CASO CLNICO No 1

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CASO CLÍNICO No 1

• Dr. Raúl Gutiérrez Rodríguez
• Instituto de Medicina Tropical
• Alexander von Humboldt
• Universidad Peruana Cayetano Heredia

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Historia

• Historia Hombre, de 38 años de edad, técnico de
  motores, natural y procedente de Lima. Tiempo de
  enfermedad 02 semanas
• Sintoma principal Dolor abdominal, anorexia,
  vómitos
• Antecedentes Diagnóstico de infección por VIH a
  los 37 años. Inicia TARGA (4 meses post
  diagnóstico) Efavirenz, AZT/3TC, con CD4 125
  cels/mL y CV 185,000 c/mL. Luego de 04 meses de
  tratamiento, cambio a d4T/3TC, por desarrollo de
  anemia. Recibe esta combinación desde hace 10
  meses. No infecciones oportunistas.
• Examen físico
• Febril (39.7ºC), pulso 150, respiraciones 42, PA
  160/100 confuso, desorientado, dolor abdominal
  difuso y ausencia de ruidos hidroaéreos, no
  signos meníngeos, no signos focales

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Exámenes de Laboratorio

• Hemograma Leucocitos 12,200 cels/mL 62
  Neutrófilos
• ALT 41 U/L AST 62 U/L Fosfatasa Alcalina 41
  U/L
• Bilirrubina Total 2 U/L (BD 0.7 U/L)
• DHL 590 U/L
• Albúmina 2.9 g/dL
• Amilasa 277 U/L
• Lipasa 1455 U/L
• AGA (FiO2 50) pH 7.3 PCO2 24 mmHg PO2 104
  mmHg HCO3 20 mmol/L
• Lactato 10 mmol/L
• TAC Abdomen Hígado graso y pancreatitis
• Estudio de esputo para PCP, TB, Gram, KOH
  Negativos
• Hemocultivos y Urocultivos x2 Negativos

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Evolución

• Al segundo día de hospitalización, empeora el
  dolor abdominal y luego de ser evaluado por el
  equipo de cirugía, es sometido a laparotomía
  exploradora evidenciándose pancreatitis
  hemorrágica con necrosis grasa.
• Persistía la acidosis láctica, pese a manejo de
  medio interno con ventilación mecánica asistida,
  uso de bicarbonato y expansores plasmáticos.
• Desarrolla neumonía intrahospitalaria (aislándose
  Staphylococcus aureus en secreción bronquial) e
  infección de herida operatoria (cultivo al 4to
  dia aisló S. aureus y Enterococcus faecalis)
• Desarrolla falla hepática y renal y fallece el
  día 24 de hospitalización.
• Tres días previos a desenlace, el lactato
  plasmático era 8.5 mmol/L

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Impresión Diagnóstica

• Inmunodeficiencia por VIH en estadío C3
• Sepsis severa con compromiso multiorgánico
• Pulmonar (injuria severa)
• Hepático, pancreático
• Renal
• Transtorno del sensorio
• Acidosis Láctica
• Asociada a TARGA

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Problemas

• A que obedece el desarrollo de acidosis láctica?
• Cómo plantear el plan de trabajo a desarrollar
  para llegar al diagnóstico?
• Cuál es la conducta con mayor evidencia a seguir
  en el manejo de este paciente?

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Objetivo de la Discusión

• Fijar conceptos básicos sobre el desarrollo de
  acidosis láctica en pacientes VIH en TARGA
• Precisar las estrategias de manejo basadas en
  evidencias recientes

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Discusión

• Causas de acidosis láctica en VIH () bajo TARGA
• Significado de acidosis láctica y TARGA
• Aproximación diagnóstica
• Efecto de TARGA sobre la acidosis láctica
• Tratamiento de acidosis láctica en VIH bajo TARGA

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Definiciones

• Hiperlactatemia
• Incremento leve a moderado del valor de lactato
  sérico (2-5 mmol/L) con valores normales de pH y
  de bicarbonato sérico (pH gt7.35 y HCO3 gt20
  mmol/L)
• Esto es observable en situaciones en las que los
  tejidos se encuentran bien perfusionados y los
  sistemas buffer son los adecuados para impedir
  una caida del pH y desarrollo de acidosis
  metabólica

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Definiciones

• Acidosis Láctica
• Nivel de lactato marcada y persistentemente alto
  (por lo general gt5 mmol/L), asociado a acidosis
  metabólica (pH lt7.35 y HCO3 lt20 mmol/L)
• Clínicamente se diferencian en dos tipos
• Tipo A. Acidosis láctica que ocurre con evidencia
  de hipoperfusión tisular
• Tipo B. Acidosis láctica que ocurre sin evidencia
  de hipoxia tisular (la observada en pacientes que
  reciben NRTIs como parte de TARGA)

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Factores de Riesgo (A) y manifestaciones
clínicasconcurrentes (B) asociados con
Hiperlactatemia y Acidosis Láctica en pacientes
VIH bajo TARGA

• A
• Uso de NRTIs (d4T, ddI, AZT, 3TC, ddC)
• Uso prolongado de NRTIs
• Sexo femenino
• Embarazo
• Elevado índice de masa corporal (IMC)

• B
• Hepatomegalia con esteatosis hepática
• Elevación de transaminasas
• Anemia, leucopenia
• Elevación de amilasa, lipasa
• Mialgias, elevación de CPK
• Neuropatía periférica
• Lipoatrofia periférica
• Disminución de densidad mineral ósea

Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic
acidosis in HIV infected patients receiving HAART
Clin Nutr 2005245-15
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Mecanismo de lesión mitocondrial

