BAGISIKLIK SISTEMINI

1
BAGISIKLIK SISTEMINI DÜZENLEYEN MEKANIZMALAR
Baris Otlu
2
IMMÜN SISTEM
3

• Bütün biyolojik sistemler gibi immün yanitlar da
  çesitli
• kontrol mekanizmalarinin etkisi altindadir.
• Etkili bir immün yanit sayesinde antijen vücuttan
  temizlenir.

4

• Herhangi bir antijene karsi gelisen
• immün yanit fonksiyonunu tamamladiktan sonra,
• eger bu yanita daha fazla ihtiyaç duyulmuyor ise
  gerekli mekanizmalar devreye girerek immün
  sistemi dinlenme haline geçirir.

5

• Immün yanitin gelisimi üzerine etki eden bir çok
  faktör vardir.
• Bunlar
• antijenin vücuda girisi yolu,
• antijen sunucu hücreler,
• bireyin genetik yapisi,
• ve bireyin antijenle daha önce karsilasip
  karsilasmadigidir.

6
(No Transcript)
7

• T ve B lenfositleri reseptörleri araciligiyla
• antijen ile temasa geçtikten sonra es-zamanli
  olarak uyarilirlar.

8

• Antijene maruz kalmanin sürekli oldugu göz önüne
  alinirsa,
• etkili bir immün yanit için T ve B-lenfositlerin
  bölünerek çogalmasi
• gereklidir.

9

• Immün yanit sona erdigi zaman azalmis veya yok
  olmus antijen,
• IL-2 ve reseptörünün ifadelenmesini azaltir.
• Bu durumda özgül T lenfositlerin apoptozuna yol
  açar.

10
Yüksek dozlarda antijenler tolerans meydana
getirebilir
11
Antijenin giris yolu bir immün yanit olup
olmayacagini belirleyebilir

• Antijenin vücuda verilis yolu immün yaniti
  etkilemektedir.
• Damar içi yolla verildiginde immünojenler ilk
  olarak dalaga tasinirken, deri alti yolla
  verildiginde önce lenf nodüllerine ulasirlar.
• Söyle ki
• deri içi yollardan antijen verilmesi aktif bir
  immün yanit olustururken
• damar içi ya da oral yol ile verilmesi toleransa
  ya da CD4 T lenfosit yanitlarindan birinin
  digerine dönüsümüne yol açan immün yanit
  sapmalarina neden olur.

12
Antijenin giris yolu bir immün yanit olup
olmayacagini belirleyebilir

• Örnegin
• ovalbumin ile agiz yolu ile beslenen
  kemiricilere , ayni antijen damar içi
  verildiginde etkili bir immün yanit olusturmaz.
• Antijenin burun yoluyla verilmesi sonucunda
  benzer gözlemler yapilmistir.

Fareler tek doz halinde burundan 100?g peptid
antijen verilmistir. Yedi gün sonra ayni peptid
bu kez adjuvanla birlikte deri içine enjekte
edilmistir. Daha sonra gelisen alerjik
ensefalopatinin siddeti ölçülmüstür.
13
Antijen sunucu hücrelerimmün yanitlari
etkileyebilir

• Antijen sunucu hücrelerin dogasi immün yanit veya
  tolerans olusumunu etkileyebilir.
• T-lenfositlerin etkili bir sekilde uyarimi için
  antijen sunucu hücreler üzerindeki uyarici
  moleküllere ihtiyaci vardir.

14
Immünoglobulinler immun yanitlari etkileyebilir

• Antikorlarin,
• immün yanitlar üzerinde geri bildirimli bir
  kontrol mekanizmasi olusturabilecegi
  bildirilmistir.

• IgM tipindeki bir antikor, özgül olarak
  baglandigi antijen ile birlikte pasif yoldan
  verilmesi antijene karsi immün yaniti
  arttirirken, IgG ile verildiginde ise bu yanit
  baskilanmaktadir.

15
Immünoglobulinler immun yanitlari etkileyebilir

• Pasif yoldan verilen antikorlarin immün sistemi
  baskilamasi ya da uyarmasinin bazi klinik
  uygulamalari vardir.
• Örnegin
• Bazi asilar (örnegin, kizamik, kabukulak)
  bebeklere bir yasindan önce uygulanmaz.
• Çünkü, anneden geçen maternal IgG antikorlari
  dogumdan sonra en az 6. aya kadar kalabilirler.
  Pasif yoldan alinan IgG tipi antikorlar
  bebeklerde yetersiz immün yanitlarin ortaya
  çikmasina yol açabilir.

16
Immünoglobulinler immun yanitlari etkileyebilir

• Membran immunoglobulinlerinin antijen ile çapraz
  baglanmasi
• B-lenfosit farklilasmasini inhibe edebilir.

Antikora bagimli B-lenfosit baskilanmasi. B
hücresinin uyarilmasi saglanir fakat antikor
sentezi bloke olur.
17
Immünoglobulinler immun yanitlari etkileyebilir

• IgG tipi antikorlar Fcye bagimli olarak etki
  gösterir.
• Immünoglobulin , antijen reseptörü araciligi ile
  çapraz baglanarak B-lenfosit farklilasmasini
  önleyebilir.

