HIPERCOLESTEROL

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HIPERCOLESTEROLÉMIA familiar
C A S O C L I N I C O

• Seminário Orientado 10
• Mariana Mina
• Mariana Pinto
• Mariana Loureiro
• Mariana Alves
• Mariana Belo
• Mariana Silva
• Mariana Lemos
• Marília Freixo
• Marina Santos

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O que é o Colesterol?
O Colesterol é um esteróide sintetizado a partir
de Acetil-CoA que modula a fluidez das membranas
dos seres eucariontes. Também dá origem aos sais
biliares (o seu único meio de excreção), algumas
vitaminas e hormonas tais como a testosterona, a
progesterona e o cortisol. Como é hidrofóbico, o
seu transporte no sangue faz-se através de
lipoproteínas.
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O Colesterol provém

• Da dieta (fonte exógena)
• Dos tecidos (fonte endógena)

É formado principalmente no fígado, mas também no
intestino ou em glândulas hormonais esteróides
(córtex adrenal, os testículos e os ovários, por
exemplo).
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Como se forma o colesterol?

• A síntese endógena do colesterol envolve

3 moléculas de acetil CoA são condensadas a
HMG-CoA pela HMG-CoA sintetase
O HMG-CoA é reduzido a ácido mevalónico, pela
redutase da HMG-CoA
O mevalonato é transformado, após sucessivas
condensações, em esqualeno e finalmente em
colesterol. 
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Regulação da síntese do colesterol
Hormonas insulina e glucagina
Concentração do colesterol intracelular
A etapa limitante da biossíntese do colesterol é
a formação do mevalonato, catalizada pela HMG-CoA
redutase (sofre a acção dos fármacos). - É
transcrita pela proteína SREBP - Sofre
proteólise no sistema ubiquitina-proteossoma -
Modificação covalente reversível (fosforilação).
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(No Transcript)
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As Lipoproteínas são complexos formados por
lípidos e apoproteínas com uma estrutura micelar.

• Zona central Lípidos mais polares
  (triglicerídeos e ésteres de colesterol)
• Zona superficial Lípidos mais apolares
  (fosfolípidos e colesterol não-esterificado) e
  apolipoproteínas (interagem com outras moléculas,
  de forma a tornar solúvel o complexo
  macromolecular no meio aquoso).

As lipoproteínas são classificadas de acordo com
a sua densidade que depende de

• Razão Apoproteínas/Lípidos
• Tipo de apoproteínas
• Tipo de lípidos.

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Lipoproteína Densidade (g/ml) Apoproteínas Função
Quilomicron lt 0,94 B48, A-I, C-II, E São formadas no intestino, e têm uma densidade bastante baixa porque os triglicerídeos constituem cerca de 90 do seu conteúdo.
VLDL (very low density lipoprotein) 0,94 1,006 B100, C-II, E São formadas no fígado e transportam triglicerídeos e colesterol que lá são sintetizados.
IDL (intermediate density lipoprotein) 1,006 1,019 B100, E Resultam das VLDL e são precursoras das LDL.
LDL (low density lipoprotein) 1,019 1,063 B100 Transportam o colesterol para os tecidos periféricos e regulam a síntese de novas moléculas de colesterol nestes locais.
HDL (high density lipoprotein) 1,063 1,21 A-I, A-II As mais abundantes e densas. Transportam o colesterol libertado no plasma para o fígado.
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• Capta colesterol das membranas e outros lípidos
  de outras lipoproteínas
• Esterifica o colesterol
• Transfere ésteres de colesterol para outras
  lipoproteínas que o transportam para o fígado
• Faz o transporte reverso de colesterol
• Colesterol-HDL é chamado de colesterol-bom

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Receptores da LDL são glicoproteínas de cadeia
simples que atravessam a membrana celular e se
ligam à APOB-100 da LHD
As funções das lipoproteínas dependem das
apoproteínas que possuem uma vez que estas
funcionam como marcadores para transportar os
lípidos para determinado local. Então, há três
sistemas de transporte

• Intestino ? Organismo (Quilomicrons)
• Fígado ? Organismo (VLDL, IDL, LDL)
• Organismo ? Fígado (HDL)

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O que é a hipercolesterolémia?

