Diapositive%201

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PharmacoDynamie
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Pharmacodynamie
Définition  Étude des effets du médicament
sur l'organisme.  Étudie aussi bien les effets
thérapeutiques recherchés que les effets
indésirables. Plusieurs modes d'actions -
Interaction avec un récepteur - Action
mécanique simple - Mécanisme passif (osmotique
...)? - Modulation de l'expression du
génome - ...
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Pharmacodynamie
Cas des récepteurs Il sagit généralement dune
protéine qui reconnait spécifiquement un
LIGAND. LIGAND RECEPTEUR EFFET
biologique Ex de ligand Médicament, toxine
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Pharmacodynamie
Ligands Les ligands peuvent être tenir deux
rôles principaux - Agonistes  La liaison au
récepteur ? Action biologique  Ex morphine
sur R µ - Antagonistes  La liaison au R ? PAS
D ACTION (même si présence dun agoniste endogène
ou exogène) 
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Pharmacodynamie
Les agonistes  Ligands dun récepteur
capable de mimer une réponse cellulaire de type
physiologique  Il peut sagir dun ligand
endogène auquel cas il induit simplement la
réponse dite physiologique du récepteur. Il
existe plusieurs types dagonistes.
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Pharmacodynamie
Les agonistes directs Ces substances se lient
directement sur le récepteur.
Effet
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Pharmacodynamie
Les agonistes indirects Ces substances ne
sont pas réellement des agonistes au sens strict.
Mais cette notion est très répandue. Elles
nont pas daction sur le récepteur, mais
augmentent lactivité dun agoniste direct.
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Pharmacodynamie
Les agonistes indirects
Inhibiteur de lAch-estérase Agoniste indirect
Ach
Ach esterase
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Pharmacodynamie
Les agonistes indirects Exemple Dans la
maladie dAlzheimer on retrouve un déficit de la
transmission dAch. On utilise donc un
Inhibiteur de lAch esterase (IAchE) comme la
Rivastigmine (Exelon) pour augmenter cette
transmission.
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Pharmacodynamie
Les agonistes complets (ou  vrais ) Ce sont
des substances qui provoquent laction biologique
maximum du récepteur. Ex la morphine sur un
récepteur µ
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Pharmacodynamie
Les agonistes partiels Ce sont des substances
qui provoquent une action biologique partielle du
récepteur. Ex - Buprénorphine sur récepteur
µ - Pindolol sur récepteur ß1
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Agoniste entier
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Pharmacodynamie
Les agonistes partiels Ce sont des substances
qui provoquent une action biologique partielle du
récepteur. Ex - Buprénorphine sur récepteur
µ - Pindolol sur récepteur ß1 ? Se définissent
par leur activité intrinsèque.
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Pharmacodynamie
Activité intrinsèque  a  Capacité du ligand
à produire un effet plus ou moins important en se
liant au récepteur  a 1 ? Agoniste
entier a 0 ? Antagoniste 0 lt a lt 1 ?
Agoniste partiel
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Pharmacodynamie
Activité intrinsèque  a
Pindolol
Effet chronotrope
Effet chronotrope
0lt a lt 1
a 1
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Pharmacodynamie
Les agonistes partiels Ces agonistes
partiels portent plusieurs nom selon les
auteurs. Agoniste partiel Agoniste-Antagoniste
Antagoniste avec activité intrinsèque non
nulle Mais toujours le même concept et les
mêmes conséquences.
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Pharmacodynamie
Les agonistes partiels A faible dose ?
Miment les effets dun agoniste entier mais avec
une réponse plus faible. A forte dose ?
Compétition avec lagoniste vrai entrainant
une diminution de leffet normal
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Pharmacodynamie
Les agonistes inverse Dernier type
dagoniste relativement rare.  Ligands
produisant leffet inverse des agonistes
classique  Ex ß carboline sur récepteur gaba
des benzodiazepines. Ex Produit un effet
cellulaire donc nEST PAS un antagoniste.
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Pharmacodynamie
Quantification de lactivité de
lagoniste On peut quantifier leur activité
selon deux notions Lefficacité La puissance
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Pharmacodynamie
Efficacité  Capacité du ligand à produire
un effet plus ou moins important en se liant au
récepteur  Lefficacité est une notion proche
de lactivité intrinsèque à ceci prêt quelle
permet de comparer plusieurs substances entre
elles.
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Pharmacodynamie
Efficacité
Effet
A
A est plus efficace que B
B
Concentration de ligand
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Pharmacodynamie
Puissance  Notion caractérisée par la
concentration efficace 50 (CE50), c'est à dire la
concentration nécessaire pour obtenir 50 de
l'effet maximal.  gt Plus l'EC50 est basse
plus la substance est puissante.
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Pharmacodynamie
Puissance
Effet
100
50
Concentration de ligand
CE 50
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Pharmacodynamie
Puissance
Effet
A
100
A est plus puissant que B
100
B
50
50
Concentration de ligand
CE50
CE50
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Puissance ?
AgtBgtCgtD
Efficacité ?
