La Dengue

1
La Dengue
UE4 Organisation des soins et santé
communautaire en milieu tropical Université de
Bordeaux II
Rémy Teyssou Van Mai Cao-Lormeau Hélène
Gatti Stéphane Lastère Institut Louis
Malardé Centre Hospitalier de Polynésie
Française
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Généralités / Définitions

• La Dengue est une des maladies émergentes les
  plus préoccupantes
• 2.5 à 3 milliards dindividus sont exposés
• 50-100 millions cas/an
• 500 000 cas nécessitent chaque année une
  hospitalisation. 90 de ces cas surviennent chez
  des enfants de moins de 15 ans
• 25,000 morts chaque année

3
Historique

• Ki-Dinga pepo  Swahili 
• Premières épidémies documentées en Asie, Afrique,
  Amérique, Europe au 17ème - 18ème siècle
• Texas 1922 500 000 cas
• Grèce 1927-28
• 1 000 000 de personnes infectées
• 1 000 décès

4

• Rôle dAedes aegypti démontré en 1907
• Isolement DEN-1 et DEN-2 en 1945
• Isolement DEN-3 et DEN-4 en 1960
• Premières épidémies de dengue hémorragique à
  Manille (1953 et 1956)
• 1960-70 la dengue hémorragique sétend à
  lensemble des régions dAsie du Sud-Est

5
Nombre de cas de DHF par décadesThailande,
Vietnam, Indonésie
6

• 1970 définition de la dengue par lOMS
• Dengue  classique 
• Dengue hémorragique
• 1980 extension vers les Caraïbes, lAmérique
• Dans les îles du Pacifique la dengue a été
  réintroduite dans les années 70s

7
Progression de la dengue hémorragique sur le
continent américain
8
Progression de la maladie dans le monde
9
Répartition mondiale de la dengue - 2006
10
Nombre de cas moyen de dengue hémorragique dans
le monde entre 1955 et 1998
11
Le virus
12
Généralités

• Arbovirus (arthropod-born virus)
• Famille des Flaviviridae
• Genre Flavivirus
• 4 sérotypes antigénétiquement distincts (DEN1,
  DEN2, DEN3, DEN4)
• Linfection par un sérotype protège contre ce
  sérotype uniquement
• Un sujet peut donc être infectés 4 fois
  (infection primaire ? infection secondaire)

13
Structure

• Virus sphérique
• 50 nm
• Enveloppé
• Capside icosaédrique

14
Génome

• ARN monocaténaire
• Linéaire, non segmenté
• Polarité positive

15
Protéines virales

• 3 protéines structurales
• Protéine de capside
• Protéine d'enveloppe à l'origine de la
  production danticorps neutralisants
• Protéine de membrane
• 7 protéines non structurales (NS1, NS3, NS5,
  NS2a, NS2b, NS4a, NS4b)

16
Le vecteur
17
Généralité

• Tous les vecteurs du virus de la dengue sont des
  moustiques appartenant à la sous-famille des
  Culicinae et au genre Aedes
• Historique
• Rôle de Aedes (1903 à Beyrouth)
• Ae. Aegypti (1906 - 1918)
• Compétence vectorielle (1920)
• Ae. albopictus vecteur secondaire (1920 - 1926)
• Ae. Polynesiensis (1954)

18
Cycles de transmission
19
Aedes aegypti

• DENV transmis par les femelles
• Moustique diurne
• Pics dagressivité matin et fin daprès-midi
• Gites anthropiques en milieu urbain
• Récipients de réserve deau
• Pots , vases
• Déchets (canettes, bouteiles, pneus)

20
Répartition mondiale dA. aegypti
21
Cycle de vie dA. aegypti
22
Autres vecteurs

• Aedes albopictus
• Résistance élevée au froid
• Gites naturels
• Creux darbres, tiges de bambous, noix de coco)
• Récipients artificiels
• Barils de stockage deau, déchets
• Abondance dans les zones rurales et
  péri-urbaines
• Compétence vectorielle inférieure

