Pharmacodynamie d'efficacit in vitro in vivo

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Pharmacodynamie d'efficacité- in vitro- (in
vivo)
Update 25 mars 2009
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Pharmacodynamie des antibiotiques

• Inefficacité
• recherche de bactéries résistantes
• antibiogramme
• Efficacité
• ne s'applique qu'aux bactéries sensibles ou
  intermédiaires en vue d'optimiser l'efficacité.

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Pharmacodynamie d'efficacité

• Objectifs
• réduire ou éradiquer la population bactérienne
• directement (antibiotiques bactéricides)
• indirectement stimulation des défenses de
  l'organisme
• efficacité
• prévention des résistances

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Indicateur de l'effet des antibiotiques

• In vitro
• Statiques
• CMI, CMB,, effet post-antibiotique (EPA), effet
  subinhibiteur
• Dynamiques
• vitesse bactéricide
• In vivo
• PD bactériémie, hyerthermie, leucocytose,
  survivants/décès, évolution des flores ...
• PK/PD AUC/MIC, Cmax/MIC, temps au dessus de la
  CMI

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Efficacité in vitrolimites de la CMI de la CMB
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Limites de la CMI

• La CMI ne mesure pas l'activité bactéricide car
• elle ne mesure pas la réduction de la population
  bactérienne
• elle ne prend pas en compte le temps

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Limites de la CMB

• La CMB ne mesure pas l'activité bactéricide car
  elle ne mesure pas l'intensité de la réduction de
  la population bactérienne et elle ne prend pas en
  compte le facteur temps

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Indicateur de l'effet des antibiotiques Mesure
de la vitesse de bactéricidie

• mesure la réduction de la population bactérienne
• prend le temps en compte

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La bactericidie
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La bactéricidie (1)
Activité d'un antibiotique qui entraîne la mort
accélérée des bactéries Elle est fonction de
la concentration de l'antibiotique et de sa durée
d'activité
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La bactéricidie (2)
Exprimée par les courbes de mortalité (Killing
rate) en fait, par la population survivante en
échelle log. Phase précoce (6h) permet
d'observer l'influence du temps et de la
concentration  Phase tardive (24h) Influencée
par plusieurs paramètres (distribution de
l'antibiotique, bactéries résistantes, phénomène
de tolérance, de la taille se l'inoculum etc.)
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La bactéricidie courbe de bactérididie (3)
Evalue la décroissance de l'inoculum bactérien
en fonction du temps et des concentrations en
antibiotique
Log C.F.U. / ml (105)
latence
Observation de 2 phases
phase de bactéricidie
phase de recroissance
0
2
6
temps (h)
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La bactéricidie (4)

• Phase précoce 0.5 h - 6 h
• informe sur le mode d'action de l'antibiotique,
  par la dynamique temporelle de la destruction
  bactérienne
• Phase tardive gt 6 h
• recroissance bactérienne (dégradation de
  l'antibiotique, résistance adaptative, sélection
  de mutants...)

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Antibiotiques bactériostatiques vs. bactéricides
l'ampicilline, le meropénème et l'azithromycine
sont bactériostatiques car le nombre de colonies
reste stationnaire la gentamicine, la
ciprofloxacine et la moxifloxacine sont
bactéricides, car ils réduisent la taille de
linoculum de départ
Bactériostatiques
Bactéricides
Carryn S,et al. Comparative Intracellular (THP-1
Macrophage) and Extracellular Activities of
beta-Lactams, Azithromycin, Gentamicin, and
Fluoroquinolones against Listeria monocytogenes
at Clinically Relevant Concentrations. Antimicrob
Agents Chemother. 2002462095-2013
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Les deux patterns dune courbe de bactéricidie
(5)
Concentration dépendant
Temps dépendant
Bactéries survivantes
Bactéries survivantes
6 h
6 h
Temps
Temps
Pente dose- dépendante
Pente indépendante de la dose
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Activité bactéricide de la Tobramycine et de la
Ticarcilline contre Pseudomonas aeruginosa
Craig and Gudmundsson 1996
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La bactéricidie (6)

