NEFROLOJI KONU SUNUMU

1

• NEFROLOJI KONU SUNUMU
• 19.03.2009
• DR. NIHAL MADAK

2
ÇOCUKLARDAKI KONJENITAL RENAL
MALFORMASYONLARININ HOXA11 VE HOXD11 GEN
MUTASYONLARIYLA ILISKISI

• ÖZET
• Deneysel çalismalar homeobox genlerin (HOXA11
  ve HOXD11) üriner sistem ve böbreklerin
  gelisiminde önemli oldugunu göstermistir. Hoxa11
  ve hoxd11 çift mutasyon tasiyan farelerde renal
  agenezi ve hipoplazi gelismistir. Bu zamana kadar
  hoxa11 ve hox11d genlerinin insanlardaki
  konjenital renal ve üriner sistem anomalileri
  üzerindeki etkisi çalisilmamistir. Bu çalismada
  nonsendromal renal malformasyonlarla baglantisi
  incelenmistir.

3

• Bu çalismaya birbirinden bagimsiz 26si
  unilateral renal agenezisi olan, 20 renal
  hipodisplazi, 13 multikistik displastik böbrekli
  çocugun DNA örnekleri dahil edilmistir.
• PCR yöntemiyle bakilan exonlarda Hoxa11 ve
  hoxd11 gen çiftlerinden 12 oligonükleotide
  rastlanmistir. 59 örnegin hepsi SSCP
  (single-strand conformation polymorphysim)
  yöntemiyle çalisilmistir.

4

• Çalismamizda hox11a ve hox11d gen mutasyonlarin
  insanlarda nonsendromik renal parenkimal
  hastalikla baglantili oldugunu desteklemedigi
  görülmüstür. Ileride yapilacak çalismalar bu
  genlerin nefrogenez üzerindeki etkilerinin
  genetik ve gelisimsel faktörlerden etkilenip
  etkilenmediginin açikliga kavusturulmasini
  saglayacaktir.

5
Giris

• Insan metanefrozunun sekillenmesi 5. gestasyonel
  haftada mezonefrik duktustan üreter epiteli
  tomurcuklandiginda görülmektedir. Renal
  mezankimin yogunlastigi yerde nefronlar ve diger
  toplayici kanallar olusmaktadir. Bu gelisim
  basamaklarindaki bir aksama konjenital renal ve
  üriner yollarin anomalisine (CAKUTcongenital
  anomalies of the kidney and urinary tract) yol
  açmakta ve bu nedenle bazi çocuklarda kronik
  böbrek yetmezligine gidis görülmektedir.
•  

6

• Unilateral renal agenezi, renal hipodisplazi, ve
  multikistik displastik böbrek gibi renal
  parenkimal anomaliler CAKUT adi altinda toplanir.
  TCF2, PAX2, EYA1, SALL1 ve SAX1 genleri kronik
  renal yetmezlikte ve non obstruktif renal
  hipodisplazide identifiye edilmistir. Vakalarin
  23ünde multiorgan anomalileri saptanmistir.

7

• Hastalarin çogunda renal parenkimal hastalikla
  birlikte sendromik fenotip görülmemektedir.
  Çogunlugu sporadik olarak görülse de, ailesel
  olarak rapor edilen non sendromik renal
  anomaliler de vardir.

8

• Homeobox genleri üriner sistemin birçok
  hücresinde eksprese edilir. Mutasyonu tasiyan
  iki paralel grupta benzer fenotip görülmüstür.
  Homozigot mutant Hox11a veya hox11d genleri
  tasiyan farelerin normal böbreklere sahip oldugu
  görülürken, çift homozigot mutant olan farelerde
  renal agenezi, hipoplazi ve displazi gelismistir.

9

• HOX11A/HOX11D genleri insan CAKUTunda daha
  önceden çalisilmamistir. Insan ve fare
  nefrogenezi benzerlik gösterdigi için sonuçlarin
  insan üzerinde yorumlanabilecegi düsünülmüstür

10
METOD

• Subat 2001 den Aralik 2006 ya kadar renal
  diplazi, hipoplazi ve multikistik displastik
  böbrekli hastalar çalismaya alindi. Hastalarin
  hikayesi, fizik baki bulgulari ve laboratuar
  verileri kaydedildi. Görüntülemeler USG, DMSA,
  VCUG ve IVP ile yapildi.

