Klinick - PowerPoint PPT Presentation

1 / 59
About This Presentation
Title:

Klinick

Description:

Title: Klinick genetika Author: gailly Last modified by: Ji Havl k Created Date: 10/1/2001 9:55:24 AM Document presentation format: P edv d n na obrazovce – PowerPoint PPT presentation

Number of Views:217
Avg rating:3.0/5.0
Slides: 60
Provided by: gai79
Category:
Tags: klinick

less

Transcript and Presenter's Notes

Title: Klinick


1
Klinická genetika
  • Monogenne dedicná onemocnení

2
Typy dedicnosti
  • Autosomálne doninantní - AD
  • Autosomálne recesivní - AR
  • X- dominantní - XD
  • X-recesivní - XR
  • Mitochondriální
  • Multifaktoriální

3
Autosomálne Dominantní
  • dominantní alela je na autosomu
  • vertikální typ dedicnosti
  • postižený mívá stejne postiženého jednoho rodice
  • pomer pohlaví 11
  • nemocní jsou heterozygoti
  • riziko opakování pro potomky a sourozence
    postiženého 50

4
Rodokmen AD dedicnost
00
A0
  • 50 riziko pro deti nemocného
  • bez rozdílu pohlaví
  • Deti zdravého
  • jsou zdravé

A0
A0
AA
00
zdravý KS - 0
nemocný KS - A
AA
00
00
A0
5
Kodominantní dedicnost KS A a B
A0
B0
  • KS A a B jsou kodominantne dedicné
  • KS 0 je recesivní vuci skupinám A i B

AB
B0
00
A0
BB
B0
BB
6
AD - Pozor!
  • variabilní expresivita
  • neúplná penetrance
  • nové mutace
  • zdraví clenové rodiny mají vetšinou zdravé deti

7
AD - príklady
  • Marfanuv syndrom
  • Huntingtonova chorea
  • Neurofibromatosa I
  • Chondrodystrofie
  • Polycystické onemocnení ledvin adultní typ
  • Ektrodaktylie

8
Huntingtonova chorea
  • AD, lokalizace 4p
  • presenilní demence, atetoidní mimovolní pohyby
  • amplifikacní mutace - expanze CAG 30-100x
  • nástup v dospelosti
  • asociované problémy

9
Huntingtonova chorea
  • diagnostické testování
  • testování osob v riziku
  • genetické poradenství
  • prenatální diagnostika

10
Autosomálne Recesivní
  • recesivní alela na autosomu
  • horizontální typ dedicnosti
  • riziko pro sourozence 25
  • pomer pohlaví 11
  • postižení se objeví pouze u homozygotu
  • castejší u príbuzenských snatku

11
Rodokmen AR dedicnost
  • Riziko postižení dalšího dítete dvou prenašecu
    25 bez rozdílu pohlaví
  • 50 detí dvou prenašecu jsou zdraví prenašeci

prenašecka
prenašec
nemocný
zdravý
12
AR - príklady
  • cystická fibrosa
  • fenylketonurie
  • adrenogenitální syndrom
  • velká cást dedicných poruch metabolismu
  • nejcastejší typ dedicnosti u vrozené hluchoty

13
Cystická fibrosa
  • chronické komplikované respiracní potíže
  • nosní polypy, zánety dutin
  • insuficience pankreatu
  • neprospívání
  • mekoniový ileus
  • hepatopathie
  • atypické formy

14
Cystická fibrosa
  • Autosomálne recesivne dedicné onemocnení - jedno
    z nejcastejších u belochu
  • Gen CFTR - transmembrane conductance regulator
  • Lokalizace 7q31,1

15
Cystická fibrosa
dýchací trakt
  • Lokalizace 7q
  • Frekvence nemocných v CR cca 1/2000 1/3000
  • Frekvence prenašecu v CR cca 1/25-1/29
  • Gen zmapován v roce 1989
  • V roce 2002 známo 1002 mutace

játra
pankreas
tenké strevo
reprodukce
potní žlázy
16
Rozložení mutací v CFTR genu
  • Závažnost CF závisí na lokalizaci mutace
  • nejzávažnejší v
  • EX 10, 11, 12, 20, 21 - kódují NBD domény
  • EX 3, 4, 7 - kódují transmembránové domény

17
Klinické príznaky
  • Respiracní trakt
  • GIT
  • Iontová dysbalance, chloridy v potu
  • Poruchy reprodukce
  • Poruchy rustu

