FPV no requiere ajuste. Contraindicado
Atazanavir1 Rb 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. ATV solo o con RTV no requiere ajuste. Contraindicado
Indinavir1 Rb 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. IDV 1000 mg c/8h Contraindicado
Lopinavir/rito. Rb 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. LPV/r no requiere ajuste. Contraindicado
Nelfinavir1 Rb 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. NFV no requiere ajuste. Contraindicado
Ritonavir como potenciador farmacocinético Rb 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. Contraindicado
Saquinavir 1 Utilizar SQV/RTV Rb 150 mg c/48h ó 3 veces por semana. Contraindicado3
Tipranavir/rito. Rb 150 mg 3 veces x semana. TPV/RTV no requiere ajuste. No hay datos. Probablemente contraindicado
1 No potenciados. Junto con RTV ver RTV como
potenciador farmacocinético.
30
Interacciones con tuberculostáticos
Rifabutina (Rb) Rifampicina
ITINN Nevirapina No requiere ajuste de dosis. No requiere ajuste de dosis.
ITINN Efavirenz Rb 450-600 mg/día ó 600 mg 3 veces por semana. EFV no requiere ajuste. Rfp 600 mg/día ó tres veces por semana. EFVvalorar 800 mg/día de EFV si pesogt50 kg.
IF T-20 Probablemente no requiera ajuste de dosis No requiere ajuste de dosis
precaución pacientes raza negra (polimorfismos
2B6) mayor riesgo de toxicidad.
31
Interacciones que pueden aumentar el riesgo de
fracaso del TARV

• IBP/anti-H2- ATV
• Antiepilépticos
• Carbamacepina - IDV - EFV
• Fenitoína - LPV/r
• Ac valproico - LPV/r
• Tuberculostáticos
• Rifampicina
• Rifabutina
• Productos naturales

32
Interacciones con productos naturales

• Hierba de San Juan (Hypericum)
• Utilizado como antidepresivo
• ?57 AUC de indinavir Piscitelli. Lancet
  2000355547-8.
• ?35 aclaramiento plasmático de nevirapina (?AUC)
  De Maat. AIDS 200115420-1.

33
Interacciones con productos naturales

• Echinacea
• Estimula el sistema inmune de forma no
  específica. Induce la secreción de TNF en
  macrófagos
• Contraindicado en Sida y TBC
• Fetrow CW. Complementary and alternative
  medicines Echinacea. 2001.
• Ajo suplementos 2 veces/día x20d
• ?50 AUC SQV-CGB (efecto prolongado) Piscitelli.
  CROI 2001.