Physiologie de la thyrode

1
Physiologie de la thyroïde

• C Viguié
• Dr Vétérinaire Chargée de recherches INRA
• UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie
  Expérimentales

2
Historique

• AntiquitéThyros bouclier protégeant la trachée
• Hyperthyroïdie
• Graves (1835), Basedow (1840) goitre
  exophtalmique
• Hypothyroïdie 
• Thyroïdectomie expérimentale Schiff (1859)
• Etat crétinoïde (Gull, 1874)
• Goitre endémique avec myxoedème de Ord (1875)
• Premiers traitements avec des extraits
  thyroïdiens (Gley, 1891)
• Découverte de liode dans la thyroïde (Baumann,
  1895)
• Première hormone isolée, la thyroxine (Kendall,
  1919)
• Synthèse de thyroxine (Harrington et Bayer, 1927)

3
IMPORTANCE DE LA THYROÏDE

• Phylogénétique très conservée (présente chez
  tous les vertébrés métamorphose migration
  hibernation vertébrés inférieurs)
• Vascularisation activité sécrétoire très
  importante
• Mode de fonctionnement unique Stockage
  extracellulaire (Thyroglobuline-colloïde)
• Effets permissifs
• Actions ubiquitaires conséquences graves et
  multiples des dysfonctionnements

4
Physiologie de la thyroïde

• 1. RAPPELS
• 1.1. Rappels embryologie histologie
• 1.2. Le cycle de liode Synthèse -Libération
  -Métabolisme
• 2. Rôles et mécanismes daction
• 2.1. Mécanismes daction sur les cellules cibles
• 2.2. Effets tissulaires
• 2.3. Effets métaboliques
• 3. Schéma de régulation de la fonction
  thyroïdienne
• 3.1. Laxe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien
• 3.2. Régulation périphériques
• 3.3. Interactions neuroendocriniennes
• 4. Modulation du schéma de régulation dans des
  mécanismes physiologiques et/ou adaptatifs
• 5. Modulation pathologiques du schéma de
  régulation

5
1-1 RappelsEmbryologie

• Origine embryonnaire endoderme du plancher du
  pharynx
• Migration
• Vers la région cervicale par le canal
  thyréoglosse position définitive face antérieure
  de la trachée et du cartilage thyroïde

Anomalie de la migration tissu thyroïdien
ectopique fréquent
6
1.1 Rappels anatomie
Pyramide de Lalouette(vestige du canal
thyréoglosse)

• La plus grande glande endocrine
• Très vascularisée (débit sanguin homme 100
  ml/min, en proportion gt débit sanguin rein)

7
1.1 Rappels histologiques

• Follicules sécrétoires épithélium simple
  (thyréocytes) reposant sur une membrane basale et
  délimitant une cavité contenant la colloïde
• Thyréocytes Cellules polarisées
• Présence de cellules parafolliculaires cellules
  C calcitonine
• Vascularisation - Innervation sympathique et
  parasympathique
• Morphologie du follicule (tailles des cellules et
  de la cavité)d dactivité de la glande

8
1.2 Rappels biosynthèse le cycle de liode
HO
R
Io
I
HO
R
MIT
I
HO
R
DIT
I
MIT DIT
T3
K
2 DIT
T4
K
9
HORMONES THYROÏDIENNES CIRCULANTES
Bioactivation
Triiodo-L-thyronine
L-Thyroxine Tetra iodo-L-thyronine Levothyroxine (
pro-hormone)
Inactives
10
1.2 Rappels Production

• Chez lhomme le taux de production
• T4 2.5-3.2 µg/kg/j.
• T3 0.8-1.5µg/kg/j Thyr
• Vd T4 12 BW
• Vd T3 65 BW
• Activité synthèse et sécrétion très importante
  Surtout T4 (pro-hormone)
• Distribution tissulaire importante de T3 (forme
  active)

11
1.2 Rappels Transport plasmatique
Ka
Inactivation Stockage
Formes libres actives Cibles catabolisme
Kd
Thyroid binding globulin
Transthyrétine
Albumine

• TBG (Thyroxine-Binding Globulin)/ Haute affinité
  - spécificité
• Concentration 270 nM (homme)
• 150 nM (chien)
• Affinité T4gtT3, chienlthomme
• Expression f(espèce) 0 rat lapin - chat

• Différences interspécifiques dans lexpression et
  les propriétés des TBP gt Différences demi vie
  