18
Prubeh onemocnení
  • Typické formy
  • Atypické formy

19
Prirozený prubeh
  • V dobe stanovení diagnosy prumerný vek 6-8
    mesícu, 66 do 1 roku
  • Závažnost limituje predevším postižení plic
  • Medián prežití v roce 1976 - 18 let, v roce 1995
    - 30 let, od 1990 velmi malé zlepšení
  • Klinická heterogenita na základe mutací CFTR genu

20
Respiracní trakt
  • Recidivující pneumonie
  • Recidivující bronchitidy
  • Recidivující sinusitidy
  • Nosní polypy
  • Opakované otitidy
  • Staphylokokové a pseudomonádové infekce, osídlení

21
Symptomatictí prenašeci
  • Respiracní infekce, chronické sinusitidy jsou
    pravdepodobne významne castejší u heterozygotu -
    nosicu 1 mutace v CFTR genu
  • Lze predpokládat, že tito prenašeci mají vrozenou
    predispozici k vývoji chronických respiracních
    infekcí

22
GIT
  • Prenatální záchyt susp. atresie GIT
  • Mekoniový ileus, strevní obstrukce
  • Prolaps rekta
  • Objemné zapáchající stolice
  • Neprosívání
  • Hepatopathie, pankreatitis, cholelithiasis
  • Deficit vitamínu rozpustných v tucích -
    intrakraniální krvácení do 3 mesícu

23
Potní testy
  • Zvýšení Cl v potu pouze u typických težkých
    forem, souvisí se zachováním funkce CFTR genu

24
Poruchy reprodukce
  • Snížení plodnosti nebo sterilita u mužu
  • Congenital bilateral / unilateral absence of the
    vas deferens - CBAVD

25
Funkce CFTR genu
  • CF s pankreatickou insuficiencí, zvýšené Cl v
    potu - funkce pod 1
  • CF bez pankreatické insuficience, zvýšení Cl v
    potu bývá, casto jen hranicní, nekdy normální
    nález - funce 1-5
  • Atypická CF - mohou být normální Cl v potu -
    funce 10

26
Indikacní skupiny
  • CF podezrení na cystickou fibrosu, CF v rode
  • Infertilita opakované aborty, sterilita,
    neúspešné IVF cykly
  • Vyšetrení dárcu gamet
  • PS -vyšetrení príbuzných partneru
  • Jiná zátež v rode

27
Nejcastejší mutace CFTR genu v ceské populaci
MUTACE CETNOST VÝSKYTU U
CF PAC. EXON
V CR
  • 1. dF508 68,8
    10
  • 2. CFTRdele 2,3 (21kb) 4,64
    2, 3
  • 3. G551D 4,03
    11
  • 4. N1303K 3,02
    21
  • 5. G542X 2,22
    11
  • 6. 18981 G-A 2,04
    intron
  • 7. 2143delT 1,11
    12
  • 8. R347P 0,74
    7
  • 9. W1282X 0,55
    20
  • 10. E92X 0,37
    4
  • 11. R1162X 0,37
    19

28
Strategie vyšetrení
  • Od roku 1992 nejcastejší mutace dF508
  • Od roku 1997 dF508 screening exonu 11 mutace
    G542X, G551D a R553X
  • Od roku 2000 základní mutacní analýza mutace
    dF508, G542X, G551D, R553X od roku 2000
    mutace CFTR dele 2,3(21kb)
  • U pacientu s podezrením na CF a u partneru
    heterozygotu rozšírená mutacní analýza 8 ev.12
    17 CFTR dele 2,321kb) - celkem 30 mutací
  • Sekvenace celého CFTR genu
  • Prenatální diagnostika
  • Preimplantacní genetická diagnostika - príprava

29
Strategie genetického vyšetrení
  • dF508 - 68,8
  • 5 mutací - cca 80
  • 8 mutací
  • 12 mutací
  • 30 mutací - cca 95
  • skrínovací metody, sekvenace
  • neprímá DNA analýza

30
Základní mutacní analýza
  • Mutace lokalizace
  • dF508 ex 10
  • del2,3(21kb) ex 2,3
  • G542X ex 11
  • G551D ex 11
  • R553X ex 11
  • Frekvence v CR
  • cca 80

