PREVENCI

1
PREVENCIÓN DEL CÁNCER MEDIANTE
VACUNAS
Xavier Sáez-Llorens Hospital del
Niño, Panamá xsaezll_at_cwpanama.net
2
Vacunas contra Cáncer

• ONCOGENES
• VACUNAS PREVENTIVAS/TERAPÉUTICAS
• Antígenos virales inductores de malignidad
  (HPV, HB, etc.)
• Inmunógenos que inhiban síntesis de antígenos
  asociados a tumores en poblaciones de riesgo
  (marcador genético, historia familiar, entidades
  pre-neoplásicas)
• ADN o antígenos (proteínas/péptidos) expresados
  en tumores que activen inmunidad celular
• Células inmunes (dendríticas)

3
Microbios Oncogénicos

• Hepatitis B (cáncer hepático)
• Hepatitis C (cáncer hepático)
• Papilomavirus (cáncer genital y orofaríngeo)
• Epstein-Barr (linfoma de Burkitt, cáncer
  nasofaríngeo)
• Herpesvirus 8 (sarcoma de Kaposi)
• Virus linfotrópico de células T humanas, tipo I y
  II (cáncer del sistema hematológico)
• Otros virus (adenovirus, poliomavirus)
• Helicobacter pylori (linfoma gástrico)

4
MORTALIDAD POR CÁNCER EN MUJERES (PANAMÁ 2009)
OPS-OMS, Cáncer de las Américas 2013
5
MORTALIDAD POR CÁNCER EN HOMBRES (PANAMÁ 2009)
1407 muertes
OPS-OMS, Cáncer de las Américas 2013
6
HPV
Virus sin envoltura, de doble-cadena ADN

• gt130 tipos identificados
• 3040 anogenital
• 1520 oncogénicos
• HPV 16 y HPV 18 causan gt70 de cáncer cervical en
  el mundo
• No oncogénicos
• HPV 6 y 11 son los más asociados a verrugas
  anogenitales

Ley PM, Lowy DR. In Knipe DM, Howley PM, eds.
Philadelphia, Pa Lippincott-Raven
200121972229
7
Cáncer atribuible a HPV cada año en el mundo
100
86
30
25
10
20
Número anual de casos
Int J Cancer 1183030, 2006
8
CLASIFICACION DE LOS HPV SOBRE LA BASE DE SU
POTENCIAL ONCOGÉNICO
Tipos virales anogenitales
HPVs de bajo riesgo 6,11,40,42, 43, 44, 54, 61,
70, 72, 81
HPVs de alto riesgo 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,
51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82
(Muñoz et al, N Engl J Med 2003)
9
Serotipos de HPV en Cáncer CU
HPV serotipo
Muñoz N et al. Int J Cancer 2004 111 27885.
10
Historia Natural de la Infección por HPV
Décadas después
lt1 año
1-5 años
Infección inicial por HPV
Persistencia (15-20)
CIN 2/3 (lt1)
Cáncer Cervical (0.2)
CIN 1 (10)
(30-40)
Resolución de Infección (gt80-85)
CIN displasia o neoplasia intraepitelial
cervical, grados 1,2,3
11
Riesgo de adquirir HPV después de primera
relación sexual

• Riesgo acumulado de infección en mujeres
  adolescentes con solo 1 compañero sexual1

Estudio en colegialas2
N242
Riesgo acumulado de infección ()
Meses desde primera relación
1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al.
BJOG. 20021099698. 2. Winer RL, Lee S-K,
Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J
Epidemiol. 2003157218226.
12
Edad de primera relación sexual y riesgo de
Cáncer CU
Bosch X et al. 2004.
13
Cáncer cérvico-uterino

• El cáncer cérvico-uterino es la primera o segunda
  causa de muerte por cáncer en mujeres a nivel
  mundial (mama o cérvix)
• 400,000 casos nuevos cada año
• 200,000 muertes cada año
• 80 del total son reportados de países
  subdesarrollados
• Supervivencia a 5 años 40 en países
  desarrollados vs 60 en subdesarrollados

Eur J Cancer 2001 37 S4-S66 Viral Immunology
2003 2111-121
14
Cáncer uterino en Panamá

• El cáncer cervical es la segunda causa de muerte
  entre mujeres panameñas
• 10 de todas las defunciones por malignidad son
  por cáncer uterino
• Incidencia anual 50-70 casos/100,000 mujeres
  (600-850 casos cada año)
• 130-150 mujeres fallecen anualmente
• lt20 de mujeres se realizan Pap de forma regular

OPS-OMS, Cáncer de las Américas 2013
15
Cáncer Orofaríngeo en Estados Unidos

• 1973-2004
• HPV-positivo
• Base de lengua
• Tónsila
• Orofaringe
• HPV-negativo
• Lengua
• Encía
• Piso de boca
• Paladar

Chaturvedi et al. JCO, 2008
16
Serotipo de HPV en Cáncer Orofaríngeo
Prevalencia ()
N325 Kreimer AR CEBP 2005
17
Por qué una vacuna contra HPV?

