L

1
Lhypersensibilité au gluten ou Maladie Coeliaque

• M.Delire, Pédiatrie, Immunologie clinique
• B.Fayed, Biologie Clinique

2
Définition

• La maladie coeliaque est une entéropathie
  auto-immune liée à une hypersensibilité au
  gluten, se développant sur un terrain de
  susceptibilité génétique.
• Elle se caractérise par une inflammation de la
  muqueuse intestinale responsable dune atrophie
  villositaire totale ou subtotale.

3
Les Causes (1)

• Réaction anormale des lymphocytes-T de la
  muqueuse intestinale au gluten ?hypersensibilité
  non-allergique (type IV)
• ?réaction auto immunitaire
• Le gluten est un complexe protéique présent dans
  les céréales, et obtenu après extraction de
  lamidon
• Le gluten est composé
• - de protéines (albumine)
• - de globulines (gluténines et gliadines)

4
Les gliadines

• Glycoprotéines riches en glutamine, se
  répartissant en 4 groupes
• - a-gliadine
• - ß-gliadine
• - ?-gliadine
• - ?-gliadine
• Loméga-5 gliadine est impliquée dans
  manifestations anaphylactiques au blé (IgE)

5
Les Causes (2)

• Dans maladie coeliaque ? hypersensibilité surtout
  vis-à-vis des gliadines a /ß du gluten
• du blé,
• du seigle (sécaline),
• de lorge (hordéine),
• de lavoine
• Le riz et le maïs sont bien tolérés (pas de
  gluten)

6
Les Causes (3)

• Prédisposition génétique ? génotype HLA
• HLA-DQ2 ou plus rarement DQ8
  
  
• 95 des maladies coeliaques versus 30
  population générale
• Facteurs environnementaux
• virus (rotavirus ?? adenovirus ??),
• bactéries (??)
• - introduction trop rapide de céréales chez le
  nourrisson

7
Présentations cliniques

• Formes typiques symptomatiques
• Formes latentes
  biologie et biopsie positives en
  labsence de symptômes cliniques
• Formes silencieuses
  biologie positive avec biopsie douteuse
  et absence de signes cliniques
• Formes atypiques
  arthralgies, aphtoses, ostéoporose,
  dermatite herpétiforme, etc.

8
La Dermatite Herpétiforme

• Il sagit dune éruption vésiculeuse
  généralisée, résultant chez certains individus
  génétiquement prédisposés, dune réaction
  immunitaire croisée entre les transglutaminases
  tissulaires de la muqueuse digestive et celles de
  la jonction dermo- épidermique.

9
Epidémiologie (1)

• Touche surtout populations
• - du nord de lEurope,
• - du Maghreb,
• - dAustralie,
• - des USA
• Pics de fréquence dapparition des symptômes
• - entre 6 mois et 2 ans
• - entre 20 et 40 ans (rapport M /F ? 1 /3)
• - après 65 ans (non exceptionnel)

10
Epidémiologie (2)

• Incidence des formes symptomatiques chez
  lenfant ? 40 /100.000
• Prédisposition familiale (10 des parents de
  1er degré de patients coeliaques sont atteints)
• Incidence des formes latentes et silencieuses
  chez lenfant ? 330 /100.000
• Incidence globale chez ladulte
  ? 150- 260 /100.000

11
Epidémiologie (3)

• On estime à 2 millions, le nombre total
  dindividus atteints de maladie coeliaque en
  Europe ( 1 dans certains pays).
• Evaluation sous estimée en raison dabsence
  fréquente de diagnostic dans les formes latentes,
  silencieuses ou atypiques.

12
Physiopathologie

• Dans conditions normales, après hydrolyse
  gastrique du gluten, les peptides de gliadine ne
  sont pas résorbés
• Toute augmentation de perméabilité intestinale
  (infection virale ou bactérienne ??) ? résorption
  de gliadines dont certains résidus sont toxiques
  et dautres immunogènes chez sujets génétiquement
  prédisposés (HLA)

13

• Rôle des gliadines toxiques

14

• Les gliadines toxiques déclenchent au niveau
  des entérocytes, la sécrétion de zonuline aux
  propriétés pro-inflammatoires vasodilatatrices
• Dissociation des jonctions entre entérocytes
  ? augmentation de labsorption
  intestinale de gliadines,
• ? afflux au sein des muqueuses de cellules
  immunitaires sécrétrices de cytokines
  inflammatoires.

