Pr

1
Développement pré-clinique du médicament.
Pr Stéphane LAURENT, Pr Gérard PONS Hôpital
Européen Georges Pompidou Département de
Pharmacologie et Unité INSERM U652 et Service de
Pharmacologie, Hôpital Saint Vincent de Paul
2
Médicament 
Nimporte quelle molécule de petite taille (PM
100 à 1000), qui, une fois introduite dans
lorganisme, modifie la fonction de celui-ci par
le biais dinteractions se produisant à un niveau
moléculaire.
3
Médicament 
Nimporte quelle molécule de petite taille (PM
100 à 1000), qui, une fois introduite dans
lorganisme, modifie la fonction de celui-ci par
le biais dinteractions se produisant à un niveau
moléculaire. Art L-511 du Code de la Santé
publique (1967) Toute substance ou composition
présentée comme possédant des propriétés
curatives ou préventives à l'égard des maladies
humaines ou animales, ainsi que tout produit
destiné à être administré à l'homme en vue
d'établir un diagnostic médical ou de restaurer,
corriger, modifier les fonctions organiques.
4
Pharmacologie 
Science du médicament. Discipline qui traite
des caractéristiques, des effets, et de
lutilisation des médicaments et de leur
interaction avec les organismes vivants.
Toxicologie 
Branche de la pharmacologie qui traite des
effets nuisibles des produits chimiques sur les
systèmes biologiques
5
DEVELOPPEMENT DUN MEDICAMENT

• OBJECTIFS DU DEVELOPEMENT DUN MEDICAMENT
• 1- établir
• - la sécurité
• - lefficacité du médicament
• - la qualité de la forme pharmaceutique
• 2- obtenir lAutorisation de Mise sur le Marché
• (AMM) auprès des Autorités Compétentes

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DEVELOPPEMENT DUN MEDICAMENT

• 1- DEVELOPPEMENT PRECLINIQUE
• 2- DEVELOPPEMENT CLINIQUE
• - Phase 1
• - Phase 2
• - Phase 3
• 3- DEVELOPPEMENT POST-AMM
• (AMM Autorisation de Mise sur le
  Marché)
• - Phase 4

7
De lidée au produit genèse dun médicament 
10 000 molécules identifiées
100 molécules testées
10 candidats médicaments
1 médicament
8
De lidée au produit genèse dun médicament 
10 000 molécules identifiées
100 molécules testées
10 candidats médicaments
1 médicament
0 5 ans 10 ans 15 ans
20 ans
Phase de recherche
Phase de test
Phase de développement
Phase de commercialisation
9
De lidée au produit genèse dun médicament 
10 000 molécules identifiées
100 molécules testées
10 candidats médicaments
1 médicament
0 5 ans 10 ans 15 ans
20 ans
Phase de recherche
Phase de test
Phase de développement
Phase de commercialisation
2 à 3 ans de procédures administratives
10 ans de R D
10
De lidée au produit genèse dun médicament 
10 000 molécules identifiées
100 molécules testées
Coût dune molécule innovante en 2003 800
millions de dollars
10 candidats médicaments
1 médicament
0 5 ans 10 ans 15 ans
20 ans
Phase de recherche
Phase de test
Phase de développement
Phase de commercialisation
2 à 3 ans de procédures administratives
10 ans de R D
11
Progrès majeurs des 10 dernières années

• premiers traitements de la sclérose en plaque
• nouveaux anticancéreux
• Anti-TNF dans les maladies autoimmunes (PR)
• SIDA médicaments pour 5 mécanismes daction
• Cardiologie prévention
• premiers anti-Alzheimer

12
Découverte dun nouveau médicament 
Recherche 
Préclinique 
exploratoire 
criblage 
optimisation 
Tête de série 
Choix de la cible 
Candidat médicament
13
Découverte dun nouveau médicament 
R et D 
Développement 
Recherche 
Préclinique 
exploratoire 
criblage 
optimisation 
enregistrement 
Post AMM
Clinique 
soumission 
approbation 
Tête de série 
Choix de la cible 
Preuve du concept Preuve defficacité
Candidat médicament
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Découverte dun nouveau médicament 
Recherche 
Préclinique 
exploratoire 
criblage 
optimisation 
Tête de série 
Choix de la cible 
Candidat médicament
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Cible 

• Point dimpact moléculaire (ou cellulaire)
  responsable des effets thérapeutiques du futur
  médicament
• Enzyme
• Récepteur membranaire ou nucléaire
• Canal ionique
• Interaction protéine-protéine
• Processus cellulaire
• Etc

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Comment choisir la cible ?

