TRAITEMENT DE L

1
TRAITEMENT DE LHÉPATITE CHRONIQUE B
Patrick Marcellin
2
TRAITEMENT DE LHÉPATITE CHRONIQUE B

• - Pourquoi traiter ?
• - Qui traiter ?
• Comment traiter ?

3
POURQUOI TRAITER
4
LHÉPATITE B EN FRANCE

• 0,7 (300.000) porteurs chroniques
• 3ème cause de cirrhose et CHC
• Mortalité 1500/an

• InVS 2005 INSERM CépiDC, FPRH, AFEF, InVS
• Marcellin et al. J Hepatol 2008

5
HEPATITE CHRONIQUE B OBJECTIFS DU
TRAITEMENT- Arrêter la multiplication virale-
Diminuer lactivité de l hépatite chronique-
Arrêter lévolution de la fibrose (régression?)-
Prévenir lévolution vers la cirrhose- Prévenir
les complications- Prévenir le CHC- Prévenir la
mortalité

6
COMPLICATIONS ET SURVIE EN FONCTION DE LA
SEROCONVERSION HBe APRES IFN
Survie
Complications
1.0
1.0
P0.004
P0.018
0.8
0.8
0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
84
24
36
48
60
72
84
12
24
36
48
60
72
12
Mois
Mois
Séroconversion
Pas de séroconversion

Niederau. N Engl J Med 1996
7
INFLUENCE DU TRAITEMENT PAR LAMIVUDINE SUR
LEVOLUTION DE LHC B
Progression
Augmentation Child-Pugh
CHC
patients
Années
1
2
3
1
2
3
1
2
3
Années
Années
Lamivudine (n436)
Placebo (n215)
Liaw et al. N Engl J Med 2004
8
OBJECTIFS DU TRAITEMENT
Anti-HBe
Amélioration histologique
AgHBe négatif
Anti-HBs
AgHBs négatif
ADN VHB négatif
Amélioration de la survie
TEMPS
9
AgHBs ET RISQUE DE CHC
CHC chez 11 893 sujets à Taiwan

• HBsAg HBeAg ALT Risque relatif
• -- -- normales 1
• -- -- augmentées 5.4
• -- normales 10.3
• -- augmentées 29.3
• normales 61.3
• augmentées 109

Yang et al. NEJM 2002
10
HBsAg SEROCONVERSION HBsLE CHAMPION DES CRITÈRES
Seroconversion HBs
Seroconversion HBe
ADN VHB négatif
1
2
3
11
EVOLUTION 10 ANSAPRÈS TRAITEMENT IFN

• AgHBs AgHBs-
• CHC 6 0
• Ascite 5 0
• Hemorhagie 0 0
• Transplantation 0 0
• Mortalité (CHC) 4 0

Korevaar et al. AASLD 2007
12
QUI TRAITER
13
HEPATITE CHRONIQUE B MULTIPLICATION
VIRALE/RÉPONSE IMMUNITAIRE
MULTIPLICATION VIRALE
RÉPONSE IMMUNITAIRE
14
PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE MAUVAISE RÉPONSE
ADN VHB gt 7 log ALAT lt N AgHBe
PBH A1F1
RÉPONSE IMMUNITAIRE
MULTIPLICATION VIRALE
15
PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE BONNE RÉPONSE
ADN VHB lt 7 log ALAT gt N AgHBe
/- PBH gt A1F1
MULTIPLICATION VIRALE
RÉPONSE IMMUNITAIRE
16
CHARGE VIRALE ET STADE DE LHC B
1010
Hépatite chronique AgHBe
109
108
107
Hépatite chronique AgHBe -
106
105
104
Porteur inactif
103
102
10
Martinot et al. J Hepatol 2002
17
COMMENT DISTINGUER LE PORTAGE INACTIF DE LHCA
AgHBe - LE SUIVI
1010
109
108
Hépatite chronique AgHBe -
107
106
105
104
103
Porteur inactif
102
10
5
1
2
3
4
Années
18
COMMENT TRAITER
19
TRAITEMENT ACTUEL DELHEPATITE CHRONIQUE B

• - Interferon alpha
• - Lamivudine
• - Adéfovir
• - Entécavir
• Telbivudine
• Tenofovir
• Interferon pegylé

20
TRAITEMENT ACTUEL DELHEPATITE CHRONIQUE B

• - Interferon alpha
• - Lamivudine
• - Adéfovir
• - Entécavir
• Telbivudine
• Tenofovir
• Interferon pegylé

21
INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE LAgHBs EN
FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe APRÈS
TRAITEMENT PAR IFN
Réponse 64
plt.001
Non réponse 17
Korevaar et al. AASLD 2007
22
CINÉTIQUE DE LAgHBs
Moucari et al. AASLD 2007
23
TRAITEMENT ACTUEL DELHEPATITE CHRONIQUE B

