Facteurs influen

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Facteurs influençant la stabilité dun produit
pharmaceutique
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INTRODUCTION

• Cest un attribut de léthique pharmaceutique que
  de garantir lefficacité et la sécurité
  dutilisation dune forme pharmaceutique pendant
  toute une période de conservation dont le terme
  est la date de péremption, une fois précisés le
  conditionnement adéquat et les conditions de
  stockage.

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• Comme toute entité complexe, un produit
  pharmaceutique est susceptible dévoluer dun
  point de vue chimique par formation dimpureté(s)
  de dégradation et/ou dinteraction avec les
  excipients (ou avec certaines impuretés contenues
  dans les excipients) en fonction de la
  température et de lhumidité relative du milieu
  ambiant.

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• Ceci peut se traduire par la formation
  dimpuretés pouvant éventuellement présenter une
  certaine toxicité ou par une diminution de la
  teneur en principe actif dans le produit
  pharmaceutique
• Avec les aspects liés aux caractéristiques
  microbiologiques, les considérations précédentes
  constituent la justification fondamentale quant à
  la nécessité de réaliser des études de stabilité
  tant du principe actif que du produit fini lui
  même.

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PRODUIT PHARMACEUTIQUE ?

• Un produit pharmaceutique est le résultat de la
  mise en association dune substance active (ou
  plusieurs) et dexcipients par lentremise
  dopérations mécaniques et physico-chimiques
  seffectuant dans des conditions données de 
• température
• humidité
• pression
• luminosité
• éventuellement de propriétés
  microbiologiques de lenvironnement.

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MATIERES PREMIERES ?

• On entend par matières premières 
• principes actifs
• excipients
• matières premières accessoires
• intermédiaires de fabrication(fluides pulseurs)
• articles de conditionnement

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STABILITE ?

• La stabilité dun médicament peut être définie
  comme son aptitude à conserver ses propriétés
  chimiques, physiques, microbiologiques et bio
  pharmaceutiques dans des limites spécifiées
  pendant toute sa durée de validité.

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Facteurs intervenants dans la stabilité des
produits formulés

• deux types de facteurs
• facteurs extrinsèques
• facteurs intrinsèques

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Facteurs extrinsèques

• La réactivité des constituants dun médicament
  est sous linfluence de trois facteurs externes
• Température
• humidité
• lumière

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Facteurs intrinsèques

• Ces facteurs concernent
• La substance active
• La nature des excipients
• Linteraction SA/Excipients
• La qualité de la formulation
• L interaction contenu/Contenant
• Tous ces facteurs influencent la qualité et la
  stabilité dun produit formulé

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• MEDICAMENT MULTI SOURCE ET LES PROBLEMES DE
  STABILITE

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PROBLEMES LIES A LA SUBSTANCE ACTIVE
Opération Différentes voies de synthèses procédé de purification, cristallisation
altération Présence dimpuretés Catalyseurs, Précurseurs, Solvants modification des caractéristiques physiques (polymorphisme ,habitus, granulométrie)
risques Toxicité Diminution de la stabilité solubilité différente risque de biodisponibilité différente dans le PF
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PROBLEMES LIES A LAFORMULATION GALENIQUE
Opération même forme galénique mais différents excipients,conditions de fabrication différentes
altération modification de la biodisponibilité du PA
risques Diminution de l efficacité
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PROBLEMES LIES AUX CONDITIONS CLIMATIQUES DES
PAYS DE DESTINATION
Opération Transport et stockage
altération mauvaise stabilité altération de la SA Toxicité(produits de dégradation)
risques perte de lefficacité avec le temps par conséquent diminution de la durée de vie
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• Réactivité dune SA dans un produit formulé

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Evolution chimique de la SA au cours du temps

• De la formulation jusqu'au stockage
• augmentation de la teneur en produits de
  dégradation doù diminution du titre de SA
• Si SA stable évolue vers SA moins stable
  dans sa formulation
• impureté(s) dinteraction avec les
  excipients ou avec les impuretés contenue(s) dans
  les excipients
• interaction contenu contenant

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Evolution physique de la SA au cours du temps

• transformation polymorphique
• modification de la cristallinité
• instabilité des émulsions
• précipitation dans les formes
  liquides etc.
• interaction contenu/contenant
• impact sur la formulation

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• LES EXCIPIENTS

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• Les excipients et les adjuvants ont longtemps été
  considérés comme inertes,alors quils peuvent
  avoir les mêmes contraintes que la substance
  active car la quantité dexcipients est souvent
  majoritaire dans une formulation médicamenteuse.