18
Immünkompleksler immun yanitlari arttirabilir
veya baskilayabilir

• Antikor ile blokaj
• yüksek dozda immünglobulin, antijenik
  determinantlarla B hücresi üzerindeki
  immünoglobulin arasindaki etkilesimi bloke eder.
  (antibody blocking)
• B-hücre antijeni taniyamaz ve B hücrenin
  uyarilmasi da engellenir.

19
Immünkompleksler immun yanitlari arttirabilir
veya baskilayabilir

• B-lenfositin
• Fc reseptörü ile antijen reseptörüne bir
• antijen-antikor kompleksi çapraz baglanirsa
  antikor sentez fazina geçilmesi önlenir.
• (receptor cross-linking)

20
Immünkompleksler immun yanitlari arttirabilir
veya baskilayabilir

• Antikor B-lenfositin antijen sunumunu tesvik
  edebilir.
• Antijen bir ASH üzerinde Fc reseptörü
  araciligiyla ile bulunuyorsa veya foliküler
  dentrik hücre üzerinde kompleman reseptörü (CR2)
  aracili bulunuyorsa IgM tipi antikorlar bu tür
  bir etki gösterebilir.

21
Idiyotipik etkilesimler antikor yanitini
arttiramakta veya baskilamaktadir.

• Immünoglobulinler,
• degisken bölgelerindeki antijen baglayan
  farkli amino asit zincir yapilari sayesinde
  immünojenik karakterlerini kazanirlar.

• Antijen baglayan bu özel bölgelere idiyotip
  denir.
• Idiyotipik bölgelere karsi olusan antikorlara ise
  anti-idiyotipik antikor denir.

22
Idiyotipik etkilesimler antikor yanitini
arttiramakta veya baskilamaktadir.

• Anti-idiyotipik antikorlar immün yaniti
  etkileyebilmektedirler.
• Bir anti-idiyotop serum immünoglobulin
  molekülünün bir çok bölgesine karsi reaktivite
  gösteren antikorlar içerir.

• Antikorun antijen baglama bölgesine karsi olusan
  bu bölgelere baglanma hapten tarafindan
  engellenebilir. Bu bölge disindaki bölgelere
  karsi olusan idiyotiplerin baglanmasini haptenler
  etkilemez.

23
T-Hücrelerimmun yaniti düzenlemektedir.

• Sitokinler, dogal ve kazanilmis immün sistemlerin
  her fonksiyonunu kontrol eden hücre disi sinyal
  aginin bir parçasidir.
• Sitokinler
• Hücre fenotipi üzerine bir çok etkileri vardir ve
  immün yanit gelisimini ve devamini düzenleme
  becerisine sahiptirler.

24
T-Hücrelerimmun yaniti düzenlemektedir.
25
T-Hücrelerimmun yaniti düzenlemektedir.

• Efektör fonsiyonlarin seçiminde, CD4 Th hücre
  farklilasmasi önemli bir basamaktir.
• Tek bir TH öncülü TH1 veya TH2 fenotipine
  dönüsebilir.
• TH1den TH2 fenotipine dönüsüm karari etkili bir
  immün yanit olusumu için oldukça önemlidir.

26
T-Hücrelerimmun yaniti düzenlemektedir.

• T-Hücre farklilasmasini etkileyen faktörler
• antijen sunu bölgeleri
• hücresel etkilesimde yardimci uyarici moleküller
• peptid yogunlugu ve baglanma affinitesi
• (yüksek yogunluktaki MHC sinif II peptidleri
  TH1e dönüsümü, düsük yogunlukta peptid
  konsantrasyonu TH2ye dönüsüme neden olmaktadir)
• ASH ve ürettigi sitokinler
• antijen tarafindan etkilenen
• sitokin profili ve dengesi
• lokal çevrede bulunan hormonlar
• organizmanin genetik yapisi

27
T-Hücrelerimmun yaniti düzenlemektedir.

• Sekilde fare TH hücrelerinin farklilasmasi
  gösterilmektedir.
• IFN?, IL-12, TGF? (transforma edici büyüme
  faktörü ?) TH hücrelerini TH1 yönünde
  farklilasmaya tesvik eder.
• IL-4 ise TH2 yönünde farklilasmayi tesvik eder.
  (GM-CSF, granülosit makrofaj koloni uyarici
  faktör TNF, tümör nekroze edici faktör)

28
T-Hücre tipleriimmun yaniti tipini
belirlemektedir.

• TH1 hücreleri makrofajlari uyarir ve bütün
  antiviral enflamatuar yanitlarda ise karisir.
• TH2 hücreleri ise humoral ve alerjik yanitta rol
  oynar.