• - Interferon alpha
• - Lamivudine
• - Adéfovir
• - Entécavir
• Telbivudine
• Tenofovir
• Interferon pegylé

24
Resistance à la Lamivudine(mutations YMDD)
80
70

60
53
42
Incidence Resistance ()
40
24
20
0
1 an
2 ans
3 ans
4 ans

25
TRAITEMENT ACTUEL DELHEPATITE CHRONIQUE B

• - Interferon alpha
• - Lamivudine
• - Adéfovir
• - Entécavir
• Telbivudine
• Tenofovir
• Interferon pegylé

26
ADEFOVIR DANS LHC AgHBeEfficacité 1 à 3 ans
81
1 an
80
2 ans
71
3 ans
56
60

45
51
58
40
28
42
43
20
29
21
12
0
AgHBe -
ALT Nles
ADN VHB
Séroconversion HBe
lt 400 copies/ml
Marcellin et al. NEJM 2003 Marcellin et al.
Hepatology in press
27
ADEFOVIR DANS LHC AgHBe -Résultats à 5 ans
100
90
77
77
75
72
72
80
71
69
68
67
67
70
60
Patients ()
50
40
30
20
10
0
1
2
3
4
5
2
3
5
1
4
ADN VHB 1000 cp/mL
ALT Nles
.
Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006
28
RESISTANCE ADV vs LAM
80
69
66
ADV (N236T, A181V)
60
53
Incidence Resistance ()
42
40
29
24
18
20
11
3
0
0
1
2
3
4
5
Ans

Hadziyannis et al. Gastroenterology 2005
Marcellin et al. J Hepatol 2006
29
PREDICTION DE LA RESISTANCE A LADV
- ADN VHB lt 3 log à S48 3 - ADN VHB gt 3 log
à S48 gt 50
Marcellin et al. J Hepatol 2006
30
TELBIVUDINE VS ADEFOVIR VS SWITCH
ADV (n45)
10
ADV LDT (n45)
9
LDT (n45)
copies/mL /- SE)
8
7
10
6
5
Diminution moyenne (Log
4,27
4
3,02
3
3,00
2
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Semaines
Marcellin et al. EASL 2007

31
TRAITEMENT ACTUEL DELHEPATITE CHRONIQUE B

• - Interferon alpha
• - Lamivudine
• - Adéfovir
• - Entécavir
• Telbivudine
• Tenofovir
• Interferon pegylé

32
ENTECAVIR VS LAMIVUDINE ADN VHB négatif à 1 an
90
72
67
36
Entecavir
Lamivudine
Plt0,001
Plt0,001
AgHBe
AgHBe -
Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006
33
ENTECAVIR DANS LHC AgHBe ADN VHB
négatif(sous-groupe de 146/354 patients)
100
90
91
80
85

60
58
40
20
N146
N140
N134
N112
0
1 an
2 ans
3 ans
4 ans
Han et al. AASLD 2007
34
ENTECAVIRResistance à 3 ans
LAM naifs 1 LAM
resistants 24

Sous-groupes de patients Colonno et al. AASLD
2006
35
TRAITEMENT ACTUEL DELHEPATITE CHRONIQUE B

• - Interferon alpha
• - Lamivudine
• - Adéfovir
• - Entécavir
• Telbivudine
• Tenofovir
• Interferon pegylé

36
TELBIVUDINEADN VHB NÉGATIF A 2 ANS
82
70
56
60
50
N1370
40
30
20
10
0
AgHBe
AgHBe -
.
Lai et al. AASLD 2006 Lai et al. NEJM 2007
37
TELBIVUDINEResistance à 2 ans
AgHBe 22 AgHBe
- 8.6 ADN VHB gt 3 log predictive of
resistance
Lai et al. AASLD 2006 Lai et al. NEJM 2007

38
TRAITEMENT ACTUEL DELHEPATITE CHRONIQUE B

• - Interferon alpha
• - Lamivudine
• - Adéfovir
• - Entécavir
• Telbivudine
• Tenofovir
• Interferon pegylé

39
TENOFOVIR vs ADEFOVIRADN VHB NÉGATIF A 1 AN

93
76
63
13
AgHBe
AgHBe -
.
Heathcote et al. AASLD
2007 Marcellin et al. AASLD 2007
40
TENOFOVIRResistance à 1 an
AgHBe 0 AgHBe - 0

Heathcote et al. AASLD 2007 Marcellin et al.
AASLD 2007
41
PAS DE CORRELATION ENTRE LA PUISSANCE ANTIVIRALE
ET LA SEROCONVERSION

• ADN VHB
  Séroconv Séroconv
• (log) HBe
  HBs
• - Lamivudine 5.0 18 0
• - Adefovir 4.0 12 0
• Entecavir 7.0 21 0
• - Telbivudine 6.5 26 0
• - Tenofovir 5.5 22 0

42
TRAITEMENT ACTUEL DELHEPATITE CHRONIQUE B

• - Interferon alpha
• - Lamivudine
• - Adéfovir
• - Entécavir
• Telbivudine
• Tenofovir
• Interferon pegylé

