INATIVA

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Cromatina Sexual Corpúsculo de Barr
Departamento de Genética Prof. Raimundo Jr, MSc
2
Por quê? Mulheres possuem 2 cromossomos X,
enquanto os homens possuem 1, então elas teriam
uma expressão duas vezes maiores dos genes deste
cromossomo?
3
Quando?
A inativação do X tem início no período
embrionário, por volta do 13º ao 16º dias de vida
embrionária (blastocisto)
4
(No Transcript)
5
Corpúsculo de Barr
Visualização do X inativo
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Características do processo

• A inativação do X é um processo
• Randômico o X de origem paterna e materna têm a
  mesma probabilidade de serem alvos de inativação
• Fixado uma vez que um cromossomo X é inativado,
  o padrão de inativação é transmitido a todos os
  descendentes clonais daquela célula
• Evento muito estável
• Determina mosaicismo somático

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Exemplo do resultado da expressão randômica de
genes de diferentes cromossomos X
8
Hipótese de Lyon
Mary Lyon
9
Hipótese de Lyon

• Células femininas de mamíferos placentários
  apresentam apenas um cromossomo X
  transcricionalmente ativo.
• Compensação de dose Iguala expressão de genes
  ligados ao X em ambos os sexos

10
(No Transcript)
11
Centro de Inativação do X (Xic)

• Organiza o processo de inativação do X.
• Região de DNA que se encontra na banda 13q do
  cromossomo X (Xq13).
• XIST (X inactivation specific transcript) é o
  gene fundamental no mecanismo de inativação do X
• Tsix região regulatória presente em Xic

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Processo de inativação do X

• XIST é necessário e suficiente para que ocorra a
  inativação do X.
• Nas primeiras linhagens celulares, o gene XIST é
  expresso em níveis baixos em ambos os cromossomos
  X, até que ocorra a escolha do cromossomo X a ser
  inativado

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A partir da definição do cromossomo X a ser
inativado X inativo o gene XIST é expressado.
É apenas transcrito, não sendo traduzido em
proteína e o RNAm produzido envolve o cromossomo
X inativo. A expressão do gene XIST determina o
silenciamento dos outros genes deste
cromossomo. X ativo gene XIST encontra-se
inativo.
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• O gene XIST induz a inativação do X em células
  embrionárias, mas não é capaz de induzir o
  processo de inativação em células somáticas
• O processo de inativação do X inicia na vida
  embrionária, por ação do gene XIST, mas deve ser
  mantido através de mecanismos específicos de
  manutenção do padrão de inativação nas linhagens
  celulares subsequentes.

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Manutenção

• A ausência de hipoacetilação e metilação fazem
  com que a inativação seja reversível.
• A metilação é um dos processos mais importantes
  na manutenção do cromossomo X inativo, ocorrendo
  após o silenciamento de genes através da ação de
  XIST.

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• Uma vez estabelecida a inativação de um dos X de
  uma célula, esta pode ser mantida sem a presença
  de XIST.
• A metilação também está relacionada à expressão
  do XIST. No cromossomo X ativo o gene XIST
  encontra-se hipermetilado, o que determina a
  ausência de sua expressão neste gene.

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O processo é incompleto

• Há genes que escapam da inativação
• Região pseudoautossômica (homologia com
  cromossomo Y)
• Região pericentromérica
• 30 dos genes do braço curto
• Alguns genes apresentam inativação variável entre
  diferentes indivíduos
• Outros mecanismos de compensação de dosagem

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Falhas na inativação X

• Em células embrionárias após o 13º-16º a não
  inativação de um dos cromossomos X é um evento
  letal.
• Em células somáticas é um evento raro, podendo
  ocorrer em células normais ou neoplásicas.

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• Lyonização seletiva preconiza inativação do
  cromossomo X que tem uma mutação.
• Lyonização negativa preconiza a inativação do X
  que não tem uma mutação, mantendo ativo o X
  mutado heterozigotas desenvolvem hemofilia,
  DMD.
• Mutação em XIST proporciona alteração no
  processo aleatório.
• Células de tecido extra-embrionário somente X de
  origem paterna é inativado.

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(No Transcript)
21
Número de corpúsculos de Barrnº de cromossomos
X por célula - 1
Corpúsculo de Barr
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(No Transcript)
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Síndrome de Turner

• Se todos os genes do X inativado estivessem
  metilados , esses pacientes não teriam nenhuma
  característica clínica diferente da população
  normal.

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(No Transcript)
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Inativação do X Expressão/silenciamento
M E T I L A Ç Ã O
E X P R E S S Ã O
XIST
Metilação
XIST
Cromossomo Inativo
Cromossomo Ativo
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(No Transcript)
27
(No Transcript)