• A hipercolesterolémia é uma das patologias mais
  frequentes dos países desenvolvidos e é
  caracterizada por um aumento de colesterol na
  corrente sanguínea assim como de lipoproteínas.

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OxLDL são captadas por macrófagos
foam cells
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Hipercolesterolémia familiar Hipercolesterolémia familiar Hipercolesterolémia familiar Hipercolesterolémia familiar
Transmissão Autossómica Dominante Transmissão Autossómica Dominante Transmissão Autossómica Dominante Transmissão autossómica recessiva
A. D. Clássica A. D. do tipo B A. D. do tipo 3 A. R.
mutação no gene codificador dos receptores LDL apresenta 2 formas heterozigótica homozigótica mutação no gene que codifica a apoproteína B100 níveis de colesterol superiores aos normais, mas não tanto como em A. D. Clássica mutação no gene PCSK9 sintomatologia mais tardia indivíduos homozigóticos severamente afectados desde a nascença
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Caso Clínico

• Doente J.M.D.
• Sexo Masculino.
• Idade 15 anos.
• Motivo da consulta
• Presença de várias tumefacções na palma das mãos
  , de cor amarela clara e com consistência
  elástica.
• Antecedentes Pessoais
• Sem interesse.
• Antecedentes Familiares
• Pai e mãe com hipercolesterolémia.
• Exame Objectivo
• Nódulos de cor amarela clara, de consistência
  elástica na palma das mãos (xantomas) e na região
  do calcanhar do pé direito - tendão de Aquiles
  direito (xantomas tendinosos).

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Estudo dos lípidos plasmáticos Estudo dos lípidos plasmáticos Estudo dos lípidos plasmáticos
Colesterol Total 20,2 mmol/L N 3,9-0,5 mmol/L
Triglicerídeos 1,9 mmol/L N 1,35-0,5 mmol/L
Colesterol - HDL 1,4 mmol/L N 0,35-0,5 mmol/L

• Electroforese das lipoproteínas plasmáticas
  concentração elevada das LDL e HDL.
• Hipótese Hipercolesterolémia familiar

Exames complementares de diagnóstico aos pais Exames complementares de diagnóstico aos pais Exames complementares de diagnóstico aos pais
Colesterol total Triglicerídeos
Mãe 8,7 mmol/L 1,0 mmol/L
Pai 9,0 mmol/L 1,3 mmol/L
Valores normais no adulto lt 5,12 mmol/L lt 1,6 mmol/L
Diagnóstico final HIPERCOLESTEROLÉMIA FAMILIAR
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Questões
1. Porque razão os níveis de colesterol são mais
baixos nos progenitores do que no filho?
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(No Transcript)
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Questões
1. Porque razão os níveis de colesterol são mais
baixos nos progenitores do que no filho? 2. Que
tipo de transmissão genética lhe é sugerida?
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Valores normais Colesterol lt 5,12
mM Triglicerídeos lt 1,6 mMC Colesterol
total N10-19anos lt 4,35 mM Triglicerídeos
N10-19anos lt 1,43 mM Colesterol-HDL N10-19anos
gt 0,92 mM
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(No Transcript)
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• A transmissão é
• autossómica dominante