43
IFN PEG DANS LHEPATITE CHRONIQUE AgHBe
44
IFN PEGSéroconversion HBe 24s après Tx
30
32
27
25
20
19

15
10
5
0
IFN PEG a2a
IFN PEG a2a LAM
LAM
Lau et al. NEJM 2005
45
NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs
3
4
3
3
lt1
lt1
Séroconversion HBs
AgHBs -

Lau et al. NEJM 2005


46
FACTEURS PRÉDICTIFS DE SÉROCONVERSION HBeAnalyse
Multivariée

• ALT élevées (gt3N)
• ADN VHB bas (lt7 log)

47
IFN PEG DANS LHEPATITE CHRONIQUE AgHBe -
48
HBV DNA lt 400 copies/mL
87
80
73
70
63
60
50
40
30
20
19
20
7
10






0
IFN PEG a2a placebo
IFN PEG a2a LAM
IFN PEG a2a LAM
IFN PEG a2a placebo
LAM
LAM
Fin Tx
S24 post-Tx
Marcellin et al. NEJM 2004
49
ALT NORMALES
80
69
70
60
49
50
38
36
36
40
30
23
20
10






0
IFN PEG a2a placebo
IFN PEG a2a LAM
IFN PEG a2a LAM
IFN PEG a2a placebo
LAM
LAM
Fin Tx
S24 post-Tx
Marcellin et al. NEJM 2004
50
NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs
4
3
3
2
0
0
HBs -
Séroconversion HBs

Marcellin et al. NEJM 2004
51
FACTEURS PRÉDICTIFS DE RÉPONSEAnalyse Multivariée

• ALT élevées (gt3N)
• ADN VHB bas (lt7 log)

52
IFN PEG a2a DANS LHC AgHBe NÉGATIF RÉSULTATS A 6
MOIS VS 3 ANS
6 mois
3 ans
n177
n116
50
40
43
36
Patients ()
30
31
30
20
19
18
10
8
4
0
ALAT N
ADN VHBlt20 000 cp/mL
ADN VHBlt400 cp/mL
AgHBs négatif
Marcellin et al. EASL 2007

53
COMMENT AMÉLIORER LEFFICACITÉ?

• Améliorer leffet anti-viral
• Diminuer la résistance
• Augmenter la séroconversion HBs

54
COMMENT AMÉLIORER LEFFICACITÉ?
- Nouvelles molécules - Associations
55
NOUVEAUX ANALOGUES NUCLEOS(T)IDIQUES

• ? Emtricitabine (FTC) AMM?
• ? Clevudine (L-FMAU) Phase III
• ? Pradefovir Stop
• ? Autres ?

Asselah et al. GCB 2005
56
Clevudine ADN VHB

CLV
0
-0.5
copies/mL)
-1
10 mg
50 mg
-1.0
200 mg
10
-2
(log
-2.5
100 mg
-3
ADN VHB
-3.5
-4
0
2
4
6
12
18
24
28
Semaines
Marcellin et al. Hepatology 2004
57
ASSOCIATIONS1 1 gt 1 ?
- Adefovir lamivudine NON - Emtricitabine
adefovir NON? - Telbivudine lamivudine NON
- IFN PEG lamivudine OUI
Marcellin et al. J Viral Hepatitis 2005
58
PEG IFN LAM gt PEG IFN ou LAM
On-treatment

7
6
Mean HBV DNA (log10 cp/mL)
5
4
4.1
3
4.2
0.9 log
5.0
2
0
6
12
18
24
30
36
42
48


Study week

Marcellin et al. NEJM 2004
59
PEG IFN LAM vs LAM LAMIVUDINE RESISTANCE
8
Traitement
7
6
Moyenne ADN VHB (log10 copies/ml)
5
4
lamivudine
3
PEG IFN a2a lamivudine
2
0
6
12
18
24
30
36
42
48

60
CONCLUSION

• LIFN PEG alpha 2a permet dobtenir une réponse
  prolongée chez 1/3 des malades, avec une
  probabilité de séroconversion HBs élevée (8 à 3
  ans).
• Les analogues actuels permettent de contrôler
  lhépatite chronique B chez 70-90 des malades.

61
CONCLUSION

• Avec les analogues actuels
• Lincidence de la résistance est très faible
  (exiger ADN VHB indétectable)
• Elle peut être prédite (ADN VHB gt3 log à 24
  semaines).
• Elle peut être prévenue  switch  avec un
  autre analogue ou lIFN PEG
• - Le bénéfice dune bithérapie demblée na pas
  été démontré.

62
CONCLUSION

• Les bithérapies danalogues ne sont pas plus
  efficaces mais pourraient diminuer la résistance
• La bithérapie IFN PEG LAM est la seule ayant
  montré sa supériorité.
• Les bithérapies IFN PEG nouveaux analogues
  sont en cours dévaluation.