Particularidades da Heran

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Particularidades da Herança Monogênica

• Cristina Montagner

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Distúrbios Genéticos

• Distúrbios Cromossômicos excesso ou deficiência
  de genes contidos em cromossomos inteiros ou em
  porções cromossômicas.
• Distúrbios Multifatoriais variação no gene que
  produz ou predispõe a um defeito, em geral em
  conjunto com fatores ambientais.
• Distúrbios Monogênicos genes mutantes.

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Distúrbios Monogênicos

• Causados por genes mutantes.
• Em 1 ou 2 cromossomos do par.
• Em geral, exibem padrões óbvios e
  característicos de heredograma.
• Raros, mas são responsáveis por uma proporção
  significativa de doenças e mortes na infância.
• Afetam 2 da população.

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Distúrbios Genéticos com padrões clássicos de
Herança Mendeliana
Dominante Recessivo
Autossômico Autossômico Dominante Autossômico Recessivo
Ligado ao X Dominante ligado ao X Recessivo ligado ao X
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Herança Dominante e Recessiva

• Dominante fenótipo é expresso do mesmo modo em
  homozigotos e em heterozigotos.
• Recessivo fenótipo é expresso apenas em
  homozigotos.

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• Nos heterozigotos, com um alelo normal e outro
  mutante, a metade da quantidade normal do produto
  gênico do alelo normal é suficiente para efetuar
  uma determinada função?

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SIM

• Alelo normal é dominante!
• Alelo mutante é recessivo!
• Distúrbio é
  recessivo!
• Em heterozigose, o fenótipo é normal!

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NÃO

• Alelo normal é recessivo!
• Alelo mutante é dominante!
• Distúrbio é
  dominante!
• Em heterozigose, o fenótipo é alterado!

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Anemia Falciforme

• Hemoglobinopatia
• Distúrbio autossômico recessivo
• Principais características
• - início na infância
• - anemia
• - infarto
• - esplenomegalia
• - dactilite
• - infecções repetidas

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• Patogenia
• - Hemoglobina 4 subunidades (2 alfa e 2
  beta)
• - Mudança de um único nucleotídeo que gera a
  substituição do Glutamato pela Valina no 6
  aminoácido da Beta-Globina
• Diminui a solubilidade
  da Hemoglobina desoxigenada e faz com que ela
  forme uma estrutura em forma de polímeros que
  distorce a forma normal do eritrócito (células
  falciformes)
• Oclusão vascular

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CÉLULAS FALCIFORMES
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(No Transcript)
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HbA DNA GTC CAC CTG ACT CCT GAG AGA
AAG...cadeia ? val his leu tre pro glu
glu lis ...HbS DNA GTC CAC CTG ACT CCT GTG
GAG AAG...cadeia ? val his leu tre pro val
glu lis ...

• Hemoglobina S ?2 ?2 6(val)

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• Homozigotos (Hb S/ Hb S)
• Anemia Falciforme
• Heterozigotos (Hb S/ Hb A)
• Traço falcêmico
  clinicamente normais, mas suas hemácias se
  afoiçam quando submetidas a baixa pressão de O2
• Homozigotos ( Hb A/ Hb A)
• Normal

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• Heterozigotos TRAÇO FALCÊMICO (confere
  resistência à malária)
• Alelo Normal e Alelo Defeituoso
• - Nível da síntese da hemoglobina são
• 
  CO-DOMINANTES
• - Nível do funcionamento fisiológico o
  normal é incompletamente dominante e o anormal é
  incompletamente recessivo.
• - Nível Clínico anemia se comporta como uma
  característica recessiva.