• T4 T3
• Chien 16.6 h 7.8 h
• Homme 5-9j 24-72h

12
1.2 Rappels catabolisme
T3 (Foie-SNC)
T2
33-40 désiodation en 5  (désiodase I, II)
desamination-décarboxylation
40 désiodation en 5  (désiodase III)
T4
TRIAC
rT3
désiodation
15-20 desamination-décarboxylation
TETRAC
13
1.2 Rappels conjugaisons hépatiques
T3 (Foie-SNC)
Microsomes Clucuronidases
Cytosol Sulfotransférase
Sulfo-conjugués
Glucuronoconjugués
T4
Prise en charge par D1 Désiodation élimination
Elimination biliaire
14
1.2 Rappels catabolisme
Hormones natives et désiodées
Recyclage
I-
Clairance rénale constante
T3
T4
Glucurono et sulfo-conjugaisons
Elimination biliaire/fécale Cycle
entérohépathique réabsortion hormones
15
Physiologie de la thyroïde

• 1. RAPPELS
• 1.1. Rappels embryologie histologie
• 1.2. Le cycle de liode Synthèse -Libération
  -Métabolisme
• 2. Rôle et mécanismes daction
• 2.1. Mécanismes daction sur les cellules cibles
• 2.2. Effets tissulaires
• 2.3. Effets métaboliques
• 3. Schéma de régulation de la fonction
  thyroïdienne
• 3.1. Laxe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien
• 3.2. Régulation périphériques
• 3.3. Interactions neuroendocriniennes
• 4. Modulation du schéma de régulation dans des
  mécanismes physiologiques et/ou adaptatifs
• 5. Modulation pathologiques du schéma de
  régulation

16
1.2 Mécanismes daction des hormones
thyroïdiennes pénétration dans la cellule

• Ancien dogme hormone lipophile passage
  transmembranaire passif
• Actuellement passage de la membrane plasmique
  protéines transmembranaires transporteurs
  spécifiques
• Famille des  Organic Anion Transporters
  Polypeptides  OATP
• Famille des  MonoCarboxylate transporters  MCT
• Transporteurs des acides aminés
•  Multidrug resistance-associated protein  MRP
• Chez homme mutation sur gène de ce type de
  transporteur pathologie thyroïdienne déficit
  SNC en HT exemple MCT8
• Retard psychomoteur
• Augmentation des taux circulants de T3 (tansport
  intracellulaire et métabolisme0)
• Augmentation TSH
• Diminution de T4
• Médecine vétérinaire????

17
2-1 Mécanismes daction des hormones thyroïdiennes

• Mécanisme daction récepteur nucléaire

• Activation transcription
• Synthèse protéiques
• Mécanismes lents à sinstaurer
• Effets dysendocrinies décalés dans le temps

18
2.1 Mécanismes daction
INHIBITION transcription
TRE
Promoteur
Récepteur acide rétinoïque
T3 Récepteur (nucléaire)
T3
STIMULATION transcription
Protéine auxilaire
Homodimère du récepteur (faible activation)
Hétérodimère du récepteur (activation importante)
19
2.1 Effets tissulaire des hormones thyroïdiennes

• Croissance et différenciation
• Métamorphose des amphibiens
• Vertébrés effets sur la croissance et la
  différenciation squelette (os longs)
• Hypothyroïdie jeune ralentissement croissance
  nanisme disharmonieux
• Différentiation des épiphyses ftus (retard
  dapparition des foyers dossification
  épiphysaires)
• Post natal maturation ossification des
  cartilages
• Augmente sécrétion de GH (chondrogénèse) et
  potentialise effet IGF1

20
2.1 Effets tissulaire des hormones thyroïdiennes

• Développement et homéostasie du SNC
• Myélinisation
• Synaptogénèse
• Hypothyroïdie néonatale et périnatale crétinisme
• Hypothyroïdie adultesomnolence ralentissement

21
2.1 Effets tissulaire des hormones thyroïdiennes

• Téguments phanères
• Croissance et dévelopement des phanères
  Hypothyroïdie alopécie
• Hypothyroïdie accumulatin de mucine dans le
  conjonctif sous cutané mixoedème

22
2.2 Effets tissulaires

• Système cardiovasculaire
• ?fréquence cardiaque
• ? débit sanguin
• Hyperthyroïdie tachycardie (? récepteurs
  ?-adrénergiques) car cet effet est supprimé par
  les béta-bloquants.
• Hypothyroïdie bradycardie
• Fonction digestive
• Hypothyroïdie  réduction de lappétit et
  constipation
• Hyperthyroïdie  augmentation de lappétit sans
  prise de poids, diarrhée

23
2.3 Effets métaboliques

• Thermogenèse et augmentation de la consommation
  doxygène
• ? métabolisme de base de 50 à 100 lors
  dhyperthyroïdie
• ? métabolisme de base de 30 à 45 lors
  dhypothyroïdie.
• Hyperthyroïdie artérioles et capillaires cutanés
  dilatés, peau chaude et moite
• Hypothyroïdie peau pâle et froide
• Effet calorigènique corellé avec le nombre de
  récepteurs de T3 à lexception du SNC adulte, de
  la rétine et des testicules

24
2.3 Effets métaboliques

• Effets sur des enzymes métaboliques
• ?activité enzymes clés du métabolisme ATPase
  Na K, cytochromes
• Métabolisme protéique
• ? synthèse des protéines // effet catabolisant
• Hyperthyroïdie catabolisme excessif des
  protéines musculaires, excrétion azotée urinaire
  accrue et amaigrissement.