23

• Aedes polynesiensis
• Tolérance à lenvironnement salin
• Cycle de vie et gites comparables à A. aegypti
• petites collections deau de pluie, noix de
  coco, cavités naturelles
• autres vecteurs de distribution très localisée
• A. scutellaris (Nouvelle Guinée)
• A. africanus, A. furcifer (continent africain)
• A. mediovittatus (Caraïbes)

24
Cycle de réplication du virus chez le moustique
Aedes
25
La maladie
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Infection par le virus de la dengue
Asymptomatique
Symptomatique
Fièvre indifférentiée
Fièvre Dengue (FD)
Dengue Hémorragique DH
Sans hémorragie Avec hémorragie
Sans Choc Avec Syndrome de choc (DSS)
27
Fièvre indifférenciée

• Probablement la forme la plus fréquente de la
  maladie

Fièvre Dengue (DF)

• Fièvre dapparition brutale
• Céphalées
• Myalgies - Arthralgies
• Nausées vomissements
• Rash cutané
• Manifestations hémorragiques

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Dengue hémorragique (DHF)

• Définition OMS - 4 critères
• Fièvre
• Manifestations hémorragiques
• Thrombopénie lt 100.000
• Tableau de fuite plasmatique
• Augmentation gt 20 de lhématocrite
• Hypoalbuminémie
• Epanchements pleuraux, ascite

29

• Signes hémorragiques
• signes cutanés pétéchies, purpura,ecchymoses,
  epistaxis
• gingivorragies
• hématémèse, méléna
• hématurie

30
Dengue avec Syndromede Choc (DSS)

• 4 critères de DHS
• Associés à des signes de choc
• hypotension
• tachycardie
• extrémités froides
• hypoperfusion cérébrale
• Tous les patients en DHF ne progressent pas vers
  le DSS
• Signes de gravité
• douleurs abdominales, vomissements persistants
• passage de la fièvre à lhypothermie
• signes neurologiques

31
Diagnostic de la dengue hémorragiqueet critères
de gravité selon lOMS
Fièvre Hémorragies Thrombopénie
Hémoconcentration 100 000 ?
20

• Grade I tourniquet positif
• Grade II saignements spontannés
• Grade III insuffisance circulatoire
  (hypotension - pouls rapide)
• Grade IV choc profond

32
Signe du tourniquet

• Brassard de tensiomètre
• Entre diastolique et systolique
• 5mn
• Plus de 20 pétéchies/2,5X2,5 cm de peau
• Fragilité capillaire

33
Signes cliniques dalerte de la dengue avec
syndrome de choc
34
Complications atypiques

• Encéphalites
• Insuffisance hépato-cellulaire et hépatite
  fulminante
• Hémorragie gastro-intestinale
• Myocardiopathie
• Chez l'enfant
• Dengue néonatale
• Forme paucisymptomatique chez le nourrisson

35
Histoire de la maladie
Fièvre 39-40
J0 J4 (début de la fièvre)
DF
36
Fréquence des signes cliniques
Signes cliniques DF chez ladulte DHF chez lenfant
Fièvre
Signe du Tourniquet
Rash cutané
Myalgies - arthralgies
Hépatomégalie 0
Pétéchies - échymoses
Thrombopénie
Choc 0
Source WHO - Clinical diagnosis of dengue
37
Place des complications atypiques

• Elles ne rentrent pas dans la classification de
  lOMS
• Elles nont pas été prises en compte dans les
  études épidémiologiques sur les facteurs de
  risque
• Exemples
• Guyane
• Polynésie

38
Epidémie en Martinique (2005)

• Dengue 126 cas
• FD 119 cas
• DHF 7 cas
• 41 cas sévères - 34 ne correspondant pas aux
  critères OMS (83)
• 4 décès
• Hépatite fulminante
• Hémorragie cérébrale
• Myocardite aigüe
• Cholecystite alithiasique et choc septique

