Farmaci antivirali

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Farmaci antivirali

• Un farmaco antivirale deve essere altamente
  specifico ed efficace.
• - deve interferire con la replicazione del virus
  senza provocare danni alla cellula ospite

I farmaci antivirali devono inibire un infezione
in atto
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Successi dei farmaci antivirali Acyclovir

• Uno dei farmaci antivirali più famosi
• utile nelle infezioni da herpesvirus (HSV-1e 2, e
  VZV)

Acyclovir è un analogo di nucleoside
non presenta 3-OH
Blocca la replicazione virale
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MECCANISMO DAZIONE DI ACYCLOVIR

• Acyclovir è una prodrug
• E converito dalla timidina chinasi (TK) virale,
  e successivamente dalle chinasi cellulari.

• Questo processo porta alla produzione della
  forma trifosfato di acyclovir che viene
  incorporata nella molecola di DNA nascente e
  causa la terminazione della sintesi di DNA da
  parte della polimerasi virale.

From DeClercq Nature Reviews Drug Discovery 1, 13
(2002)
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• La timidina chinasi (TK) è un enzima presente
  anche nella cellula,
• perchè acyclovir è un farmaco antivirale ?
• La TK virale ha una specificità di substrato più
  ampia della TK cellulare (la TK cellulare non
  riconosce la molecola di acyclovir)

forme modificate di acyclovir per facilitare
lassorbimento orale Valacyclovir (Valtrex)
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Terapia dellinfezione da HIV - AZT

• il primo farmaco anti-HIV
• un analogo nucleosidico
• ( terminazione di catena)

AZT è convertita nella forma trifosfato
esclusivamente da enzimi cellulari
compete con il pool cellulare di timidina
inibisce la trascrittasi inversa (RT)
tossica
inibitori non-nucleosidici della RT di HIV
From DeClercq Nature Reviews Drug Discovery 1, 13
(2002)
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Terapia dellinfezione da HIV - inibitori di
Proteasi

• la proteasi di HIV è importante per la
  maturazione del virus ( inibizione del
  assemblaggio di HIV)

Il primo farmaco derivato da studi di disegno dei
farmaci (cristallizzazione della proteasi e
studi di peptidomimica)
From Flint el at Principles of Virology ASM Press
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Terapia dellinfezione da HIV - inibitori della
penetrazione

• inibitori delladsorbimento virale (
  co-recettori)
• bloccano CCR5
• SCH-C, si lega stabilmente ad una regione
  idrofobica del corecettore CCR5 inibendo
  ladsorbimento del virus (ed il legame delle
  chemochine)
• in trials clinici
• inibitori della fusione virale
• bloccano gp41
• T-20, un piccolo peptide (36mer), si lega al
  peptide di fusione inibendo la penetrazione del
  virus

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Amantadina

• Inibisce la spoliazione del virus dellInfluenza
  A

• Somministrazione
• entro 24-48 ore dallinfezione
• per 10 giorni ad alte dosi

• Problemi terapeutici
• 1) Lamantadina non ha effetto contro i virus
  dellinfluenza B (i virus dellInfluenza B
  presentano canali ionici con proprietà molto
  differenti)
• 2) emersione di mutanti virali
• 3) tossicità per il sistema nervoso centrale

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Nuovi farmaci contro il virus influenzale

• analoghi di acido sialico, sostituzione al 4 OH
  con un gruppo aminico o guanidinico (Relenza e
  Tamiflu)

Somministrazione Devono essere assunti molto
precocemente
Problemi terapeutici emersione di mutanti virali
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Farmaci WIN

• inibiscono la penetrazione dei picornavirus

meccanismo dazione interagiscono con il sito di
riconoscimento della VAP al recettore cellulare
Efficaci in vitro, ma non in vivo (non sono
utilizzati nella terapia umana)
From Flint el at Principles of Virology ASM Press
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Ribavirina
lultima risorsa !

• - analogo di nucleoside
• meccanismo dazione simile ad altri analoghi
  nucleosidici inibisce la replicazione di virus a
  RNA e DNA
• Problemi terapeutici
• tossico
• non molto efficace
• La terapia con Ribavirina è stata approvata per
  il trattamento di
• RSV (virus respiratorio sinciziale,
  Paramyxoviridae)
• HCV (virus dellepatite C, Flaviviridae) in
  combinazione con IFNa.
• SARS-CoV (virus della SARS, Coronaviridae) in
  combinazione con anti-infiammatori.

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Resistenza ai farmaci antivirali

• Questo è un problema, specialmente con i virus a
  RNA.

• I virus resistenti derivano da mutazioni
  spontanee (che avvengono anche in assenza di
  farmaco) e sono selezionati positivamente.

• La resistenza può essere dovuta a mutazioni
  differenti.
• es virus HSV-1 acyclovir-resistenti possono
  derivare da
• mutanti TK incapaci di fosforilare lacyclovir
• o
• mutanti Pol incapaci di incorporare la forma
  fosforilata del farmaco nel DNA

• La comparsa di mutanti resistenti può essere
  limitata da
• somministrazione del farmaco a dosi in grado di
  inibire completamente la replicazione del virus.

• somministrazione contemporanea di più farmaci
  contro differenti bersagli ( HIV)