25
2.3 Effets métaboliques

• Métabolisme des glucides
• ? utilisation périphérique du glucose
• ? glycogénolyse dans le foie, le cur et le
  myocarde
• ? absorption intestinale de glucose
• Métabolisme hydrominéral
• ? diurèse, en cas dhyperthyroïdie, ? excrétion
  de Ca et P.
• Vitamines
• Transformation de béta-carotène en vitamine A.

? glycémie
26
2.3 Effets métaboliques

• Métabolisme des lipides 
• ?métabolisme des lipides
• ? conversion de cholestérol en acides biliaires
• ?sensibilité du tissu adipeux aux hormones
  métaboliques qui stimulent la lipolyse (?effets R
  ?-adrénergiques)
• Hypothyroïdie ?cholestérolémie
• Hyperthyroïdie ? cholestérolémie

27
Physiologie de la thyroïde

• 1. RAPPELS
• 1.1. Rappels embryologie histologie
• 1.2. Le cycle de liode Synthèse -Libération
  -Métabolisme
• 2. Rôle et mécanismes daction
• 2.1. Mécanismes daction sur les cellules cibles
• 2.2. Effets tissulaires
• 2.3. Effets métaboliques
• 3. Schéma de régulation de la fonction
  thyroïdienne
• 3.1. Laxe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien
• 3.2. Régulation périphériques
• 3.3. Interactions neuroendocriniennes
• 4. Modulation du schéma de régulation dans des
  mécanismes physiologiques et/ou adaptatifs
• 5. Modulation pathologiques du schéma de
  régulation

28
3.1. Laxe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien
29
3.1. Laxe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien TRH

• Structure-Synthèse
• Tripeptide- Neurohormone
• 1 pro-TRH n TRH
• PréproTRH gène  T3 responsive  rétrocontrôle
  négatif
• Origine
• Hypothalamus (Noyau paraventriculaire) et bulbes
  olfactifs
• Projection éminence médiane sécrétion dans
  système porte hypothalamo-hypophysaire
• Mode d action et effets biologiques
• Récepteur transmembranaire couplé à la protéine G
  (phospholipase C augmentation du calcium
  intracellulaire) sécrétion de TSH
• Action génomique TRH-RE sur le gène TSH b et a

30
3.1. Laxe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien TRH

• Exploration fonctionnelle dynamique Test TRH
• Surtout médecine humaine rarement justifié
• Stimulation de la sécrétion de TSH par une
  perfusion unique de TRH
• Explore composante hypophysaire sensibilité TRH
• Modification iatrogène (glucocort dopamine L
  dopa) (dopa antag )
• Diminution réponse hyperthyroïdie
• Augmentation réponse hypothyroïdie

31
3.1. Laxe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien TSH

• Structure-Synthèse
• glycoprotéine, héterodimère (sous unités b et a)
• 2 gènes distincts  T3 responsive 
  rétrocontrôle négatif
• résidus glycosilés fonction et stabilité de
  lhormone
• Origine
• Antehypophyse
• Mode d action et effets biologiques
• Récepteur transmembranaire couplé à la protéine G
  (adénylate cyclase augmentation de l AMPc,
  phosphorylation de la PKA, phosphorylation de
  protéines)
• Autres voies de signalisation Calcium, PKC
  proliférations et différentiation des cellules
  thyroïdiennes

32
3.1. Laxe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien TSH
Exploration fonctionnelle dynamique test TSH
Can Vet J 1996 37 289-294
33
3.2. Régulation périphériqueapport en iode

• Effet de Wolff-Chaikoff
• Excés iode
• ? effet de TSH sur la glande
• Blocage de liodation
• ? synthèse des HT
• Mécanismes
• Inhibition de ladénylate cyclase
• Compétition des iodures avec la tyrosine pour la
  péroxysade thyroïdienne
• Inhibition de la formation de H2O2.