• Cible déjà validée en clinique (médecine fondée
  sur les preuves ou EBM  Evidence Based
  Medicine )
• Pharmacologie clinique
• Pathophysiologie humaine
• Génétique humaine
• Animaux génétiquement modifiés
• Pharmacologie animale
• Pharmacologie cellulaire
• Génomique fonctionnelle

Réalité clinique
-
17
Exemple dun médicament vasodilatateur
anti-hypertenseur
Comment choisir la cible ?

• Cible déjà validée en clinique (médecine fondée
  sur les preuves ou EBM  Evidence Based
  Medicine )
• Pharmacologie clinique
• Pathophysiologie humaine
• Génétique humaine
• Animaux génétiquement modifiés
• Pharmacologie animale
• Pharmacologie cellulaire
• Génomique fonctionnelle

Réalité clinique
-
18
Exemple dun médicament vasodilatateur
anti-hypertenseur
Comment choisir la cible ?
Entrée de Ca
Canal calcique de type L (VOC)
19
Les Antagonistes calciques de référence
Nouvelle molécule ? JB007
20
Le JB007 bloque lentrée de Ca dans la cellule
10 mV
10 mV
10 mV
10 mV
-20 mV
-40 mV
-60 mV
-80 mV
JB007
JB007
100 pA
JB007
JB007
Ctrl
100 ms
Ctrl
Ctrl
Ctrl
21
Découverte dun nouveau médicament 
Identification des cibles 
Optimisation tête de série 
Validation des cibles
Profilage candidats
Sélection candidats
Recherche Tête de série
Génomique, protéomique Physiopathologie Histolog
ie Mol. 
22
Découverte dun nouveau médicament 
Identification des cibles 
Optimisation tête de série 
Validation des cibles
Profilage candidats
Sélection candidats
Recherche Tête de série
HIT première molécule qui va toucher la cible
Tête de série (LEAD)
chimie à haut débit
criblage à haut débit 

Bio-chemo-informatique et  design  rationnel
23
Découverte dun nouveau médicament 
Identification des cibles 
Optimisation tête de série 
Validation des cibles
Profilage candidats
Sélection candidats
Profilage candidats
Sélection candidats
Recherche Tête de série
Chimie médicinale 
chimie à haut débit
Développement chimique 
criblage à haut débit 

Bio-chemo-informatique

Brevets
24
Découverte dun nouveau médicament 
Identification des cibles 
Optimisation tête de série 
Validation des cibles
Profilage candidats
Sélection candidats
Recherche Tête de série
Chimie médicinale 
chimie à haut débit
Développement chimique 
criblage à haut débit 
Pharmacologie pré-clinique
Toxicologie

Bio-chemo-informatique

Brevets
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Développement pré-clinique
Etudes menées avant l'administration à l'homme du
produit testé. Elles peuvent être réalisées in
vivo (sur l'animal entier) ou in vitro. Elles
portent sur les propriétés physiques, chimiques,
pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et
toxicologiques du produit.
26
Développement pré-clinique

• Pharmacodynamie animale
• Toxicologie deux espèces
• Scale up chimique (10 g ? 1 kg)
• Formulation

27
Développement pré-clinique

• 1- ETUDE PHARMACOLOGIQUE
• CHEZ lANIMAL ET IN VITRO
• ? rationnel pour
• ? la valeur thérapeutique potentielle dune
  molécule
• ? justifier linvestigation chez lhomme
• si la molécule est peu dangereuse et efficace
• sur un modèle animal pertinent
• (valeur prédictive)

28
Développement pré-clinique

• 1- ETUDE PHARMACOLOGIQUE
• CHEZ lANIMAL ET IN VITRO (suite)
• - Détermination de la cible (récepteur)
• - Sélection des ligands au(x) récepteur(s)
• - Etudes de pharmacologie expérimentale
• (animaux, organes isolés, cellules)
• - Pharmacocinétique
• - Métabolisme

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Exemple dun médicament vasodilatateur
anti-hypertenseur
Comment démontrer lefficacité en pharmacologie
pré-clinique?
Entrée de Ca
Canal calcique de type L (VOC)
Relaxation de la cellule musculaire lisse
vasculaire
Baisse des résistances artériolaires (RPT)
Baisse de la pression artérielle PA DC x RPT
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Effet antihypertenseur du JB007 chez le rat, dans
divers modèles dhypertension artérielle
(simulation)
contrôle
JB007
31
Développement pré-clinique