39
Diagnostic biologique
40
Diagnostic biologique

• Bilan non spécifique
• NFS, plaquettes
• albumine
• ionogramme transaminases
• BU recherche hématurie
• Tests spécifiques
• Mise en évidence du virus ou dun de ses
  constituants
• Mise en évidence de la réaction immunitaire
  spécifique

41
Diagnostic biologique

• Pas ou peu de syndrome inflammatoire
• NFS
• leuco-neutropénie
• thrombopénie
• Fuite capillaire
• hypoalbuminémie,
• hypoprotidémie
• Hémoconcentration ? Ht
• ? urée, créat
• Hyponatrémie
• Cytolyse hépatique

42
Diagnostic positif
Différentes techniques doivent être utilisées en
fonction du jour du prélèvement par rapport au
début de la fièvre
IgM
Sérologie IgM
Séroconversion
Début des symptômes
Inoculation
D0
D5
D15
D-7 à D-2
Virémie

• - RT-PCR
• NS1
• Viral

RT-PCR (Lanciotti et al, 1992) Ag NS1 (ELISA,
Biorad) IgM (ELISA, Panbio)
43
Algorithme de diagnostic
Cas suspect
lt5 jours
gt5jours
5ème jour
Diagnostic
NS1 ou RT-PCR
NS1 RT-PCR /- IgM
IgM


Typing RT-PCR DENV 1,2,3,4
Typing RT-PCR DENV 1,2,3,4
Surveillance
Séquençage, Epidémiologie moléculaire
44
Prise en charge
45
Que peut-on proposerpour un suivi en externe
chez lenfant

• Bilan diagnostique lt J4
• NFS, Transa, CRP et PCR dengue si doute
• Revoir l enfant tous les jours /- bilan bio
  (iono sg, NFS, urée), sauf si
• alimentation OK, peu algique
• pas dhémorragie, plaquettes gt 50 000
• Bilan bio large à J4-J5 si enfant difficile à
  évaluer (dont iono sg, alb. Transa et urée/créat)

46
Prise en charge à domicile

• Repos au lit sous surveillance parentale, local
  aéré, sans bruit, peu éclairé, enfant découvert,
  protection contre les piqûres
• Alimentation  digeste  selon les goûts
• Boissons froides, sucrées et acides
• Compotes de fruits mixés froides
• Yaourts non crémeux peu sucrés
• Pas de crème, pas dhuile, pas de plat chaud
• Arrêt de tous les médicaments per os (AB )
  sauf le paracétamol - Pas dAINS
• Si antalgiques inefficaces ou inutilisables
  hospitalisation

47
Critère dhospitalisation chez lenfant à lt J5

• Dabord les critères de gravité de tout tableau
  infectieux viral
• Intolérance digestive, déshydratation, troubles
  hémodynamiques
• Douleurs , fièvre
• Troubles de conscience, convulsions
• Mais aussi plus spécifiquement
• Alb lt 32g (prot.lt50g) - Na lt130 meq - Transa X
  8
• Hémorragies /- thrombopenie

48
Critères d hospitalisation à gt J5 ?

• Critères habituels de DHF ou DSS
• Hémorragies et Thrombopénie
• Troubles de conscience
• Intolérance digestive - douleurs abdominales
  (ascite )
• hypoalbuminémie, Ht gt 45
• signes de choc
• En insistant sur
• Tachycardie sans fièvre au repos, hyponatrémie
  

49
Traitement

• Pas de traitement spécifique
• Hydratation
• Antipyrétiques (paracétamol)
• Corticoides, Ig polyvalentes, transfusions
  plaquettaires
• Pas defficacité démontrée en terme de
  racourcissement du risque hémorragique
• Ne pas donner daspirine ni dAINS
• Monitoring
• Clinique TA, diurèse, FC, Ht, plaquettes,
  conscience
• Réévaluation pluri quotidienne
• Biologique NFS-plaquettes X 1/j jusquà ? des
  plaquettes
• Iono sanguin, transaminases, protides, albumine