• Los agentes NRTIs inducen toxicidad mitocondrial
  al inhibir la polimerasa gamma del DNA, el cual
  es la única enzima implicada en la replicación
  del DNA mitocondrial (DNAmt), resultando en una
  depleción del DNAmt
• La interferencia de la replicación de DNAmt
  conduce a
• Alteración subsiguiente en la síntesis
  mitocondrial de proteínas
• Disfunción de las vías enzimáticas de la cadena
  respiratoria
• Inhibición del ciclo del ácido cítrico
• Incremento de la conversión de piruvato a lactato
  en el citosol
• Al mismo tiempo, la insuficiencia hepática puede
  conducir a disminución del clearance de lactato y
  su consiguiente acumulación

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Mecanismos Bioquímicos de Toxicidad Mitocondrial
responsables de desarrollo de Hiperlactatemia
Clin Nutr 2005245-15
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Fisiopatología

• Dada la contribución crucial de la mitocondria al
  metabolismo celular y producción de energía, los
  efectos de su toxicidad afectan varios órganos
  incluyendo el hígado, páncreas, músculo
  esquelético, corazón, sistema nervioso, grasa
  subcutánea, hueso, médula ósea
• Notablemente, estos son los órganos más afectados
  por los efectos tóxicos de los NRTIs, incluyendo
  hepatotoxicidad, pancreatitis aguda, miopatía,
  cardiomiopatía, neuropatía, lipoatrofia,
  osteopenia/osteoporosis y pancitopenia
• Debe considerarse además, que algunas drogas
  co-administradas en pacientes VIH (e.g.
  Ribavirina, Gancyclovir, Hidroxiurea -ya
  descontinuada-) pueden ser responsables de
  hiperlactatemia y deben monitorizarse
  cuidadosamente

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Significado de Acidosis Láctica en relación a
TARGA

• Pese a que la hiperlactatemia sintomática y
  acidosis metabólica son considerados efectos
  adversos raros, los estudios recientes demuestran
  que el incremento de niveles de lactato sin
  traducción clínica es un evento frecuente en
  pacientes que reciben NRTIs con una prevalencia
  estimada entre 15 a 35

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Significado de Acidosis Láctica en relación a
TARGA

• Por el contrario, la incidencia de
  hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica
  varía desde 1.2 hasta 25.2 casos por 1,000
  personas-año en tratamiento con NRTIs, con una
  alta variación en la frecuencia calculada debido
  a la variedad de definiciones de caso disponibles

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Incidencia de hiperlactatemia sintomática y
acidosis láctica asociados a terapia
anti-retroviral basada en análogos
nucleósidos (Estudios recientes)
NR No reportado MO Monocéntrico MU
Multicéntrico P Prospectivo R Retrospectivo
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acidosis in HIV infected patients receiving HAART
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NRTIs y NNRTIs incluídos en TARGA de 48 pacientes
con diagnóstico de Hiperlactatemia y Acidosis
Láctica
Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic
acidosis in HIV infected patients receiving HAART
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Hiperlactatemia Manifestaciones Clínicasy
hallazgos de Laboratorio

• Los síntomas de hiperlactatemia moderada a severa
  son inespecíficos, leves y crónicos de forma
  persistente o intermitente
• Los más comunes malestar, astenia, anorexia,
  náusea, vómitos, dolor y distensión abdominal,
  hepatomegalia, pérdida de peso y parestesias
• En casos severos (con acidosis metabólica
  asociada) los síntomas mencionados empeoran y se
  agrega taquípnea, dísnea, hiperventilación,
  taquicardia, arritmias, hipotensión,
  convulsiones, alteración del sensorio,
  insuficiencia cardíaca y renal
• Anion GAP elevado
• Elevación de transaminasas, CPK, LDH, amilasa,
  lipasa
• Ecografía y TAC Abdominal leve a moderada
  hepatomegalia, esteatosis hepática

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Manifestaciones clínicas de Hiperlactatemia y
Acidosis Láctica en relación a niveles de Ácido
Láctico y valor del pH
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Diagnóstico diferencial de Hiperlactatemia
respecto a otras manifestaciones clínicas
asociadas a TARGA
Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic
acidosis in HIV infected patients receiving HAART
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TRATAMIENTO

• Medida más segura interrupción de TARGA
• Manejo en UCI (ventilación mecánica, fluídos,
  infusión de concentraciones altas de bicarbonato,
  adiministración de plasma, hemodiálisis)
• Dada la patogénesis establecida del problema de
  hiperlactatemia, se ha empleado con relativo
  éxito (no existen estudios controlados)
  tratamientos que incluyen cofactores dirigidos a
  varios pasos a lo largo de las vías metabólicas
  celulares (como la cadena respiratoria)
• Estos incluyen Riboflavina, Tiamina,
  L-carnitina, Coenzima-Q

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Algoritmo sugerido para el manejo de
Hiperlactatemia
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CONCLUSIONES

• Los pacientes VIH de sexo femenino una vez
  expuestos a uso de NRTIs, tienen mayor riesgo de
  desarrollo de hiperlactatemia y acidosis láctica
• Un punto importante es el tiempo de exposición a
  NRTIs, frente a lo cual no existen estudios
  controlados para establecer un tiempo promedio
• En pacientes con acidosis láctica se reporta el
  hallazgo de esteatosis hepática y elevación de
  enzimas hepáticas

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CONCLUSIONES

• La causa de acidosis láctica se relaciona a
  disfunción mitocondrial aunque, existe poca
  evidencia de casos reportados con estudio
  morfológico de mitocondrias
• Es difícil evaluar el rol de un agente NRTI
  específico como responsable del problema, sin
  embargo, se atribuye a d4T y posiblemente a AZT
  el desarrollo de esta disfunción mitocondrial