La dengue

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La dengue

• De la maladie à la vaccination

Pr Rémy Teyssou Sanofi Pasteur
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Epidémiologie

• La Dengue est une maladie émergente inquiétante
• 2.5 à 3 milliards dindividus exposés (gt110 pays)
• 70-500 millions cas/an
• Plus de 2 000 000 de formes sévères
• Plus de 20,000 morts chaque année

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Lagent pathogène

• Arbovirus
• Famille des Flaviviridae, genre Flavivirus
• 4 sérotypes antigénétiquement distincts (DEN1,
  DEN2, DEN3, DEN4)
• Absence de protection croisée entre les sérotypes
• Infection primaire ? infection secondaire

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Organisation du génome

• ARN monocaténaire
• Linéaire, non segmenté
• Polarité positive

C
prM
E
Non-structural sequences
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Le vecteur

• Tous les vecteurs du virus de la dengue sont des
  moustiques appartenant à la sous-famille des
  Culicinae et au genre Aedes
• Historique
• Aedes aegypti
• Aedes albopictus
• Autres vecteurs
• A. polynesiensis (Pacifique sud)
• A. scutellaris (Nouvelle Guinée)
• A. africanus, A. furcifer (continent africain)
• A. mediovittatus (Caraïbes)

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Répartition mondiale dA. aegypti
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La maladie
Asymptomatique
Symptomatique
Fièvre indifférentiée
Fièvre Dengue (FD)
Dengue Hémorragique (DH)
Sans hémorragie Avec hémorragie
Sans Choc Avec Syndrome de choc (DSS)
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La maladie
Fièvre indifférentiée Asymptomatique
Hospitalisation Consultation Pas de
consultation
DH DSS
Fièvre dengue
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Prévention et prise en charge

• La prévention repose sur la lutte
  anti-vectorielle
• Le traitement est symptomatique (pas de
  traitement antiviral spécifique)
• Vaccination?

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Les défis du vaccin

• Toujours pas de vaccin disponible malgré de
  nombreuses tentatives de développement

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1924 - 1931

• Premiers vaccins développés par larmée
  américaine
• 2000 A. aegypti infectés et inactivés. 2 doses à
  4 jours dintervalle un challenge une semaine
  après
• Absence de protection

CPT J.F. Siler
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1944

• Sérotype 1
• Inoculation intracérébrale à des souris
• Sélection des mutants atténués
• Immunogènes
• Problèmes liés à la production et au risque
  potentiel de transmission dagents infectieux

MAJ Albert B. Sabin
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Vaccin tétravalent de première générationUniversi
té Mahidol/sanofi pasteur

• Vaccin vivant atténué
• Tétravalent
• Lyophilisé
• Voie sous cutanée
• POC établie en 2001avec 2 doses et un rappel à 1
  an
• Approche abandonnée
• Effets indésirables
• Sérotype 3 insuffisamment atténué

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Les nouvelles approches

• Vaccins vivant atténués
• Dengue/YF 17D
• Dengue/Dengue
• Vaccins inactivés
• Sur cultures cellulaires
• Vaccins recombinants

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Vaccin vivant atténué tétravalent de sp
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• Pourquoi est-il si  difficile  de développer un
  vaccin contre la dengue?

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Les obstacles

• Absence de modèle animal
• 4 serotypes différents
• Difficultés techniques
• Compétition entre les sérotypes
• Risque lié aux anticorps facilitant (nécessité
  dun vaccin tétravalent)
• Vaccin vivant atténué

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• Absence de corrélat de protection et de vaccin(s)
  déjà enregistré
• Etudes defficacité à large échelle
• Taille de lessai
• Critère de définition des cas
• protection contre DF, DHF?
• Un sérotype vs 4 sérotypes
• Etudes de tolérance à large échelle
• Collaborations avec les organismes internationaux
  (consensus) OMS, PDVI
• Collaborations avec les acteurs régionaux et
  locaux

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Développement dun vaccin vivant atténué contre
la dengue
Souris
Singe
Chez lhomme
Virémie Neurovirulence Immunogénicité
Reactogénicité Immunogénicité Protection
Neurovirulence Immunogénicité
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Des étapes supplémentaires

• Stabilité génétique et phénotypique
• Détermination des séquences
• Analyse des phénotypes (Plaque size)
• En fonction de lapproche vaccinale choisie
• Evaluation du risque de recombinaison
• Risque de transmission au vecteur
• Risque de transmission après la vaccination
• Evaluation de lélimination du virus vaccinal
  dans la salive et les urines

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Une théorie incontournable lADE

• ADE (Antibody Dependant Enhancement)
• La théorie des anticorps facilitant a été
  proposée pour expliquer la survenue de formes
  graves en cas dinfection secondaire chez
  lenfant, ou de présence danticorps maternels au
  cours de la première année de la vie

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Physiopathologie
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• Facilitation de lentrée des virions infectieux
  dans la cellule
• Augmentation du nombre de cellules infectées
• Relargarge massif de médiateurs vaso-actifs
• Augmentation de la perméabilité vasculaire et du
  risque hémorragique

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Arguments opposés

• La sévérité de la maladie nest pas affectée par
  des vaccinations antérieures contre la fièvre
  jaune et dautres flavivirus
• La présence danticorps facilitant dans des
  plasma de patients, recueillis avant la maladie,
  ne permet pas de prédire la sévérité de la
  maladie ni limportance de la virémie
• Absence de DHF chez des individus infectés par
  DEN-1 en 1990-91 puis par la souche américaine de
  DEN-2 en 1995 au Pérou
• Importance des génotypes viraux

Ref 3e Morens Jama 2008 Ref 5
Laoprasopwattana, JID 2005 Ref 9 Kochel T. The
lancet 2002 Sun W et al meeting of the WHO task
Force on Clinical Trials of Dengue
Vaccines,Bangkok, Oct 2004
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Question

• Si linfection naturelle ou les anticorps
  maternels peuvent provoquer des infections
  secondaires graves, les vaccins sont-ils  à
  risque ?
• Stratégie adopter pour le développement des
  vaccins prendre en compte de ce risque

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Comment?