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PARAMETRES A PRENDRE EN CONSIDERATION 

• Qualité chimique
• pureté cristalline
• solubilité et la cinétique de dissolution
• étude rhéologique
• détermination de la surface cinétique
• établissement de la courbe granulométrique.

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INTERACTION PRINCIPE ACTIF/EXCIPIENTS

• Incompatibilité chimique avec certains excipients
• Potentialisation de la dégradation de la
  substance active
• Pendant la fabrication
• Au cours du stockage
• Modification de létat physique de la substance
  active
• Pendant la fabrication /Au cours du
  stockage
• - complexation
• -solutions solides
• -modification de la forme solide
• Conséquence Augmentation des modifications de
  la
• cinétique de
  dissolution/biodisponibilité
• Augmentation de
  limpact sur la stabilité chimique

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INCOMPATIBILITES CHIMIQUES SA/EXCIPIENTS

• Deux sortes dincompatibilités chimiques entre
• PA/excipients
• Dégradations intrinsèques de la substance active
  sans réactions covalentes avec les excipients
  (mais favorisés par les excipients)
• - Réactions dhydrolyse
• - Réactions doxydation
• Dégradations consécutives à des réactions
  covalentes SA/excipients

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Exemples de réactions d oxydation

• La forme du PA nest pas sans influence sur sa
  stabilité exemple de la dégradation dune amine
  tertiaire en N oxyde qui est beaucoup plus
  probable quand le PA nest pas salifié que quand
  il est salifié(ex chlorhydrate)
• cas des sels le doublet de lazote nest plus
  libre , de ce fait loxydation est beaucoup plus
  difficile.

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REACTIONS DE DEGRADATION INTRINSEQUES DU
PRINCIPE ACTIF
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REACTIONS COVALENTES AVEC LES EXCIPIENTS

• lexemple type est la réaction des amines
  primaires et secondaires avec les sucres
  réducteurs
• Ce type de réaction nest pas possible avec les
  oses non réducteurs (mannitol) qui ne sont pas
  susceptible de présenter une fonction carbonyle.
• Si lamine secondaire ou tertiaire est salifiée
  ,la réaction avec les oses réducteurs est très
  défavorisée, le doublet de lazote nétant plus
  libre pour lattaque nucléophile

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Les deux facteurs importants de la
stabilité chimique dun principe actif au sein
dune formulation
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Humidité

• Impliquée directement dans les réactions
  dhydrolyse
• Quand elle nest pas impliquée directement elle
  peut favoriser les réactions
  
• -oxydation
• -réactions covalentes
  PA/excipients
• création de létat amorphe qui permet aux
• molécules de bouger facilement et donc
  lamorcement de réactions chimiques
• 
  

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Micro PH local

• Influe sur lintensité des réactions dhydrolyse
• (exemple typique les esters)
• Met le PA dans un état plus ou moins réactif
• ( exemple de loxydation des amines Iaires et
  IIaires avec les oses réducteurs , même si le PA
  est utilisé sous forme de sel , en fonction du
  micro PH et du pka de lamine il y aura toujours
  présence de quantités plus ou
  moins importantes de base libre. À cause de la
  disponibilité du doublet libre de lazote)

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QUALITE DUNEFORMULATION GALENIQUE

• libère le principe actif dans lorganisme avec
  la cinétique désirée par le clinicien
• -forme à libération immédiate
• -forme à libération prolongée
• - forme à libération décalée
• faisable industriellement avec un procédé robuste
• stable
• - profil de libération du principe actif
• -stabilité chimique repose sur le choix de
  lexcipient qui instabilise le moins la
  substance active.

30
La stabilité physique
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polymorphisme

• Le polymorphisme est laptitude dune molécule à
  exister à létat solide suivant diverses
  structures cristallines,mais conduisant bien sur
  au même état thermodynamique une fois dissous,à
  létat fondu ou à létat gazeux.
• Si la molécule cristalline contient en quantités
  stœchiométriques des molécules d eau ou de
  solvant on parle de solvates ou d hydrates
• Certaines molécules peuvent ne pas sorganiser
  spatialement suivant des systèmes cristallins
  mais peuvent donner naissance à des phases
  amorphes de haute réactivité physico-chimiques(
  intérêt dans laugmentation de la cinétique de
  dissolution et donc de biodisponibilité)

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Polymorphisme et transformation solide - solide

• Cas dune forme métastable
• Choix dune forme moins stable pour une meilleure
  cinétique de dissolution et éventuellement une
  meilleure dissolution
• contraintes
• au cours du temps, risque de recristallisation
  vers une formulation thermodynamiquement plus
  stable et donc potentiellement moins bio
  disponible

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Polymorphisme et transformation solide - solide