34
3.2. Régulation périphérique apport en iode

• Déficit diode
• Augmentation de la capture diodure
• Augmentation du ratio MIT/DIT
• Plus de T3 est produite
• Maintien du pool dhormones

35
3.2. Régulation périphérique innervation de la
thyroïde

• Innervation sympathique et parasympathique.
• Neurones sympathiques cervicaux
• ? débit sanguin thyroïdien
• ? capture diode
• ? libération des HT (si TSH)
• neurones parasympathiques
• ?libération des hormones thyroïdiennes.

36
3.3 Interactions neuroendocriniennes

• Glucocorticoïdes à forte dose
• ? libération de TSH
• ?clairance de liode
• ? capture de liode
• ? conversion de T4 en T3.
• Oestrogènes
• ? nombre de récepteurs hypophysaires de TRH
• ? capture diode
• ? TBG effet majeur chez lhomme
• GH
• ? TSH liée à laugmentation de la synthèse de
  somatostatine.
• Augmentation ratio fT3/fT4 (modulation activité
  DIII)

37
Physiologie de la thyroïde

• 1. RAPPELS
• 1.1. Rappels embryologie histologie
• 1.2. Le cycle de liode Synthèse -Libération
  -Métabolisme
• 2. Rôle et mécanismes daction
• 2.1. Mécanismes daction sur les cellules cibles
• 2.2. Effets tissulaires
• 2.3. Effets métaboliques
• 3. Schéma de régulation de la fonction
  thyroïdienne
• 3.1. Laxe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien
• 3.2. Régulation périphériques
• 3.3. Interactions neuroendocriniennes
• 4. Modulation du schéma de régulation dans des
  mécanismes physiologiques et/ou adaptatifs
• 5. Modulation pathologiques du schéma de
  régulation

38
4 mécanismes pysiologiques/adaptatifs
39
4.1 Mécanismes adaptatifs gestation foetus

• Finalité
• Assurer un apport suffisant au ftus/ SNC
• Protéger ftus exès exposition par hormone
  mère
• Assurer la demande énergétique et les besoins
  métaboliques de la gestation
• Mère
• TBG augmente (E2) // TT4 et TT3
• Placenta augmentation activité DIII (rT3)
  protection
• Augmentation en iode (augmentation clairance I
  et besoin foetus)
• Ftus (après acquisition fonctionnalité glande)
• TSH gt adulte résistance axe hypothalamo
  hypophysaire à la T4
• TRH accrue
• Production T4gt adulte
• Formation rT3gt formation T3
• Cerveau capacité accrue à transformer T4 en T3
• ??

40
4.1 Mécanismes adaptatifs cycle saisonnier de
reproduction

• Fonction non modifiée mais nécessaire
• Espèces concernées oiseaux, ovins...
• Mécanisme indépendant du cycle saisonnier de
  production des hormones thyroïdiennes
• Mécanisme permissif limité au système nerveux
  central

41

5 Modifications pathologiques de la fonction
thyroïdienne pathologies
Hypothyroïdie
Hyperthyroïdie
Secondaire Adénomes hypophysaires Carcinomes à
TRH-like, TSH-like Maladie autoimmune (Graves 
disease) (LATSimmunoglobuline)
Secondaire Déficit d action sécrétion
TRH/TSH Résistance TRH (génétique)

• Primaire
• Nodules hyperactifs (TSH dépendants)-Goîtres
• Adénomes non TSH dépendants
• Tumeurs secrétantes non thyroïdiennes
• Thyroïdites

• Primaire
• Maladie autoimmune (Hashimoto)
• Goitres par carrence en iode
• Génétique (défaut transport iode)
• Thyroïdite

42
5 Modifications pathologiques de la fonction
thyroïdienne iatrogènes

• Action sur les protéines de transport
• Certains AINS- Furosémide ..

ASA (acide acétylsalicylique) 25mg/kg toutes les
12h pendant 7j (Vet J 2003, 166 224)
43
5 Modifications pathologiques de la fonction
thyroïdienne iatrogènes

• Action sur le métabolisme hépatique
• Phénobarbital insecticides
• Augmentation de la clairance des hormones
  diminution des concentrations circulante
  augmentation TSH

Molécule test
T4 totale (ng/ml)
Contrôle
PhénoB
h/T4
44
5 Modifications pathologiques de la fonction
thyroïdienne iatrogènes

• Action sur le cycle de liode
• Perclorate compétition avec la pompe Na/K
• Blocage de la TPO
• Surcharge médicamenteuse en iode
• Inhibition des désiodases

45
Conclusion

• Caractère indissociable du métabolisme iode et de
  la fonction thyroïdienne
• Capacité de stockage de la glande thyroïdiennes 
  effet tampon du stock
• Grand nombre de tissus cibles
• Rôle fondamental dans le développement
• Régulation fine (complexe HH) tests fonctionnels