Genetika u psihijatriji

1
Genetika u psihijatriji
Doc.dr. Alena Buretic-Tomljanovic, dipl. inž.
2
1953.
50 godina od otkrica strukture DNA do završenog
sekvenciranja humanog genoma
2003.
J.Watson ? F.Crick
3
humani genom - 3x109 pb 30 000 40 000 gena
4
Initial Sequencing and Analysis of the Human
GenomeInternational Human Genome Sequencing
ConsortiumNature, 409860-921, 2001
The Sequence of the Human Genome J. Craig Venter
and 273 othersScience, 2911304-1351, 2001
kompletiranje humanog genoma 2003. godine2.9x
106 kb sekvencirano3.2 x 106 kb ( heterokromatin
10)
5
POSTGENOMSKO DOBA I LIJECENJE DUŠEVNIH BOLESTI?
6
POSTGENOMSKO DOBA I LIJECENJE DUŠEVNIH BOLESTI?
GENOMIKA znanstvena disciplina mapiranja,
sekvenciranja i analize genoma
PROTEOMIKA
FARMAKOGENOMIKA
7
POSTGENOMSKO DOBA I LIJECENJE DUŠEVNIH BOLESTI?
GENOMIKA znanstvena disciplina mapiranja,
sekvenciranja i analize genoma
PROTEOMIKA znanstvena disciplina analize
sveukupnih proteina organizma
FARMAKOGENOMIKA
8
POSTGENOMSKO DOBA I LIJECENJE DUŠEVNIH BOLESTI?
GENOMIKA znanstvena disciplina mapiranja,
sekvenciranja i analize genoma
PROTEOMIKA znanstvena disciplina analize
sveukupnih proteina organizma
FARMAKOGENOMIKA proucava ucinke terapije ovisno
o genotipu bolesnika
9
CENTRALNA DOGMA MOLEKULARNE BIOLOGIJE
10
INTERINDIVIDUALNA VARIJABILNOST

• 0,1 1 polimorfizam svakih 1500 pb
• insercije
• duplikacije
• delecije
• polimorfizme jednoga nukleotida SNP (engl.
  single
• nucleotide polymorphism)

11
INTERINDIVIDUALNA VARIJABILNOST

• 0,1 1 polimorfizam svakih 1500 pb
• insercije
• duplikacije
• delecije
• polimorfizme jednoga nukleotida SNP (engl.
  single
• nucleotide polymorphism) (1.42x106 Nature
  2001409)

12
POLIMORFIZAM JEDNOGA NUKLEOTIDA - SNP
alel 1 - ...GATTCCTGAACGATGGCCATTCAT...
alel 2 -
...GATTCCTGAACGCTGGCCATTCAT...
13
SLOŽENE NASLJEDNE BOLESTI
Duševne bolesti su složeni nasljedni
poremecaji (nasljedna osnova dugo je poznata iz
obiteljskih i studija blizanaca)
POLIGENSKO NASLJEÐIVANJE
- medudjelovanje veceg broja genetickih s
cimbenicima okoline
14
STUDIJE BLIZANACA
DIZIGOTNI BLIZANCI stopa podudarnosti za
shizofreniju 14 za
ADHD 29
MONOZIGOTNI BLIZANCI stopa podudarnosti za
shizofreniju 46 za
ADHD 75 81

• zakljucak vecine studija je da su za ponavljanje
  psihijatrijskih bolesti
• u obiteljima više zaslužni nasljedni negoli
  okolišni cimbenici
• (npr. studije u obiteljima s usvojenom djecom),
  iako je nemoguce
• jasno razdvojiti djelovanje genetickih od
  djelovanja okolišnih cimbenika