DgtBgtCgtA
1
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Pharmacodynamie
Les antagonistes  Substance ayant une
affinité pour un récepteur mais ne déclenchant
pas de réaction cellulaire  les antagonistes
nont pas daction pharmacologique propre
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Pharmacodynamie
Antagoniste agoniste endogène
Propranolol
Effet chronotrope
Ø
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Pharmacodynamie
Antagoniste agoniste endogène
Morphine
Naloxone
Effet antalgique
Ø
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Pharmacodynamie
Les antagonistes Il existe différents type
dantagonisme
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Pharmacodynamie
Les antagonistes compétitifs  Se fixent sur
le même site daction que les agonistes. 
Lantagoniste prend la place de lagoniste sur le
récepteur. ? A faible dose dagoniste il ny a
pas deffet ? Il faut augmenter les doses
dagoniste pour déplacer lantagoniste
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Pharmacodynamie
Les antagonistes compétitifs
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Pharmacodynamie
Les antagonistes compétitifs
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Pharmacodynamie
Les antagonistes compétitifs On peut
quantifier cet antagonisme par le pA2  
Concentration dantagoniste qui nécessite le
doublement de la dose dagoniste pour obtenir le
même effet  ? Plus le pA2 est élevé plus
leffet de lantagoniste est fort.
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Pharmacodynamie
Les antagonistes non compétitifs  Ces
antagonistes se fixent sur le même récepteur que
lagoniste mais sur un site de liaison
différent  Ou  Ils se fixent sur le même
site, mais de façon covalente (cest-à-dire par
une fixation chimique définitive) 
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Pharmacodynamie
Les antagonistes non compétitifs
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Pharmacodynamie
Les antagonistes non compétitifs
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Pharmacodynamie
Les antagonistes non compétitifs -
Contrairement au cas précédent le fait
daugmenter les doses dagoniste ne permet pas de
récupérer leffet entier puisquil y a moins de
récepteurs libre pour eux. Ex mémantine
(Ebixa) antagoniste non compétitif des
récepteurs NMDA. Utilisée pour éviter la
stimulation continue de ces récepteurs et la mort
neuronale dans la maladie dAlzheimer.
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Pharmacodynamie
Lantagonisme fonctionnel  Lorsque 2
agonistes se fixent sur 2 récepteurs différents
ayant des actions contraires.  Il ne sagit
pas dantagonistes au sens pharmacologique
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Pharmacodynamie
Lantagonisme fonctionnel
Effet chronotrope
Effet chronotrope -
Effet chronotrope
Ø
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Pharmacodynamie
Lantagonisme fonctionel Ex Le glucagon gt
augmente la glycémie LInsuline gt diminue la
glycémie
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Pharmacodynamie
Lantagonisme chimique  Interaction chimique
entre lagoniste et lantagoniste sans aucun lien
avec une interaction sur un récepteur  La
encore il ne sagit pas dantagoniste au sens
pharmacologique du terme.
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Pharmacodynamie
Lantagonisme chimique
Antagoniste chimique
Effet
Ø
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Pharmacodynamie
Lantagonisme chimique Ex Déférasirox
(Exjade) qui chélate le fer lempêchant davoir
une quelconque interaction avec son entourage
biologique.
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Caractéristiques de la liaison Ligand-Récepteur
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Liaison Ligand-Récepteur
Cette liaison ce caractérise par plusieurs
notions - Réversibilité - Saturabilité -
Affinité - Spécificité - Sélectivité
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Liaison Ligand-Récepteur
Réversibilité cest le cas majoritaire - Un
ligand peut être remplacé par un autre ligand sur
un même site de liaison Cest le cas des
antagonistes compétitifs gt Anexate déplace les
benzodiazepines de leur récepteurs.
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Liaison Ligand-Récepteur
Réversibilité Néanmoins ces liaisons sont
exceptionnellement irréversibles (liaisons
covalentes). Dans ce cas il ny a pas de
compétition entre les différents ligands. Le
premier arrivé (le plus nombreux en pratique)
prend et garde sa place. Ex aspirine qui se
lie de façon définitive à son récepteur (Cox)
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Liaison Ligand-Récepteur
Saturabilité Les relations ligand-récepteur
sont saturables du fait du nombre fini de
récepteurs existants.
L/R
Qtté de ligand
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Liaison Ligand-Récepteur
Saturabilité Cest ce qui explique les effets
de pallié - au delà dune certaine
concentration ladministration dune nouvelle
dose naugmente pas leffet recherché. ? Par
contre les effets indésirables qui ne sont pas
nécessairement dus au récepteur en question
peuvent augmenter
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Liaison Ligand-Récepteur
Affinité  Capacité dun ligand à se lier à un
récepteur  Sur deux ligands présent en
concentration égale, celui qui aura la plus
grande constante daffinité se liera au récepteur
préférentiellement. gt Celui ayant la plus
faible affinité peut néanmoins prendre sa place
si ca concentration augmente.
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Liaison Ligand-Récepteur
Affinité NB Affinité ? activité
intrinsèque Une substance peut se fixer plus
facilement quune autre mais déclencher une
réponse moindre une fois liée. Ex les
antagonistes
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Liaison Ligand-Récepteur
Spécificité  Capacité dun ligand à interagir
avec 1 seul type de récepteur  Ex
acebutolol antagoniste spécifique des R.