31
Rozšírená analýza
  • Inno-lipa 8 mutací
  • Ex 10..dF508, dl507
  • Ex 20..W1282X
  • Ex11..G542X,G551D
  • 1717-1 (GtoA),
  • R553X
  • Ex 21..N1303K
  • Frekvence cca 85
  • Inno-lipa 12 mutací
  • Ex 10dF508, dl507
  • In10/ex11G542X, 1717-1G-A, G551D, R553X ,
    R560T, Q552X
  • Ex 20W1282X, S1251N, 3905insT
  • Ex 21 N1303K
  • CFTRdele 2,3(21kb)
  • Frekvence cca 85

32
Inno-lipa 17 mutací
  • Ex 3394delTT, G85E,
  • E60X
  • Ex/in46211GtoT,
  • R117H
  • Ex 71078delT, R347P,
  • R334W
  • Ex 132143delT,
  • 2183AAtoG,
  • 2184delA
  • In 57115GtoA
  • In 14b27895GtoA
  • Ex 19R1162X
  • 3659delC
  • In 19384910kbCtoT
  • In 8/Ex 9A455E,
  • 5T, 7T, 9T
  • 1217CFTRdele(2,3)
  • Frekvence cca 95

33
Výsledky OLG Brno 1992-2002
Year 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 92-02
No. 25 66 175 207 242 291 424 402 480 552 717 3581
mt/ non 6 15 35 42 43 42 44 52 46 51 35 411
mt/mt 0 4 9 8 5 4 8 7 9 7 3 64
No - Nomber of examinations od CFTR gene, mt/non-
heterozygots, mt/mt patients
with cystic fibrosis
34
Genotyp heterozygotu
Genotype No. Genotype No.
dF508 / non 297 72,3 N1303K / non 3 0,7
5T / non 25 6,0 43741/non 3 0,7
G542X / non 24 5,8 2668del11ins13 2 0,5
dele 2,3 / non 21 5,1 18981G-A/n 2 0,5
384910 / non 7 1,7 7115/non 2 0,5
G551D / non 6 1,5 P1290/non 2 0,5
R553X / non 5 1,2 3184insA/non 1 0,25
R347P / non 5 1,2 2184insA/non 1 0,25
X / non 4 0,9 2143delT/non 1 0,25
35
Genotype CF pacientu
36
Základní analýza 1992-2002 Výsledky
Mutation No. of chromosomes
dF508 379 70,3
CFTR dele 2,3,(21kb) 30 5,6
G542X 30 5,6
G551D 10 1,9
R553X 7 1,3
Basis analysis 456 84,7
All mutations 539 100
37
Nejcastejší mutace v CFTR genu
Mutation Czech Republic OLG Brno
dF508 68,8 70,32
CFTR dele 2,3 4,64 5,56
G551D 4,03 1,85
N1303K 3,02 1,11
G542X 2,22 5,56
18981 G-A 2,04 0,37
2143 del T 1,11 0,37
R347 P 0,74 1,29
W1282X 0,55 0,37
E92X 0,37 0
38
(No Transcript)
39
Etnické skupiny
  • Skupina dF508
  • Beloši 70
  • Hispánci 46
  • Indiáni Pueblo 0
  • Indiáni Zuni 0
  • Afroamericané 48
  • Asijští Americané 30

40
Etnické skupiny
  • Skupina Výskyt Nosicství
  • Beloši 1na 3000 1 na 26
  • Hispánci 1 na 9000 1 na 46
  • Indiáni Pueblo 1 na 3970
  • Indiáni Zuni 1 na 1580
  • Afroamericané 1 na 15 300 1 na 60
  • Asijští Americané 1 na 32 100 1 na 90

41
Fenylketonurie
  • AR, lokalizace 2q24.1
  • prenašeci 1/39, nemocní 1/8-9 000
  • porucha metabolismu Phe a Tyr
  • novorozenecký screening
  • molekulárne genetická diagnostika

42
Fenylketonurie
  • lécba eliminacní dietou
  • bez lécby PMR
  • lécba v gravidite - bez lécby riziko VVV plodu -
    CNS

43
AGS
  • AR, lokalizace 6p
  • prenašeci 1/40
  • více než 8 typu, nejcasteji deficit 21
    hydroxylasy steroidu
  • nedostatecná sekrece glukokortikoidu a
    mineralokortikoidu
  • nadprodukce testosteronu