11

• Unilateral renal ageneziler ve multikistik
  displastik böbrek hastalari USG ve DMSA ile
  belirlendi. Renal hipodisplazilere tani 6 ayin
  üzerindeki çocuklarda histolojik olarak veya USG
  ve DMSA da kortikomedüller diferansiyasyonun
  azalmasi ile konuldu.

12
SONUÇLAR

• 59 (36 erkek, 23 kiz) radyolojik olarak
  konjenital renal parenkimal hastalik ve
  ipsilateral normal alt üriner sistem tasiyan
  hastalarin örnekleri üzerinde çalisildi.
  Çalismada 26 unilateral renal agenezili çocuk, 20
  non obstruktif- non reflüksif renal
  hipodisplazili çocuk ve 13 multikistik displastik
  böbrekli çocuk vardi. 8 çocuk KBY idi.ortalama
  tani yasi 2.9 - 3.4 yas (0.1-18 yas) idi.

13

• 2 hastanin CAKUT açisindan pozitif aile hikayesi
  vardi. Bilateral renal hipodisplazi olan bir kiz
  çocugunun babasi ve büyükbabasinda ayni hastalik
  mevcuttu. Unilateral renal agenezili bir erkek
  çocugun annanesinde ayni hastalik mevcuttu.
• Hastalar arasinda jel elektroforezinde SSCP
  yöntemiyle hox11a ve hox11d gen bölgelerindeki
  mutasyon ve polimorfizm açisindan bir özellik
  saptanmadi.

14
TARTISMA

• Incelenen 59 hastanin tamaminda bu genlerde
  mutasyona rastlanmadi. Bu sonuca göre bu genlerin
  CAKUTun önemli bir nedeni olmadigi düsünüldü.
  Bir olasilik yanlis negatiflik olabilir. Çünkü,
  kullanilan tek metod olarak SSCP yöntemiyle bu
  mutasyona rastlamamis olunabilir. Eger çift
  yöntemle çalisilmis olsa 97 güvenirlilik
  saglanmis olacakti. Intron bölgesi olarak RNA ya
  dönüstürülmemis HOX genleri de olabilir.

15

• Ayrica bir çok arastirmaci insanlarda HOX geni
  mutasyonuna rastlanamayacagina inanmakta,
  mutasyona ugramis olan embriyolarin erken
  embriyonik dönemde kaybedildigi görüsünde dirler.
  Diger bir ihtimalde belki de bu mutasyonun
  insanlarda klinige yansimayan minor bulgularla
  gittigi seklindedir.

16

• Thompson ve Nguyen isimli arastirmacilar
  konjenital amegakaryositik trombositopeni ve
  radioulnar sinostozu olan yeni bir katilimsal
  aktarilan sendrom tanimlayip HOXa11 geninde bir
  nokta mutasyona rastlamislardir. Ek olarak el
  ayak genital sendromu olarak adlandirilan
  dominant geçisli nadir bir hastalikta
  ekstremitelerin distalinde anomalileri ve alt
  genitoüriner sistem malformasyonunda HOXa13
  geninde mutasyona rastlanmistir.

17

• Bu çalismadaki olgular sadece CAKUT idi, çogu KBY
  bile degildi, ne sendromik bir görünüm ne de
  diger organsal patolojilere sahiptiler. Belki de
  bu genlerin mutasyonu multi organ disgenezisi ile
  iliskilidir.
• Ayrica farelerde Vitamin A eksikligi, renal
  anomalili olgularin çogunda HOX genlerinin
  expresyon regulasyonu ile birliktelik
  göstermektedir.

18

• Sonuç olarak CAKUT gelisiminde baska genlerin
  rolü, gelisimsel ve çevresel faktörler rol
  oynamaktadir. Insandaki gelisimsel renal
  hastaligin etyolojisini anlamak için bu konuda
  daha çok arastirmaya ihtiyaç vardir.