ß La clozapine nest pas spécifique dun
récepteur puisque - Antagoniste des R.
dopaminergique - Antagoniste des R. 5HT3 -
Antagoniste des R. cholinergique
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Liaison Ligand-Récepteur
Sélectivité  Capacité dun ligand à interagir
avec un seul sous-type de récepteur  Ex
Acébutolol antagoniste des récepteurs
ß1 Salubutamol Agoniste des récepteurs
ß2 NB Existe in vitro mais in vivo elle est
relative et dépend de la dose. Toute substance
administrée en assez grande quantité perd sa
sélectivité.
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Liaison Ligand-Récepteur
Sélectivité NB Sélectivité ?
Spécificité Ex Propranolol Spécifique des
récepteurs ß Non sélectif (ß1 et
ß2) Acébutolol Spécifique des récepteurs
ß Sélectif ß1
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Sensibilité des récepteurs
Sensibilité Lorsquun ligand se fixe sur un
récepteur de façon chronique il entraine des
changements sur celui-ci. - Un changement de
conformation, - Une diminution ou une
augmentation du nombre de récepteur sur la
cellule Sen suit deux évolutions
possibles - Lhyposensibilité -
Lhypersensibilité
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Sensibilité des récepteurs
Lhyposensibilité Diminution du nombre (Down
regulation) ou de la sensibilité des
récepteurs. Correspond au phénomène de
tolérance. Augmentation des doses nécessaire
pour un maintient de lefficacité ? Risque
deffet indésirables accrus. Ex Les
Benzodiazépine (BZD)
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Sensibilité des récepteurs
Lhypersensibilité Augmentation du nombre (Up
regulation) ou de la sensibilité des
récepteurs. Souvent du à ladministration dun
antagoniste. Le risque vient alors dun arrêt
brutal de lantagoniste. ? Effet physiologique
amplifié potentiellement trop important et nocif.
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Sensibilité des récepteurs
Lhypersensibilité Ex TTT par ß bloquant
doit être arrêté progressivement sinon rebond des
symptômes. ? Cela est vrai avec une majorité
des traitements chroniques par un antagoniste
spécifique.
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Généralités sur la transmission neuronale
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Transmission neuronale

Synapse
Neurone 1
Neurone 2
Récepteurs pré synaptique Autorécepteurs
Récepteurs postsynaptique
Neurotransmetteur
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Transmission neuronale

La stimulation des récepteurs post synaptique
par le NT provoque la continuité du message
normal et leffet physiologique du récepteur.
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Transmission neuronale

La stimulation des récepteurs pré synaptique par
le NT provoque linhibition de la sécrétion de NT.
Ø
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Transmission neuronale
Généralité En pratique ces deux stimulations
co-existent. Elles permettent une régulation de
la transmission. ? Si peu de NT libérés ? Les
récepteurs présynaptiques étant plus faciles
daccès sont stimulés principalement ? Si
beaucoup de NT libérés ? Trop de NT pour les post
synaptiques ? Stimulation présynaptique ? Baisse
de la libération.
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Transmission neuronale
Généralités Agoniste post synaptique
effet physiologique Agoniste pré
synaptique effet physiologique -
Antagoniste post synaptique effet
physiologique -- Antagoniste pré synaptique
effet physiologique
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Transmission neuronale
Exemples Les ISRS (inhibiteur sélectif de la
recapture de la sérotonine) sont des antagonistes
des récepteurs pré synaptique de la
sérotonine. Une des hypothèses expliquant la
dépression est un déficit de la transmission de
sérotonine ? Les ISRS ont une action
antidépressive Fluoxétine (Prozac)
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Autres modes daction des médicaments
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Modes dactions
Généralités Tout les médicaments ne sont pas
actifs via des récepteurs. - Modulation de
lexpression du génome - Action
physico-chimique indépendante de récepteurs
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Modes dactions
Modulation de lexpression du génome Cest la
cas des médicaments de thérapie génique. Ce
sont des organismes vivants (levure, virus,
bactérie) génétiquement modifiés qui vont entrer
directement dans les cellules et insérer leur
patrimoine génétique dans celui de
lhôte. Thérapeutique davenir.
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Modes dactions
Modulation de lexpression du génome Thérapeut
ique récente Aucun médicament identifié et
industrialisé Résultats intéressant mais au
sein dessais cliniques pour linstant. A
suivre
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Modes dactions
Action physico chimique indépendante Classemen
t par défaut, théoriquement très large. Cest
le cas de beaucoup de médicaments à action locale
et/ou non absorbés Liste trop importante pour
être citée.
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Modes dactions
Action physico chimique indépendante Ex -
Les antiacides (Maalox, Renie ). Qui agissent
par simple pouvoir tampon dans lestomac. NB
leur action thérapeutique est indépendante de
récepteurs mais leurs effets indésirables
non. - Diosmectine (Smecta) . Agit en
modifiant la consistance des selles et comme
agent barrière.
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Avez-vous des questions?
Pierrik.faure_at_gmail.com