15
1. STUDIJE GENETICKE POVEZANOSTI (engl. LINKAGE
ANALYSES)
- pronalaženje genetickih lokusa markera koji
se u pojedinim obiteljima nasljeduju na isti
nacin kao i bolest koja se ispituje, zbog
položaja gena za bolest i lokusa markera na
istom kromosomu OBITELJSKE STUDIJE
Primjer RFLP polimorfizam koji u obitelji
segregira na isti nacin kao i bolest
RFLP restriction fragment length polymorphism
16
GENI PODLOŽNOSTI ZA SHIZOFRENIJU
17
2. STUDIJE GENETICKOG UDRUŽIVANJA (engl. DISEASE
ASSOCIATION STUDIES)
usporedba uzoraka DNA zdravih osoba s uzorcima
DNA bolesnika kako bi se utvrdilo da li
bolesne osobe cešce imaju odredene geneticke
varijacije polimorfizme jednoga nukleotida
negoli zdrave osobe) - te se studije mogu
provoditi u obiteljima, ali i opcoj populaciji, a
moraju ukljuciti što veci broj ispitanika,
razl. populacije, etnicke skupine...
18
Sand P, Eichhammer P, Hajak G. Psychiatrische
Genetik-gegenwart und Perspektiven.
Nervenheilkunde 2004
19
EVALUACIJA ENDOFENOTIPA
ENDOFENOTIP- pojedina mjerljiva osobina koja je
moguce bliža patogenom genotipu negoli sam
klinicki fenotip
1. KOGNITIVNI DEFICITI 2. ABNORMALNOSTI
ELEKTROENCEFALOGRAMA
20
EVALUACIJA ENDOFENOTIPA 3.NEUROIMAGING
fMRI - functional magnetic resonance imaging)
21
Gen COMT funkcijski polimorfizam
Met158Val polimorfizam, 22q11 Nature
Neuroscience online, April 2005
COMT alel 1 ...X-X-X-Val-X-X...
COMT alel 2 ...X-X-X-Met-X-X...
- prefrontalnu aktivnost mozga regulira razina
dopamina u srednjem dijelu mozga, a razina
dopamina regulirana je dvjema varijantama COMT
gena - u osoba s obje val varijante nade se
smanjena aktivnost dopamina i postoji mali rizik
za pojavu simptoma SCH
22
FUNKCIJSKI POLIMORFIZAM GENA COMT I TERAPIJSKI
ODGOVOR
Bertolino et al. 2004 Am J Psychiatry 16110
N-back working memory task performance after 4
and 8 weeks of olanzapine treatment in patients
with schizophrenia, by COMT genotype

• COMT genotip pridonosi varijabilnom terapijskom
  odgovoru nakon primjene olanzapina
• poboljšanje radne memorije, prefrontalnih
  kortikalnih aktivnosti i negativnih simptoma
• najizraženije je u osoba s Met alelom ucinak
  terapije ovisan je o genskoj dozi

23
FUNKCIJSKI POLIMORFIZAM GENA COMT I TERAPIJSKI
ODGOVOR
Weickert et al.2004 Biol Psychiatry 56677-682
Relationship between COMT Val158Met genotype and
treatment (antipsychotic vs. placebo) in
patients with schizophrenia during the N-back
working memory task
x
x
x
Broj tocnih odgovora
24
ZAKLJUCCI

• polimorfizmi gena COMT, ali i mnogih drugih gena
  moduliraju kognitivne funkcije, ali ne
  predstavljaju primarni uzrok bolesti
• 2. genske varijante rizicne za psihijatrijske
  bolesti nadu se i u mnogih zdravih osoba
• 3. snaga povezanosti otkrivenih genskih
  polimorfizama i bolesti procjenjuje se relativno
  slabom

? ? ?
25
SKRIVEN GENETICKI KOD EPIGENETICKE MODIFIKACIJE
- REGULIRAJU EKSPRESIJU GENA I MODULIRAJU FENOTIP
EPIGENETIKA proucava modifikacije genoma koje ne
mijenjaju primarni DNA slijed, ali odreduju kada
ce se geni ukljuciti ili iskljuciti 1.
METILACIJA CITOZINA u CpG (utišavanje gena) 2.
REMODELIRANJE KROMATINA acetiliranjem histona
(ukljucivanje gena)