29
T-Hücrelerimmun yaniti düzenlemektedir.

• ?1 ve ?2 zincirlerini içeren yüksek affiniteli
• IL-12Rü sadece TH1 hücreler üzerinde ifade
  edilir.
• Monositler tarafindan salgilanan IL-12,
• TH1 hücrelerinin gelisimini ve uyarimini
  saglar.
• TH2 hücreler tarafindan salgilanan IL-10,
  tarafindan IL-12 inhibe edilir.
• TH1 hücreler tarafindan salgilanan IFN?,
• ?1 zincirinin üretimini dolayisiyla da yüksek
  affiniteli IL-12Rnün üretimini tesvik eder.
  Ancak bu IL-4 tarafindan önlenir.

30
T-Hücre tipleriimmun yaniti tipini
belirlemektedir.

• IFN?, IL-12, TGF? gibi TH1 sitokinleri
• makrofaj uyarimini arttirir,
• antikora bagimli hücre aracili sitotoksisiteyi
  arttirir,
• gecikmis tipte asiri duyarliligi arttirir.

31
T-Hücre tipleriimmun yaniti tipini
belirlemektedir.

• IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 ve IL-13 gibi TH2
  sitokinleri
• IgG1 ve IgE izotip dönüsümünü,
• mukozal immünite,
• mast hücrelerinin uyarimi ve eozinofil büyümesi
  ve farklilasmasi ve
• IgA sentezinin artmasina neden olur.

32
CD4 regülatör hücreler(CD4 Treg) iki yoldan
ortaya çikabilir

• CD4 CD25 T hücreleri dogal olarak timusta
  olusur.
• Periferde regülatör olmayan T-hücrelerin degisimi
  ile de Tregortaya çikabilir. Bunlar indüklenmis
  Treglerdir.
• Treg hücreler, T hücre uyariminin baslamasini
  engellemezler. Buna karsin T hücre yanitinin
  kaliciligini engellerler. Dolayisiyla kronik veya
  potansiyel immünopatojenik hasarlarin ortaya
  çikmasina engel olurlar.

33
CD4 CD25Treg hücreler dogal olarak olusur

• CD4 T hücrelerin immün baskilayici fonksiyonlari
  uzun zamandir bilinmektedir.
• CD25 T hücreleri organizmanin kendisine karsi
  gelisen reaktiviteyi engellemektedir. CD25 T
  hücrelerinden arindirilmis farede otoimmünite
  ortaya çikmis, CD25 T hücrelerinin tekrar
  verilmesiyle otoimmün hastaliklar engellenmistir.

34
NK hücreler immünoregülatörsitokin ve kemokinler
üretmektedir
35
NK hücreler immünoregülatörsitokin ve kemokinler
üretmektedir

• NK hücreler
• sitokin ve kemokinler üreterek, enfeksiyon ve
  tümörlere karsi gelisen dogal immün yanitta
  önemli rol oynarlar.
• NK hücreleri hücre içi patojenlere karsi gelisen
  immün yanitlarda anahtar rol oynayan hücrelerdir.
  
• INF? üreterek makrofajlari uyarir ve TH1 hücre
  farklilasmasini arttirir.

36
NK hücreler immünoregülatörsitokin ve kemokinler
üretmektedir

• NK hücre aktivitesi sayesinde üretilen
  sitokinler
• IFN?/?
• IL-15
• IL-18
• IL-12
• Aktif NK hücreleri daha sonra IL-10 ve TGF? gibi
  sitokinler tarafindan negatif regülasyon yoluyla
  kontrol edilmektedir.

NK T hücreleri bir çok hücre üzerinde etkilerini
gösterebilirler. TH1 ve TH2 tipte sitokin
üretebilir ve immün yanitin her basamaginda rol
oynayabilirler.
37
NK hücreler immünoregülatörsitokin ve kemokinler
üretmektedir
38
Hücre yaslanmasi telomer erezyonu ile regüle
edilir

• Hücreler içerdikleri yaslanma mekanizmasi
  nedeniyle zaman içinde büyüme ve çogalmalarini
  durdurarak ölmektedirler.
• Bu mekanizmalar immün regülasyonun önemli bir
  kismini olusturur.

39
Hücre yaslanmasi telomer erezyonu ile regüle
edilir

• T-hücreler antijen uyarimi gibi bazi durumda
  telomeraz, ifadelenmesini arttirarak hafiza
  hücrelerinin apoptozunu geciktirir.
• Ancak tekrarlayan uyarimlar dan sonra telomeraz
  ifadelenmesini arttirma kabiliyeti azalir.
• Bu azalma da hafiza hücre popülasyonlarinda
  gözlenen telomer erezyonuna neden olur.

40
Endokrin ve sinir sistemleri yoluyla immün
sistem düzenlenebilir

• Kortikosteroid, insülin, katekolamin, gelisme
  hormonu ve enkefalin immun yanit üzerinde
  baskilama veya artirici etki gösterir.
• Glikokortikoitler antikor üretimini baskilamakta,
  
• Growth hormon  ise artirmaktadir.
• Timus hormonlarinin immun sistemde etkileri