Dépister les signes de gravité et traiter
précocément
50
Traitement

• DHF fuite plasmatique dinstallation rapide
• sur une courte durée (1-2 jours)

apports excessifs
apports insuffisants
épanchements massifs DR, SDRA Défaillance
cardiaque
choc acidose métabolique CIVD
51
Prise en charge en pédiatrie

• Choc
• Serum salé
• Plasmion
• Deshydratation seule
• G5Nacl 6g/l
• Hyponatrémie et choc
• Nacl 9g/l
• Antalgiques IV systématiques
• perfalgan, nubain

• Épanchements, hypoalbuminémie
• Perf albumine
• Lasilix pour relance de la diurèse
• Thrombopénie
• Pas de transfusion sauf hémorragie sévère
• Antibiotiques IV

52
Critères de sortie

• Apyrexie 24h
• Reprise de lappétit
• Hématocrite stable
• Plaquettes gt 50000/mm3
• Pas de signes dépanchements liquidiens
• Pan American Health Organization Dengue and
  Dengue Hemorrhagic Fever Guidelines for
  Prevention and Control. PAHO Washington, D.C.,
  1994 69

53
Diagnostic différentiel

• Grippe
• Leptospirose
• Paludisme en zone dendémicité
• infections à Rickettsies
• Autres arboviroses (Chikungunya)
• Sepsis bactérien autre

54
Pathogénèse des formes graves

• Lhypothèse des anticorps facilitant
• Anticorps préexistants - infections précédentes
  par dautre(s) sérotype(s) - favorisent la
  survenue de formes graves
• Récepteurs Fc? sur les cellules cibles
• Bien établi in vitro
• Manque dévidence chez lhomme

55
Théorie des ADE

•  

56

• Facilitation de lentrée des virions infectieux
  dans la cellule
• Augmentation du nombre de cellules infectées
• Relargarge massif de médiateurs vaso-actifs
• Augmentation de la perméabilité vasculaire et du
  risque hémorragique

57
Etude en PF 1989-1997
DF DHF I-II III IV DHF I-II III IV DHF I-II III IV Total DHF
DHF I-II III IV DHF I-II III IV DHF I-II III IV
Primaire 103 2 3 2 7
Secondaire 145 23 16 3 42
ND 87 6 9 0 15
La DHF nest pas lapanage des infections
secondaires
58

• Lhypothèse des génotypes virulents
• Exemple des épidémies de dengue 3 en 1964, 1969
  et 1989 en Polynésie française
• Avantage réplicatif de certains génotypes -
  Virémie élevée corrélée à la sévérité
• Pas dévidence que les génotypes individuels
  soient différents dans une population donnée
  entre formes graves et formes bénignes

59

• Prédisposition génétique
• Formes sévères moins fréquentes chez les patients
  dorigine africaine que chez ceux de type
  caucasien (Guzman et al.)
• Association entre un des variants du promoteur du
  gène CD209 (gène codant pour la protéine DC-SIGN1
  - récepteur identifié du virus de la Dengue sur
  les cellules dendritiques) avec un risque réduit
  de developer une dengue classique (Sakuntabhai et
  al.)
• Dautres détudes sont nécessaires

60

• Rôle des cellules T
• Interaction entre les cellules présentatrices de
  lantigène et les lymphocytes T
• Production de cytokines pro-inflammatoires INF? -
  TNF?
• Augmentation de la perméabilité capillaire -
  fuite plasmatique
•  Original antigenic sin 

61

• Autres facteurs
• Platelet activating factor
• Réactivité croisée Ac-anti NS1 et antigènes de
  surface de lendothélium vasculaire
• Action directe du virus sur lendothélium
  vasculaire

62
Une maladie multifactorielle
Formes graves
Facteurs virologiques Génotypes
Facteurs de risque individuels Age Répose
immunitaire Infection secondaire Statut
nutritionel Race?
Facteurs de risque épidémiologiques Nombre
de sujets réceptifs Densité vectorielle élevée
Source modified from Guzmán et al., Lancet
Infectious Diseases 2002
63
Surveillance de la dengue