• No existe cura para la infección por HPV
• El cáncer cervical solo se puede controlar por
  pruebas repetidas de PAP
• Un PAP es un examen citológico que hace el
  ginecólogo
• Después de los 18 años de edad o una vez que una
  joven inicia relaciones debe hacerse el examen
  una vez al año
• Aunque la mujer curse sin sintomatología alguna
• Los exámenes de detección y terapia son tediosos,
  incómodos, reiterativos y costosos
• Existe 10-20 de PAP de falsos negativos

18
VACUNA GARDASIL (HPV 6,11,16,18
Lab. Merck)
Eficacia de vacuna monovalente HPV 16
Grupo vacunado
Grupo control
Tipo de infección cervical por HPV No. de mujeres No. de infecciones por HPV Tasa de infección por mujer por año No. de mujeres No. de infecciones por HPV Tasa de infección por mujer por año Eficacia 95 CI
Persistente 768 0 0 765 41 9 CIN 3.8 100 (90100)
Transitorias 768 6 0.6 765 68 6.3 91.2 (8097)
Esquema 0,2,6 meses
Koutsky LA et al. N Engl J Med 2002 347164551
19
VACUNA CERVARIX (HPV
16,18 Lab GSK)
Eficacia contra infecciones por HPV 16-18
Grupo vacunado
Grupo control
Tipo de infección cervical por HPV No. de mujeres No. de infecciones por HPV 16/18 No. de mujeres No. de infecciones por HPV 16/18 Eficacia (significancia)
Persistente 366 0 355 7 100 (0.004)
Transitoria 366 2 1 CIN (HPV 51) 355 23 6 CIN (HPV 16) 91.6 (lt 0.001)
Esquema 0,1,6 meses
Harper D et al. Lancet 2004 364175765.
20
Impacto estimado de Vacunación contra HPV en
Cáncer CU
100
90
80
no vacunación
70
60
Incidencia de Cáncer (x 100,000)
50
98 Eficacia
40
30
20
vacunación
10
0
10
14
18
22
26
30
34
38
42
46
50
54
58
62
66
Edad (años)
Goldie SJ et al., Int J Cancer 2003 106 896-904
Brasil, bajo PAP
21
SON SEGURAS LAS VACUNAS CONTRA EL VPH?

• GACVS (Global Advisory Committee on Vaccine
  Safety-WHO)
• En resumen, 4 años después de la última revisión
  de la seguridad de las vacunas contra el VPH y
  con más de 170 millones de dosis distribuidas a
  nivel mundial y con más países ofreciendo la
  vacuna, a través de los programas nacionales de
  inmunización, el Comité continua tranquilo con
  el perfil de seguridad de los productos
  disponibles
• http//www.who.int/vaccine_safety/committee/topics
  /hpv/130619HPV_VaccineGACVSstatement.pdf accedido
  el 19 de diciembre de 2013
• FIGO Statement on HPV Vaccination Safety, August
  2nd, 2013
• Tomando en cuenta la información disponible, el
  Comité de Ginecología Oncológica y el sub-comité
  de la Prevención del Cáncer Cervical apoya la
  administración continuada de las vacunas contra
  el VPH en poblaciones apropiadas
• http//www.cngof.asso.fr/D_TELE/FIGO_Statement_on_
  Safety_of_HPV_vacination_AUGUST_2013.pdf accedido
  el 19 de diciembre de 2013
• American College of Obstetricians and
  Gynecologists (ACOG)
• - En un análisis de más de 1,000 publicaciones ,
  este panel de expertos no evidenció relación
  entre inmunización y algunas condiciones serias
  que elevaron preocupación, incluyendo diabetes
  mellitus tipo 1 y autismo
• http//www.acog.org//media/Departments/Government
  20Relations20and20Outreach/20110916HPVFactLtr.p
  df?dmc1ts20130912T1651445532 accedido el 19
  de diciembre de 2013
• Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

22
VIRUS DE HEPATITIS B

• Se transmite usualmente por contacto con sangre
  (drogadictos, productos contaminados, accidentes
  laborales), vía sexual y vía perinatal
• Implicado como causa de cáncer hepático en 80 de
  casos a nivel mundial
• Aproximadamente 5 de población mundial (350
  millones) crónicamente infectada por HBV
• Riesgo de cáncer en vida 10-25
• gt60 de pacientes con infección crónica por HBV
  son asintomáticos

23
IMPACTO GLOBAL DE HEPATITIS B
Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
y World Health Organization (OMS), 2000.