• Influence de la formulation sur la stabilité
  dune forme cristalline susceptible de former des
  hydrates
• Exemple dune transformation typique soulignant
  avec force la connaissance des propriétés
  physico-chimiques du PA
• Prednisolone en suspension
• Ralentissement seffectue au cours du temps (test
  de dissolution effectué à 37)
• Sur un diagramme de diffraction de rayons X, il
  y a eu apparition au cours du temps dun pic de
  diffraction qui correspond à la formation de
  monohydrate de prednisolone avec une solubilité
  moindre par rapport à la forme anhydre

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Polymorphisme et transformation solide - solide

• Compression et stabilité des formes cristallines
• Lintégration de létude de linfluence de la
  pression (hydrostatique) sur la stabilité des
  formes cristallines dune molécule est
  fondamentale .
• Certaines contraintes de cisaillement ainsi que
  des phénomènes locaux déchauffement intense
  prennent naissance .

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Compression et stabilité des formes cristallines

• Exemple de la carbamazepine ( possède au moins 03
  formes cristallines différentes )
• -la forme III est la plus stable
• -la forme II est la moins stable
• Plus la force de compression est importante plus
  la transformation de II en III est rapide
• L explication possible réside dans le fait que
  les forces de compression créent des zones de
  défauts cristallins de haute énergie libre qui
  offrent la possibilité à la forme II de se
  transformer en forme III.

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EXCIPIENTS ET POLYMORPHISME

• Au même titre que les principes actifs , les
  excipients sont susceptibles de polymorphisme.
• Signalons linfluence du temps de broyage sur la
  transformation de lalpha lactose anhydre et
  monohydraté en bêta lactose anhydre

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Interaction contenu- contenant
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• Dans le médicament, le contenant est
  indissociable du contenu.
• Le couple formulation/conditionnement primaire
  fait obligatoirement lobjet dune étude
  dinteraction contenu/contenant qui demande un
  certain nombre de pré requis, soit communs à
  lensemble des formes pharmaceutiques, soit
  spécifiques à chacun dentre elles
• Cette étude fait partie intégrante des études de
  stabilité.

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Facteurs relatifs à la formulation
médicamenteuse

• Reposent sur trois phénomènes qui
• surviennent chronologiquement

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• Adsorption( réversible) correspond à une action
  de surface
• Absorption pénétration de SA dans la matrice
  polymère.
• ce phénomène ne fait pas intervenir de réactions
  chimiques,il dépend de plusieurs paramètres
• ? affinité pour la matrice du polymère
  
• ?structure des polymères des matériaux
• la migration des conservateurs est toujours
  observée quelle que soit la nature du matériau et
  la formulation médicamenteuse

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• Permeation
• traversée de la matrice par les molécules
  actives qui se trouvent à lextérieure( dépend de
  la volatilité des molécules qui subissent ce
  phénomène )
• Cas des arômes contenus dans les formulations
  pharmaceutiques doù modification de la
  perméabilité du matériau il est rédhibitoire
  quant à lutilisation du matériau

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Facteurs relatifs au conditionnement

• Reposent sur un processus de diffusion des
  molécules à travers la matrice polymère.
• Lorsquun processus dinteraction survient entre
  une formulation et son conditionnement , le
  milieu de dissolution du médicament commence par
  diffuser à travers la matrice polymère.
• Ce qui peut solvater les composés de bas poids
  moléculaire (additifs,monomères oligomères)
  contenus dans le matériau et favoriser ainsi leur
  migration dans la formulation médicamenteuse.

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• Linstabilité des produits formulés se traduira
  sur le contrôle physico-chimique par

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• Baisse de 5 la teneur en PA par rapport à la
  valeur initiale avec pour conséquences
• - un sous dosage
• - entraînement de résistance(cas des
  antibiotiques)
• Présence de tout produit de dégradation spécifié
  en quantité supérieure par rapport aux
  spécifications
• -risque de toxicité ou dinactivation.
• pH en dehors des valeurs spécifiées
• vitesse de dissolution de douze comprimés ou
  capsules inférieure aux limites spécifiées avec
  pour conséquence une éventuelle diminution de la
  biodisponibilité
• Spécifications relatives à lapparence et aux
  propriétés physiques non respectées

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conclusion
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• Les études de stabilité sont un paramètre capital
  à prendre en compte lors des approvisionnements
  en médicaments génériques et cela pour trois
  raisons principales

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• Les conditions climatiques des pays en
  développement sont très différentes de celles des
  pays européens qui servent généralement de base
  pour les référentiels détudes.
• Les conséquences dune mauvaise stabilité sont
  graves en terme dinactivation ou toxicité
• La stabilité ne peut pas être évaluée par un
  contrôle qualité du produit fini à la réception.