15

• Rôle des gliadines immunogènes

16
Réponse Immunitaire Primaire Humorale

• Les cellules B stimulées par lantigène
  prolifèrent et se différencient en
• Plasmocytes ? sécrètent des IgM spécifiques
• Cellules B- Mémoire
• Les cellules T- auxiliaires sont généralement
  requises pour la stimulation des cellules B, et
  le changement de classe des Acs

T-cell
APC
Plasma cell
B-cell
17

• Les lymphocytes T,induisent la transformation de
  lymphocytes B en plasmocytes producteurs
  danticorps GliaA, tTG, gliadine désamidée
  (DGlia) et tTG DGlia
• Parallèlement, une production accrue dIL-15
  transforme les lymphocytes intra-épithéliaux en
  natural-killer qui détruisent lépithélium.

18

• Outre la prépondérance de HLA-DQ2, les patients
  avec hypersensibilité au gluten semblent
  présenter constitutivement une concentration
  élevée en transglutaminase tissulaire au sein des
  muqueuses de lintestin grêle et au niveau de la
  jonction dermo épidermique

19
Diagnostic

• Clinique
• Histologique
• Biologique

20
1. Diagnostic clinique chez le nourrisson

• Diarrhée chronique avec malabsorption et signes
  de malnutrition
• Anorexie quasi constante
• Vomissements fréquents
• Ralentissement de la croissance pondérale
• Apparition des symptômes coïncide avec
  introduction de céréales dans lalimentation

21
2. Diagnostic clinique chez lenfant

• Symptômes trompeurs car diarrhée au second plan
  (!!!)
• Douleurs abdominales, vomissements et parfois
  constipation
• Parfois, seule une fatigabilité avec retard de
  croissance et /ou pubertaire
• Manifestations extra digestives fréquentes

22
3. Diagnostic clinique chez ladulte

• Diagnostic aisé en présence de signes digestifs
  évocateurs (diarrhée chronique avec stéatorrhée
  et douleurs de type colique)
• Diagnostic plus ardu en cas de symptômes mineurs
  ou liés à manifestations extra digestives

23
Manifestations extra digestives liées au syndrome
de malabsorption

• Anémie (carence en fer, folates, vitamine B12)
• Retard de croissance ou pubertaire
• Douleurs ostéo-articulaires avec ostéopénie,
  suite à ? absorption de vitamine K
• Neuropathies périphériques (? vit.B12 et B1)
• Crampes musculaires (? Mg et Ca)
• Fatigabilité (hypokaliémie)
• Saignements (? vitamine K)

24
Autres manifestations extra digestives

• Dermatite herpétiforme
• Perturbations du bilan hépatique
• Infertilité, aménorrhée, fausses couches
• Aphtose
• Nephropathie à IgA
• Arthrite, etc..

25
Evolution

• Symptômes disparaissent après 3 6 mois de
  régime sans gluten, et réapparaissent lors de la
  réintroduction
• Si symptômes persistent en labsence de gluten
  ? maladie coeliaque réfractaire, ou pseudo
  coeliaquie à haut risque de développement de
  lymphomes intestinaux. ?penser à une déficience
  immunitaire constitutive !!!
• La maladie coeliaque saccompagne dun risque
  plus élevé dadénocarcinome du grêle.

26
Diagnostic

• Clinique
• Histologique
• Biologique

27
Recommandations ESPGHAN

• European Society of pediatric Gastroentrrology
• 1970 Trois Biopsies Confirmation
  diagnostic
• 
  - Après régime sans
  Gluten
• 
  - Epreuve de
  réintroduction gluten
• 1990 une biopsie pour confirmation
  diagnostic (en présence danticorps)

28
Histopathologie

• Diagnostic formel de maladie coeliaque
• Trois critères histopathologiques sur biopsie
  duodénale
• ? atrophie villositaire totale ou subtotale,
  ? hypeplasie cryptique,
  ? infiltration lymphocytaire de lépithélium
  de surface.
• ASPECT APLATI DE LA MUQUEUSE