O gene mutado encontra-se no cromossoma 19, um
autossoma, pelo que a doença tem transmissão
autossómica.
O pai e a mãe, mesmo sendo heterozigóticos
possuem a doença, então a transmissão é dominante.
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Questões
1. Porque razão os níveis de colesterol são mais
baixos nos progenitores do que no filho? 2. Que
tipo de transmissão genética lhe é sugerida? 3.
A hipercolesterolémia familiar resulta de uma
mutações dos genes que codificam a síntese do
receptor das LDL. Identifique, no esquema da
figura seguinte, as várias etapas onde a síntese
do receptor pode ser afectada.
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(No Transcript)
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Mutações que afectam a síntese do receptor das
LDL ao nível do Retículo Endoplasmático
Mutações no revestimento das vesículas que
transportam os receptores do RE para o Complexo
de Golgi
Mutações que impedem a internalização do complexo
receptor LDL
Mutações na estrutura do receptor que condicionam
falhas na ligação deste ao LDL, na superfície da
célula
Mutações que originam receptores que não se
reciclam correctamente.
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Questões
1. Porque razão os níveis de colesterol são mais
baixos nos progenitores do que no filho? 2. Que
tipo de transmissão genética lhe é sugerida? 3.
A hipercolesterolémia familiar resulta de uma
mutações dos genes que codificam a síntese do
receptor das LDL. Identifique, no esquema da
figura seguinte, as várias etapas onde a síntese
do receptor pode ser afectada. 4. Porque é que
as concentrações séricas de LDL e HDL estão
aumentadas?
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(No Transcript)
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Mutação no gene que codifica o receptor de LDL
Déficie na função dos receptores LDL
Diminuição da internalização de colesterol-LDL
nas células
Aumento dos níveis de colesterol sanguíneo
Níveis de HDL elevados Normais
As HDL podem recolher colesterol das LDL
Leva o colesterol em excesso para o fígado para
ser degradado
O aumento das LDL
Aumento das HDL
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Questões
1. Porque razão os níveis de colesterol são mais
baixos nos progenitores do que no filho? 2. Que
tipo de transmissão genética lhe é sugerida? 3.
A hipercolesterolémia familiar resulta de uma
mutações dos genes que codificam a síntese do
receptor das LDL. Identifique, no esquema da
figura seguinte, as várias etapas onde a síntese
do receptor pode ser afectada. 4. Porque é que
as concentrações séricas de LDL e HDL estão
aumentadas? 5. Acha que o doente corre risco de
desenvolver doença coronária cardíaca? Porquê?
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(No Transcript)
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Questões
1. Porque razão os níveis de colesterol são mais
baixos nos progenitores do que no filho? 2. Que
tipo de transmissão genética lhe é sugerida? 3.
A hipercolesterolémia familiar resulta de uma
mutações dos genes que codificam a síntese do
receptor das LDL. Identifique, no esquema da
figura seguinte, as várias etapas onde a síntese
do receptor pode ser afectada. 4. Porque é que
as concentrações séricas de LDL e HDL estão
aumentadas? 5. Acha que o doente corre risco de
desenvolver doença coronária cardíaca?
Porquê? 6. Como medida terapêutica poderia
prescrever resinas sequestradoras dos ácidos
biliares?
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• Outras Medidas Terapêuticas
• Dieta pobre em alimentos ricos em colesterol
• Inibidores da HMG-CoA redutase
• Ácido nicotinico e derivados.
• Fibratos

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Bibliografia

• Bioquímicatextoeatlas(JanKoolman,Klaus-HeinrichRöh
  m),3ªEdição,artmed,2003.
• Biochemistry(J.M.Berg,J.L.Tymoczko,L.Stryer),6ªEdi
  ção,W.H.Freeman,2006
• http//www.ess.ips.pt/escola/Bioquimica
• http//painelcolesterol.blogspot.com
• http//www.geocities.com/bioquimicaplicada/resumos
  remocaocolesterol.htm
• http//www.genetest.pt/teste-genetico.asp?exameHi
  percolesterolemia-familiar
• http//nape.ist.utl.pt/forum/viewtopic.php?p14253
  
• http//www.rbi.fmrp.usp.br/nutricao/hipercolestero
  lemia.html