• Exemple de la Polynésie française

64
Les épidémies de dengue en PF
65
Caractéristiques épidémiologiques

• Epidémies dues aux 4 sérotypes, originaires
  dAmérique, dAsie du Sud-Est ou de la région
  Pacifique
• Endémo-épidémique
• Les cycles épidémiques sont dues
• à lintroduction dun nouveau sérotype
• à la réémergence dun même sérotype après 5 to 6
  years
• Absence de co-circulation de diférents sérotypes
• Tout se passe comme si la transmission active
  dun nouveau sérotype bloquait la transmission du
  sérotype qui circulait précédemment

66

• Ce pattern spécifique pourrait être du
• Isolement géographique relatif
• mouvements de population (nouveaux résidents,
  étudiants revenant de pays non endémiques,
  naissance), avec une augmentation rapide du
  nombre de sujets réceptifs
• Présence de deux vecteurs (Aedes aegypti et
  Aedes polynesiensis)
• Climat relativement constant au cours de lannée

67
Surveillance

• Objectifs
• Identification des cas
• détection précoce des épidémies
• détection précoce dun nouveau sérotype
• mise en place rapide des mesures de lutte
  anti-vectorielle
• Evaluation
• Organisation générale
• La direction de la santé est en charge de la
  surveillance
• les données sont collectées à partir de réseaux

68
Réseaux

• Réseau sentinelle
• 15 médecins généralistes (exerçant sur Tahiti,
  Moorea et Bora Bora)
• Notification hebdomadaire des syndromes fébriles
  au Bureau des maladies infectieuses de la
  Direction de la Santé
• Si un cas de dengue est suspecté, un prélèvement
  sanguin est adressé au laboratoire de lInstitut
  Louis Malardé feuille de renseignements
  cliniques
• Surveillance virologique (Institut Louis Malardé)
• Diagnostic virologique (direct ou sérologique)
• Notification hebdomadaire des résultats auBureau
  des maladies infectieuses"
• Surveillance des cas hospitalisés
• Notifications des cas hospitalisés
• 5 hôpitaux, 2 cliniques privées
• Les définitions et critères de lOMS sont
  utilisés pour définir les cas sévères (DHF/DSS)

69
RESEAU de SURVEILLANCE de la DENGUE Fiche de
renseignement devant accompagner toute demande
d'examen de laboratoire (à compléter par le
médecin prescripteur et par le laboratoire qui
prélève et fait lanalyse) Médecin
prescripteur Date de prescription 
___/___/___ Fax  Identité du patient NOM Prénom
Date de Naissance Commune de Résidence
Quartier ou district Lieu de
travail N de Téléphone  Signes
cliniques Date de début des signes ___/___/___
Date de prélèvement  ___/___/___ ? Fièvre ?
Céphalées ? Arthralgies, Myalgies ? Signes
digestifs (nausées, vomissements) ? Eruptions
cutanées ? Signes hémorragiques (pétéchies,
épistaxis, purpura) ? Autres  Notion de voyage
hors de la Polynésie française dans les 15 jours
précédant le début de la maladie ? Oui Si Oui,
où ? ? Non
Fiche de renseignements cliniques à adresser à
lInstitut louis Malardé devant un cas suspect
de dengue
à remplir par la laboratoire  Nature de
lexamen demandé  sérologie IgM ? Antigène
NS1 ? RT-PCR ? Résultats des analyses 
70
Données hebdomadaires à adresser au Bureau des
Maladies Infectieuses
Number of dengue suspected cases
71
Données concernat les malades hospitalisés à
envoyer au Bureau des Maladies Infectieuses
72
Définition des cas