• Vaccin efficace contre les 4 sérotypes
• Suivi pendant les études cliniques
• Modélisation, surveillance épidémiologique
• Couverture vaccinale élevée et rappels
• Collaborations internationales

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Du vaccin à la vaccinationComment
sassurer que les populations qui ont besoin
dêtre protégées pourront accéder au vaccin ?
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Les 4 principaux défis

• Défis épidémiologiques
• Défis financiers
• Défis logistiques
• Défis industriels

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Stratégie générale dintroduction dans les pays
endémiques dun vaccin contre la dengue

• Etablir le poids épidémiologique de la maladie et
  mettre en place des études de cout/efficacité
• Définir une stratégie dintroduction et
  dévaluation de lefficacité sur le terrain
• Etablir un consensus international sur
  lutilisation du vaccin
• Trouver les mécanismes adéquats de financement
• Sassurer dune capacité de production adaptée
  aux besoins

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Obstacles épidémiologiques

• Caractériser lincidence et les facies
  épidémiologiques
• Sous déclaration (un exemple Long-Xuyen)
• Accès au diagnostic
• Hétérogénéité (Brésil, Singapour, Thaïlande)

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Système de surveillance de la dengue au Vietnam

• Surveillance passive
• Depuis 1999
• Cas hospitalisés
• Déclaration
• Diagnostic (WHO criteria)
• Sévérité DF vs. DHF vs. DSS
• Age 15 ans vs. gt15 ans

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Surveillance active

• Objectif
• Estimation de lincidence annuelle, chez les
  enfants dâge scolaire.
• Méthode
• Etude de cohorte
• Surveillance active
• Confirmation virologique systématique
• Partenariat entre lInstitut Pasteur HCMC
  Sanofi Pasteur

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Ratio de sous-déclaration des cas
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Sous-déclaration
Vaccine 2002 3043-3046
PDVI Field Site Consortium data
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Conséquences

• Sous-déclaration ? sous-estimation du poids
  humain et économique de la dengue
• Les stratégies dintroduction dans les programmes
  nationaux dimmunisation doivent tenir compte des
  facies épidémiologiques spécifiques

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Facies épidémiologiques

• Situation dendémicité
• Epidémies
• Risque de développer la maladie en fonction de
  lâge
• Risque de développer une forme grave en fonction
  de lâge

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Incidence par âge des cas de dengue à Singapour

• 90 des cases surviennent après 15 ans (70 après
  25 ans)

Source Epidemiological News Bulletin and Weekly
Infectious Disease Bulletin, Ministry of Health,
Singapore http//www.moh.gov.sg
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Incidence par âge des cas de dengue en Thailande

• In Le groupe dâge le plus affecté 10-14 et 5-9
  ans

• Sources
• Number of reported cases Bureau of
  epidemiology, Ministry of Public Health
  http//203.157.15.4/surdata/disease.php?dcontento
  ldds26
• Population size for each age group 2000 census
  National Statistical Office http//web.nso.go.th/
  eng/en/pop2000/tables_e.htm

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Exemple du Brésil
Source http//tabnet.datasus.gov.br/cgi/idb2007/m
atriz.htm http//tabnet.datasus.gov.br/cgi/idb2006
/matriz.htm http//tabnet.datasus.gov.br/cgi/defto
htm.exe?idb2007/d0203.def
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Le défis de laccès au vaccin

• Coût du vaccin
• Coût de la maladie
• Documenter le poids épidémiologique et économique
  
• Documenter limpact de la vaccination sur le
  poids économique de la maladie
• Notion de coût bénéfice pour la collectivité
• Coût direct (médical)
• Coût indirect (impact sur la productivité -
  impact sur le tourisme)
• Immunité collective

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• Accès financier
• Financement national
• Mobiliser des mécanismes de financements
  internationaux
• Priorisation du poids de la maladie en terme de
  besoin de santé publique (GAVI)
• Autres organismes banque mondiale, etc.

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Autres obstacles à lintroduction

• Limpact de lapport dun nouveau vaccin sur la
  couverture vaccinale vis-à vis des vaccins déjà
  existant
• Faisabilité logistique (ajout dun autre visite
  par exemple)
• Notion defficacité sur le terrain
• Production suffisante (défi industriel)

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• Un vaccin sûr et efficace serait le meilleure
  outil pour contrôler la maladie dans les pays
  endémiques
• Le premier essai clinique defficacité chez
  lenfant a débuté en février 2009 en Thaïlande.
  Son objectif est dévaluer lefficacité chez les
  enfants du vaccin tétravalent contre la dengue.
  Cest une étape clé dans le développement du
  vaccin vivant atténué tétravalent

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(No Transcript)