44
AGS
  • šokový stav, rozvrat metabolismu iontu
  • pubertas praecox
  • VVV - virilizace genitálu plodu ženského pohlaví
  • substitucní lécba
  • terapie v gravidite zabrání VVV genitálu
  • mol. genetická, endokrinologická a biochemická
    diagnostika

45
X - Dominantní
  • dominantní alela je vázána na X chromosomu
  • vzácný výskyt
  • nikdy není prenos z otce na syna
  • Incontinentia pigmenti
  • Vitamin D resistentní rachitis

46
X- Recesivní
  • postižený je vetšinou muž, jeho synové jsou
    zdraví a dcery jsou prenašecky onemocnení
  • ženy-prenašecky mají 1/2 synu nemocných a 1/2
    dcer prenašecek
  • vzácne výskyt u žen - dcera postiženého muže a
    ženy prenašecky, ženy s karyotypem 45,X, 46,XY,
    female.

47
Rodokmen X- recesivní dedicnost
X
X
  • Žena prenašecka má 50 nemocných synu a 50 dcer
    prenašecek
  • Nemocný muž má všechny syny zdravé a všechny
    dcery prenašecek

XY
XX
XY
XY
48
XR - príklady
  • Hemofilie A a B
  • Duchenneova / Beckerova svalová dystrofie
  • nekteré typy metabolických poruch
  • nekteré typy hluchoty

49
Hemofilie A
  • XR, lokalizace Xq28, 1/5000 mužu
  • Nedostatek faktoru VIII - krvácivé projevy
  • težká hemofilie pod 1
  • lécba substitucní
  • molekulárne genetické vyšetrení - prímá i neprímá
    DNA dg.
  • vyhledávání žen - prenašecek
  • prenat. dg. - zábrana komplikací po porodu

50
Hemofilie B
  • XR
  • lokalizace Xq26
  • frekvence asi 1/25 000

51
DMD/BMD
  • XR, lokalizace Xp21
  • incidence u chlapcu asi 1/3-6 000
  • dystrofinopathie - chybení proteinu dystrofin ve
    svalových bunkách
  • DMD -progresivní dystrofie, úmrtí kolem 20 roku
    veku
  • BMD - pomalá progrese

52
DMD/BMD
  • molekulárne genetické vyšetrení - 60 mutací jsou
    velké delece
  • vyhledávání žen prenašecek - neprímá DNA
    diagnostika, neurologie, UZ, emg, biochemie ( JT,
    CK), svalová biopsie - imunohistochemické
    vyšetrení, FISH
  • prenatální dg.

53
Syndrom fragilního X
  • X vázané onemocnení, lokalizace Xq27
  • 1/1000 mužu
  • nejcastejší prícina PMR u mužu po M. Down
  • kraniofaciální dysmorfie, makrocefalie,
    makroorchidismus
  • amplifikacní mutace X premutace

54
Obvyklý rodokmen
  • Riziko pro další díte ???
  • Riziko pro deti zdravého sourozence ???
  • Riziko pro deti nemocného ???

???
???
???
???
55
Molekulárne genetická vyšetrení
  • detekce mutací
  • vyhledávání asymptomatických prenašecu
  • vyhledávání prenašecek X-vázaných onemocnení
  • identifikace jedincu paternita
  • testování predispozice k onemocnení s rodinným
    výskytem
  • prenatální diagnostika
  • onkogenetika

56
Podmínky DNA diagnostiky
  • Presná klinická diagnosa predevším pri užití
    neprímé diagnostiky
  • Protokolární postupy diagnostická kriteria
  • Informovaný souhlas pacienta
  • Genetické poradenství etické aspekty
  • Spolupráce genetické poradny a klinického
    pracovište

57
DNA diagnostika
  • Prímá muže potvrdit nebo vyloucit klinickou
    diagnosu
  • Neprímá segregacní nepotvrdí diagnosu, musí
    se zakládat na presné klinické diagnose

58
Prenatální diagnostika
  • Genetické poradenství
  • Vyšetrení rodiny pred plánovaným tehotenstvím
    informativní rodina
  • Plánované vyšetrení
  • Preimplantacní diagnostika
  • Etika

59
Molekulárne genetická diagnostika V CR a ve svete
  • www. uhkt.cz
  • EDDNAL
  • OMMIM
Write a Comment
User Comments (0)
About PowerShow.com