• 1- ETUDE PHARMACOLOGIQUE
• CHEZ lANIMAL ET IN VITRO
• ? autres objectifs
• ? étude de la relation concentration
• plasmatique et effets (bénéfiques/toxiques)
• ? aide au choix de la dose chez lhumain

32
Développement pré-clinique

• 2- ETUDE DE LA TOXICITE CHEZ lANIMAL (1)
• - au moins 2 espèces animales
• - un rongeur
• - un non-rongeur
• - dose unique à différentes concentrations
• observation des animaux au moins 15 j.
• (toxicité tardive ?)

33
Développement pré-clinique

• 2- ETUDE DE LA TOXICITE CHEZ lANIMAL (2)
• - doses répétées à différentes concentrations
• ( y compris dose maximales tolérées )
• ? surveillance clinique poids,
• consommation alimentaire, comportement
• ? surveillance biochimique sang, urines
• ? fin de période dobservation sacrifice et
• étude anatomo-pathologique détaillée
• (toxicité dorgane ?)

34
Développement pré-clinique

• 2- ETUDE DE LA TOXICITE CHEZ lANIMAL (3)
• - études chez des femelles gestantes
• - toxicité prénatale tératogénicité,
• foetotoxicité
• - toxicité périnatale
• - études de mutagénicité/cancérogénicité
• (animal et in vitro sur des cellules)

35
Développement pré-clinique

• 4- FABRICATION DE LA FORME GALENIQUE
• A. Etudes des caracteristiques physico-chimiques
• . Formule chimique
• . Solubilité, pKa, stabilité (chaleur, lumière)
• ? influence sur la voie dadministration,
• ? évaluer la faisabilité de la forme galénique

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Développement pré-clinique

• B. Voies dadministration
• - Voies enterales

Formes solides Formes liquides
ORALE comprimés, gélules, capsules solutions, suspensions, gouttes
RECTALE suppositoires solution
- Voies parenterales - INTRAVEINEUSE -
INTRADERMIQUE - INTRAMUSCULAIRE -
INTRA-ARTERIELLE - SOUS CUTANEE -
INTRA-CARDIAQUE
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Développement pré-clinique
. VOIES LOCALES - VOIE TRANSCUTANEE
- VOIE TRANSMUQUEUSES - AUTRE VOIES .
SUBLINGUALE - INTRARACHIDIENNE
.
INHALEE - INTRASEREUSES
- intrapéricardique, . NASALE
- intrapleurale,
- intrapéritonéale .
OCULAIRE - INTRA
ARTICULAIRES . VAGINALE
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EXCIPIENTS SPECIALITE PHARMACEUTIQUE (Ex.
GARDENAL)
Développement pré-clinique

• Critère de choix dun excipient innocuité
• Inertie vis à vis du Principe Actif
• (ni activation, ni inhibition du P.A.)
• Inertie vis à vis du conditionnement
• (pas dinteraction contenant/contenu)
• Inertie vis à vis de lorganisme
• (ni action propre, ni toxicité)

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C. Les roles des excipients
Développement pré-clinique

• Faciliter la fabrication de la forme galénique
• (diluant, liant, lubrifiant dans un
  comprimé, émulsifiant, enveloppe des
  gélules)
• Faciliter lemploi du médicament
• (délitant dans un comprimé, solvant,
  aromatisant, édulcorant, colorant)
• Modifier le profil pharmacocinétique du P.A.
• (libération accélérée forme effervescente,
• libération différée forme gastrorésistante
• libération ralentie forme L.P.)
• Assurer la conservation du médicament
• (antiseptique, antifongique, anti-oxygène,
• chélatant, substance tampon)

40
Développement pré-clinique

• D. ETUDE DE LA FORME GALENIQUE
• - délitement, dissolution
• - stabilité
• - prolifération bactérienne éventuelle

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Découverte dun nouveau médicament 
Identification des cibles 
Optimisation tête de série 
Validation des cibles
Profilage candidats
Sélection candidats
Recherche Tête de série
Chimie médicinale 
chimie à haut débit
Développement chimique 
criblage à haut débit 
Pharmacologie clinique / Preuve de concept 
Pharmacologie pré-clinique
Toxicologie

Bio-chemo-informatique

Brevets
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Pharmacologie clinique 
Science du médicament appliquée à lhomme