24
HEPATITIS BInfección aguda vs crónica

• Aguda infección inicial con VHB
• Crónica VHB persiste en sangre por gt6 meses
• Cuanta más temprana es infección, mayor
  probabilidad de desarrollar cronicidad

Porcentaje de casos agudos que desarrollan hepatitis crónica por VHB2 Porcentaje de casos agudos que desarrollan hepatitis crónica por VHB2
Infantes 90
Niños 50
Adultos 5-10
1 Asian Liver Center http//liver.stanford.edu/Ed
ucation/faq.htmlquestion1. 2 Hepatitis B
Foundation. Acute vs. Chronic Hepatitis B
http//www.hepb.org/patients/acute_vs_chronic.htm
25
SEROPREVALENCIA DE HEPATITIS EN EMBARAZADAS
PANAMEÑASSáez-Llorens X, Moreno MT, Cortés R,
Lasso de la Vega J, Caballero LC, Cisternas I.
26
CÁNCER HEPÁTICO

• 5a causa de cáncer en mundo, 3a de mortalidad
  por cáncer
• 2-8 del Cáncer ocurre en hígado
• ? incidencia en africanos y asiáticos (90 x 100
  mil) que en blancos ? en hombres que mujeres
  (2-41)
• Supervivencia a 5 años lt15

American Cancer Society 2013
27
VACUNA DE HEPATITIS BIMPACTO EN TAIWAN 30 AÑOS
DESPUÉS

• Programa de vacunación para recién nacidos
  instaurado en 1984 redujo prevalencia en
  infección aguda por VHB, enfermedad crónica del
  hígado y hepatitis fulminante
• Se evaluó el resultado 30 años posteriores a la
  instauración de esta estrategia de inmunización
• Cobertura extendida a todos los recién nacidos
  (julio 1986), niños en pre-escolar (julio 1987) y
  escuela primaria (1988-1990)
• Cobertura vacunal de 1984-2010- 88,8 a 96,9

JAMA September 4, 2013 Volume 310, Number 9
28
REDUCCIÓN DE LA INCIDENCIA DE HEPATITIS B CRÓNICA
Y CÁNCER HEPÁTICO EN TAIWAN 30 AÑOS DESPUÉS
VACUNAR NIÑOS PARA VER RESULTADOS EN ADULTOS
JAMA September 4, 2013 Volume 310, Number 9
29
CONCLUSIONES

• La prevención del cáncer parece enrumbarse al
  desarrollo de vacunas novedosas que utilicen
  nuestro sistema inmune para evitar que los
  oncogenes, inducidos por microbios o inserciones
  genéticas anómalas, propicien la multiplicación
  descontrolada de células cancerosas
• En las últimas décadas se ha confirmado la
  asociación causal de algunos patógenos
  microbianos con el desarrollo de tumores
  malignos.
• Dos vacunas ya se administran en edades
  infantiles (Hepatitis B, Papilomavirus Humano),
  las cuales podrían prevenir el desarrollo de
  cáncer en adultos (carcinoma de hígado y de
  cuello uterino)
• Empieza a surgir la primera evidencia del impacto
  de la vacuna de HB en la prevención de malignidad
  hepática (datos de Taiwan)
• Nuevas vacunas antimicrobianas, con potencial
  para la prevención de cáncer, están ya en fases
  de investigación clínica y preclínica

30
(No Transcript)
31
Publicación reciente de Diane Harper avala a
Cervarix

• International Scholarly Research Network ISRN
  Obstetrics and GynecologyVolume 2011, Article ID
  457204
• Next Generation Cancer Protection The Bivalent
  HPV Vaccine for Females
• Diane M. Harper and Stephen L. Vierthaler

32
Brotes de Sarampión y Tosferina en el mundo
2008-2014
Measles outbreaks (purple) worldwide and whooping
cough (green) in the U.S., thanks in part to the
anti-vaccination movement (Council on Foreign
Relations, 2008-2014)
33
Prevalencia Global de HPV
Tipo 16 () Tipo 18 () Total ()
Africa Sub-Sahara 47.7 19.1 66.8
Norte de Africa 67.6 17.0 84.6
América Central y del Sur 57.0 12.6 69.6
Sur de Asia 52.5 25.7 78.2
Europa/Norte América 69.7 14.6 84.3
Muñoz N et al. Int J Cancer 2004 111 27885
34
Transmisión del HPV