29
Biopsie partie proximale du grêle à gauche
normal - au centre hyperplasie des cryptes - à
droite atrophie villositaire partielle Muqueuse
plate
30
Diagnostic

• Clinique
  
• Histologique
• Biologique
• ? Les anticorps anti-gliadine
• ? Les anticorps anti-endomysium
• ? Les anticorps anti-transglutaminase
  tissulaire

31
Facteurs prédisposant

• HLA DQ2 ou HLA-DQ8
• ?30 population générale
• ? 95 des maladies coeliaques
• Autre gènes non HLA
• ? gène de la transglutaminase tissulaire
• Infections intestinales (rota virus)
  ??perméabilité!
• Facteur déclenchant? Gluten

32
Diagnostic Biologique

• Confirmation dun diagnostic Clinique
• Suivi régime sans Gluten
• Mettre en évidence les formes frustres
• La mise en évidence biologique des formes
  latentes et silencieuses a fait chuter la
  fréquence de diagnostic de maladie cœliaque
  typique de 67 à 91

33
Auto anticorps anti-endomysium IgA

• Décrits en 1983 par Chorsemski
• Endomysium conjonctive enveloppant muscle lisse.
• Mise en évidence par immunofluorescence sur coupe
  dœsophage de singe ou sur cordon ombilical
  humain
• Technique coûteuse, lecture demandant une
  certaine expertise, pas automatisable.
• 
  excellente spécificité 95-100,
• 
  Sensibilité gt90 chez ladulte
• Test considéré comme le test de référence pour le
  diagnostic sérologique , en dépit des limites
  inhérentes à la technique

34
Figure 7.5. Monkey oesophagus at low
magnification showing endomysial staining of the
muscularis mucosa, seen as a network of fibres
surrounding the smooth muscle cells.
35
Ac anti transglutaminase IgA

• La transglutaminase tissulaire (tTG) à été
  identifiée comme lAg cible des Ac Endomysium.
• Performances diagnostiques voisines de celles des
  Ac anti-endomycium
• Automatisation possible
• Une très grande reproductibilité car
  transglutaminase tissulaire produite sous forme
  recombinante.
• La TG interagit avec la Gliadine ?structure
  tridimensionnelle compatible avec les liaison HLA
  DQ2 et DQ8 (déamidation ??Antigénicité)
• Facteur crucial dans le
  mécanisme de toxicité

36
(No Transcript)
37
IgG anti tTg
Sensibilité Spécificité
tTg IgG Adulte 30-50 90-93
tTg IgG Enfants 30-47 85-90
38
Anticorps anti Gliadines

• Spécificité faible (positif PCE, Atteintes
  hépatiques)
• Intéressant dans suivi des régime sans Gluten ou
  diagnostic chez les jeunes enfants car plus
  précoce que les Ac anti transglutaminases

39
AC anti gliadine déamidée

• IgG anti-gliadine déamidée
• Utilisation comme substrat dune gliadine
  déamidée dont laffinité pour les molécules de
  HLA-DQ2 et DQ8 est augmentée
• Le dosage des IgG anti-gliadine déamidée
  présente une sensibilité et spécificité
  supérieures à celle des IgA anti-gliadine, et
  équivalente à celle des IgA anti-transglutaminase

40
AC anti gliadine déamidée
Sensibilité Spécificité
IgG anti-Gliadines 55- 80 70- 90
IgA anti-Gliadines 55-100 80-100
41
Maladie coeliaque et déficience en IgA

• Lincidence de la déficience en IgA est de
  1 /700 (2/3 des cas asymptomatiques).
• Déficience physiologique chez enfants lt 2 ans.
• Incidence 10 fois plus élevée de maladie
  coeliaque en cas de déficience en IgA.
• 3-5 des adultes avec maladie coeliaque ont une
  déficience sélective en IgA.
• La déficience en IgA naugmente pas le risque de
  maladies atopiques à IgE

42
Place des IgG anti tTg/endomycium.

• Si déficit en IgA bonne efficience des IgG

Sensibilité Spécificité
tTg IgG Adulte 30-50 90-93
tTg IgG Enfants 30-50 85-90
tTg IgG Déficit IgA 90 100
Bizarro and Touti 2008
43
Lequel ?
AAR
AAG
AAE
AATg
44
(No Transcript)
45
(No Transcript)
46
(No Transcript)