• Cas suspect
• Fièvre (gt38.5C), céphalées, nausées, fatigue,
  douleurs rétro-orbitales, myalgies, arthralgies
• Début de la fièvre depuis moins de 10 jours
• Pas dévidence dautre maladie infectieuse
• Prélèvement sanguin à visée diagnostic
• Cas positif un des tests suivants est positif
• RT-PCR
• NS1
• IgM
• Cas confirmé
• NS1 RT-PCR
• Séroconversion IgM
• Ces probable
• IgM sur un simple échantillon

73
Exemple de suivi épidémiologique Surveillance des
cas suspects et confirmés de dengue de 2001 à
2007 Deux épidémies ont été identifiées même
sérotype (sérotype 1) , méme génotype (génotype
IV)
2001 epidemic Interepidemic
period 2006 epidemic
74
Arbre phylogénique montrant une forte homologie
Entre les souches isolées en 2001 and 2006
Dengue 1 genotype IV Souches isolées en 2001
Dengue 1 genotype IV Souches isolées en 2006
to obtain the tree, E gene sequences of the
Polynesian strains have been compared to the
published DENV-1 E sequences
75
Lépidémie de 2006

• Epidémie (re-émergence) débute en juillet 2006
• 2809 cas suspects
• 818 cas confirmés
• gt 80 des cas positifs ont été identifiés à
  tahiti et Moorea
• Les autres cas viennent principalement de Bora
  Bora
• Incidence pour 100 000
• 232/100 000 à Tahiti, 256/100 000 à Moorea
• 311/100 000 à Bora-Bora
• Age moyen 24
• Sex ratio 1

76
Specific age distribution and incidence rate of
positive cases
77
Situation en 2007

• 1841 cas positifs
• Incidence élevée chez les 10-19 ans
• Nombre de cas sévères plu élevé dans la même
  tranche dâge

78
Information et Retro information

• Mensuelle
• Au autorités politiques
• Aux réseaux (médecins généralistes, Institut
  Louis Malardé, hôpitaux et cliniques)
• au  Pacific Public Health Surveillance
  Network 
• (PPHSN Secrétariat de la Communauté du
  Pacifique)

79
Exemple de rétro information (semaine 23/2007)
80
Prévention lutte contre les gîtes larvaires
81
Lutte anti-vectorielle

• CHSP centre dhygiène et de salubrité publique
  5 agents
• Pulvérisation dadulticide
• Efficacité pour contenir un foyer limité (DENV 2
  en janvier 2007)
• Pas deffet notable sur un foyer étendu
• 2006 signature dune convention Etat-PF (DS,
  CHSP communes)
• Lutte anti-vectorielle au sein de 2 communes
  Faaa et aéroport Papeete et le port
• Mars 2007 campagne médiatique de
  sensibilisation de la population
• Mai 2007 plaquettes dinformation à laéroport
  pour les arrivants

82
Lapproche vaccinale

• Un sérotype vs 4 sérotypes
• Hypothèse des ADE
• Nécessité dune répose antigénique équivalente
  pour les 4 sérotypes
• Les essais cliniques
• La stabilité et la bonne tolérance des vaccins
  vivants atténués

83
Critères de choix dun site pour une étude
defficacité vaccinale

• Prérequis épidémiologiques
• Population stable et bien définie et nombre de
  sujets suffisant
• Transmission permanente dau moins 2 sérotypes
• Incidence suffisante de DF/DHF, périodicité de
  pics épidémiques
• Infrastructures correctes pour la mise en place
  dune étude (système de santé transports
  communication)
• Coopération active des autorités locales de santé
  publique
• Pays politiquement stable

84

• Existence de laboratoires locaux
• Laboratoire de diagnostic pour virologie et le
  diagnostic sérologique
• This will require the presence of a good
  laboratory-based surveillance system that is
  capable of monitoring the dengue virus serotypes
  that are circulating, as well as the incidence of
  mild/severe disease. This is an important, if not
  critical determining factor for selecting a site
  for vaccine efficacy trials  WHO CRITERIA
• Laboratoire de reccherche sur place et centres
  hospitalier compétents das le domaine de la
  dengue et des arboviroses

85
Les différents vaccins en cours de développement
86
Merci de votre attention