• Contacto sexual
• Copulación sexual1
• Contacto genitalgenital, manualgenital,
  oralgenital24
• Infección genital es rara en vírgenes, pero puede
  ocurrir por contacto corporal no copulativo.2
• Uso adecuado del condón reduce riesgo, pero
  protección varía entre 60-80.5
  NEJM. Junio 22, 2006 3542645-2654
• Rutas no sexuales
• Madre a hijo (transmisión vertical)6
• Fomites (undergarments, guantes quirúrgicos,
  forceps)7,8
• Hipotésis no bien documentada
• Mayoría de infectados desconocen estatus y
  diseminan el HPV sin saberlo.9

1. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et
al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
200110101106. 2. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP,
Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol.
2003157218226. 3. Fairley CK, Gay NJ, Forbes
A, Abramson M, Garland SM. Epidemiol Infect.
1995115169176. 4. Herrero R, Castellsagué X,
Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst.
20039517721783. 5. Manhart LE, Koutsky LA. Sex
Transm Dis. 200229725735. 6. Smith EM, Ritchie
JM, Yankowitz J, et al. Sex Transm Dis.
2004315762. 7. Ferenczy A, Bergeron C, Richart
RM. Obstet Gynecol. 198974950954. 8. Roden
RBS, Lowy DR, Schiller JT. J Infect Dis.
199717610761079. 9. Anhang R, Goodman A,
Goldie SJ. CA Cancer J Clin. 200454248259.
35
CIN progression
The virus
Regress Persist Progress Invasion
CIN I 57 32 11 1
CIN II 43 35 22 5
CIN III 32 lt56 - gt12
CIS carcinoma in situ ICC invasive cervical
cancer
Ostor AG. Int J Gynecol Pathol 1993 12 18692
36
Terminología Citológica e Histológica
Término Citológico (PAP) Término Histológico (biopsia) Término Histológico (biopsia)
Sistema Bethesda Clasificación CIN Clasificación OMS
Normal Normal Normal
ASCUS Inflamación Inflamación
LSIL CIN1 Displasia Leve
HSIL CIN2 Displasia Moderada
HSIL CIN3 Displasia Severa carcinoma in situ
Cáncer cervical invasor Cáncer cervical invasor Cáncer cervical invasor
ASCUS atypical squamous cells of undetermined
significance LSIL or HSIL low- or high-grade
squamous intraepithelial lesion
Solomon D et al. JAMA 2002 287 21149
37
Cáncer de Cabeza y Cuello Dos patrones distintos
HPV-positivo HPV-negativo
Sitio Tónsila/Base lingual Cualquier lugar
Histología Edad Género Factor Riesgo Cofactores Pronóstico Incidencia Basaloide Joven 31 hombres Conducta sexual Marihuana Mejor En aumento Queratinizado Adulto mayor 31 hombres Alcohol / tabaco Dieta, higiene Peor En descenso
Ann Oncol 2008 191681-90
38
Persistencia o Resolución del HPV

• Seroprevalencia de infección por HPV 30-40 en
  mujeres sexualmente activas
• Más del 80 de las infecciones por HPV son
  transitorias y asintomáticas, con espontánea
  resolución
• Infección persistente (gt6 meses) es primer paso
  para potencial progresión de infección a cáncer
  cervicouterino
• De todas las mujeres que se exponen a serotipos
  de elevado riesgo de HPV en algún momento de su
  vida sexual 10 desarrolla anormalidad
  citológica en PAP, lt1 CIN III (carcinoma in
  situ) y 0.2 cáncer invasor

J Infect Dis 2002 186462
39
Cofactores relacionados al desarrollo de Cáncer CU

• Factores asociados con desarrollo de Cáncer CU en
  mujeres infectadas por HPV de alto riesgo1,2

Factor Riesgo
Inicio de sexualidad en adolescencia ?2x
Frecuencia de embarazos (3) ?2-4x
Tabaquismo activo ?2x
Uso prolongado de anticonceptivos orales ?4x
Otras ETS (HIV, clamidia, Herpes tipo 2) ?2-4x

• Factor protector
• Uso rutinario y correcto del condón

1. Franco EL et al. CMAJ 2001 164 101725 2.
Hildesheim A et al. J Natl Cancer Inst 2001 93
3158.