• Pour tout antibiotique, l'activité bactéricide
  dépend du temps et de la concentration. Selon la
  prééminence de l'un ou de l'autre, on a des
  antibiotiques dits  concentration   ou
   temps  dépendants
• Rem un concentration-dépendant peut devenir un
  temps-dépendant mais pas l'inverse

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La bactéricidie (7)

• Antibiotiques concentration-dépendants
• leur activité augmente avec la concentration de
  l'antibiotique
• Antibiotiques temps-dépendants (encore dits non
  concentration-dépendants)
• dès qu'ils sont bactéricides, les
  temps-dépendants agissent à leur vitesse maximale
  (qui est lente)

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Propriétés des antibiotiques " Dose et temps
dépendants "
? " Dose- dépendants " - Effet
bactéricide rapide - Effet fonction
de la dose, effet "pic" - Peu
d'importance des concentrations minimales
- Peu d'importance de la durée d'exposition
- Effet post-antibiotique dose-
dépendant
? " Temps- dépendants " - Effet
bactéricide lent - Effet indépendant
de la dose et de Cmax (au-delà de 4 fois la CMI)
- Importance des concentrations
minimales
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Impact of increasing doses of azithromycin and
telithromycin on killing of Streptococcus
pneumoniae
Telithromycin
Azithromycin
8
6
Log10 CFU per Thigh
4
40 mg/kg 10 mg/kg 2.5 mg/kg
18.8 mg/kg 4.7 mg/kg 1.17 mg/kg
2
0
2
4
6
0
2
4
6
Time (hours)
Graig
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Antibiotiques "concentration - dépendants"

• ?-lactam sur gram négatif
• Ampicilline / Amoxycilline sur E.Coli
• Quinolones sur gram négatif
• Aminosides
• Ketolides

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Antibiotiques "temps - dépendants"
Quinolones sur les gram positifs
Céphalosporines la plupart des germes Tous
les antibiotiques sur Pseudomonas Macrolides
la plupart des germes Oxazolidinones
Azithromycine
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Concentration vs. tepmps-dependant conséquences
thérapeutiques

• Concentration-dependant
• Importance des niveaux dexposition
• Temps-dependant
• Importance des durée dexposition
• Co-dépendant
• A la fois la durée et le niveau dexposition
  influencent lactivité

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Antibiotique concentration-dépendant

• Profils plasmatiques à obtenir avec des
  antibiotiques concentration-dépendants

Objectifs thérapeutiques maximiser les
concentrations IndicesAUC/CMI Cmax/CMI
Concentration
CMI
Temps
Dose
Dose
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Antibiotique temps-dépendant

• Objectifs thérapeutiques
• Pour les AB (bêtalactamines) nayant pas dEPA
  maintenir les concentrations plasmatiques au
  dessus de la CMIIndice TgtCMI
• Pour les AB ayant un EPA dose-dépendant(macrolides
  , tétracyclines) , optimiser la quantité indice
  AUC/CMI

Profils plasmatiques à obtenir avec des
antibiotiques temps-dépendants
Concentration
CMI
Temps
Dose
Dose
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Antibiotiques temps- vs concentration-
dependants Une réelle subdivision?
Mattei, Int. J. Antimicrob. Agent 2000, 14 91-98
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The three domains of the Hill model

• Killing rate is constant
• Effect on the number of bacteria is proportional
  to the time of exposure
• killing rate is proportional to concentration
• overall effect will be proportional to AUC i.e.
  overall exposure
• no effect

1
2
3
EC50
(C)
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Modèle sigmoïde et concept unitaire de l'action
des antibiotiques
Zones
1
2
3
Emax
AB temps dépendant ex bêtalactamines
AB concentration dépendant ex aminoglycosides
Log concentration
Zone d'inefficacité
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Time vs concentration dependent antibioticsAn
erroneous division of antibiotics ?

• Betalactams are used at high doses
• overall effect is strongly correlated to time
  above the MIC
• their half-life is generally short (in
  experimental animals)
• all or non effect due to the shape (very sharp)

Effect
(C)
30
Time vs concentration dependent antibioticsAn
erroneous division of antibiotics ?
Effect
Probably much less step than for betalactam

• Aminoglycosides are used at relatively low
  dosages for reasons or toxicity
• increase the dose leads to increase the effect
  and the effect on the number of bacteria will be
  proportional to AUC

(C)