Epigeneticke modifikacije djeluju poput prekidaca
u kontroli genske aktivnosti utišaju gene
cija ekspresija nije potrebna tako stvaraju
memoriju genske aktivnosti koja se prenosi
tijekom st.diobe ali i TRANSGENERACIJSKI
EPIGENOMIKA MOŽE OBJASNITI NEPOTPUNU FENOTIPSKU
PODUDARNOST MZ BLIZANACA monozigotni blizanci
imaju jednake gene, ali ne moraju imati jednake
genske modifikacije
26
EPIGENETICKI UZORAK JE RELATIVNO NESTABILNA
KOMPONENTA FENOTIPA
PRIMARNI DNA SLIJED relativno stabilna
komponenta fenotipa EPIGENETICKI UZORAK
podložan promjenama tijekom života pojedinca, ali
i kroz generacije
Feil R. 2006 Mutat Res 60046-57
27
Finska 40-godišnja longitudinalna studija
The British Journal of Psychiatry (2004) 184
216-222
28
GENI KOJI NE KODIRAJU PROTEINE (engl.
non-protein coding genes) IMAJU VAŽNU
NEURORAZVOJNU ULOGU (stvaranje sinapsi i
neuroplasticnost)
PROŠIRENJE CENTRALNE DOGME Non-protein coding RNA
nc RNA miRNA i dr. cine 3 4 genoma
KONTROLIRAJU RAZINU EKSPRESIJE
PROTEINA (degradiraju mRNA, smanjuju stabilnost
mRNA, umanjuju ucinkovitost translacije)
29
MEHANIZAM DJELOVANJA miRNA MOLEKULA
DNA
mRNA
TRANSKRIPCIJA
TRANSKRIPCIJA
ncDNA
30
LIPIDOMIKA CNS-a MOLEKULARNI POTPIS STANICNIH
SIGNALNIH PUTOVA I SLOŽENIH BOLESTI

• proucava signalne putove lipida u organizmu i
  njihovu ulogu u razvoju mozga i ponašanju radi
  razvoja novih strategija lijecenja

• LIPIDI I NJIHOVI MEDIJATORI OBILNO ZASTUPLJENI U
  MOZGU
• - dugolancane nezasicene masne kiseline AA i DHA
  (odreduju dinamicke osobine membrana neurona,
  reguliraju ionske kanale i prijenos signala,
  aktiviraju transkripcijske faktore i reguliraju
  gensku ekspresiju)
• endokanabinoidi (reguliraju ponašanje, sedaciju,
  euforiju, apetit, memoriju)
• steroli (kolesterol) (reguliraju dinamiku
  lipidnih splavi prijenos signala)
• sfingolipidi (mijelin)
• gangliozidi (vitalno važni, ali nepoznate uloge)

31
ULOGA BIOAKTIVNIH LIPIDA U PRIJENOSU SIGNALA (AA
i DHA su prekursori bioaktivnih lipida)
Enzimi koji metaboliziraju membranske fosfolipide
kolokaliziraju s monoaminergickim receptorima u
membranama neurona, kljucni su za
neurotransmisiju, stvaranje memorije i LTP.
32
POSTGENOMSKO DOBA I LIJECENJE DUŠEVNIH BOLESTI?
MULTIDISCIPLINARNI PRISTUP RAZVOJNOJ
NEUROZNANOSTI NEOPHODAN JE KAKO BISMO USPOSTAVILI
DOBRE KORELACIJE GENOTIPA I FENOTIPA, TE
POVEZANOST UZROKA I POJAVE BOLESTI
RNOMIKA
LIPIDOMIKA
EPIGENOMIKA
FARMAKOGENOMIKA
PROTEOMIKA
GENOMIKA
33
HVALA NA PAŽNJI