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Osteogênese Imperfeita

• Distúrbio do colágeno tipo I
• Predisposição à fratura e à deformidade
  esquelética
• Variações Clínicas da forma letal perinatal até
  um aumento na freqüência das fraturas
• 4 fenótipos principais (tipo I ao IV)

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• Molécula de pró-colágeno tipo I normal é formada
  por 2 cadeias de pró1 e 1 de pró2
• Maioria das mutações é de ação dominante
• Mais de 200 mutações que afetam a síntese e a
  estrutura
• EFEITO NEGATIVO DOMINANTE
• uma proteína
  estruturalmente anormal afeta o funcionamento da
  proteína normal

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DEFORMIDADES ÓSSEAS
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DEFORMIDADES ÓSSEAS
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Doença de Huntington

• Distúrbio neurodegenerativo progressivo
• Autossômico dominante
• Idade de manifestação é variável (da infância
  até a idade adulta avançada)
• Principais características
• - anomalias motoras (coréia e distonia)
• - mudanças de personalidade
• - perda gradual da cognição

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• Mutação resulta de uma expansão de um trecho de
  repetições da trinca CAG (o códon que especifica
  o aminoácido glutamina), na região codificante de
  um gene para a HUNTINGTINA
• Indivíduos normais 9 e 35 repetições
• Indivíduos afetados mais de 40 repetições
• 3 indivíduos nova expansão
• 97 indivíduos herdam alelo mutado

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• Quando mais de 40 repetições sempre ocorre a
  doença e quanto maior a expansão mais cedo e
  mais grave é o início da doença
• ANTECIPAÇÃO
• Indivíduos com mais de 40 anos podem não
  manifestar a doença
• PENETRÂNCIA REDUZIDA
  

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• Expansão
• GANHO DE FUNÇÃO DELETÉRIO
• Atrofia grave e difusa do corpo
  estriado disfunção neuronal, atrofia cerebral
  generalizada e mudanças nos níveis dos
  neuroreceptores

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• Expansão ocorre com maior freqüência durante a
  GAMETOGÊNESE MASCULINA
• herança paterna das maiores expansões

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CORPO ESTRIADO
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(No Transcript)
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Hipercolesterolemia Familiar

• Distúrbio do colesterol e do metabolismo dos
  lipídios
• Principais características
• - hipercolesterolemia
• - aterosclerose
• - xantomas
• - arcos na córnea
• Idade de início - infância (homozigotos)
• - início da vida adulta
• (heterozigotos)

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• Mutação no receptor de LDL (glicoproteína
  transmembrana expressa no fígado e no córtex da
  supra- renal, que tem um importante papel na
  homeostasia do colesterol)
• eficiência da endocitose do LDL
  (principal proteína de transporte do colesterol
  plasmático)
• Acúmulo de LDL plasmático

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• Distúrbio Autossômico Dominante
• mais grave nos homozigotos do que
  nos heterozigotos
• DOSAGEM GÊNICA
• HAPLOINSUFICIÊNCIA metade do produto gênico
  normal não é suficiente para produzir fenótipo
  normal!

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XANTOMAS
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ATEROSCLEROSE
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Retinoblastoma

• Tumor maligno raro de origem retiniana
• Principais características
• - Estrabismo
• - Conjuntivite
• - Deterioração visual
• - Leucocoria

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• Mutação no gene RB1 (gene supressor tumoral)
• Expresso também em outros tecidos
• mutação inicia tumores apenas
  na retina, por motivos desconhecidos
• mais tarde sarcoma
  osteogênico, melanoma e fibrosarcoma
• mutações germinativas

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• 40 60
• Forma hereditária Forma Esporádica
• Mutação na linhagem Gene Normal
• Germinativa
• Mutação Mutação
  Somática
• Somática Mutação
  Somática
• Tumores múltiplos Tumor único
• Bilateral Unilateral
• Início precoce (1 ano) Início tardio (24 meses)

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Hipótese dos dois eventos

• Hipótese de Knudson
• Inativação de ambos os alelos do gene supressor
  tumoral (RB1)
• Explica a maneira como alguns cânceres podem
  ocorrer tanto na forma hereditária quanto na
  forma esporádica
• Retinoblastoma herança autossômica dominante
  (alelo mutado)
• perda de função de ambos os
  alelos é necessária para o desenvolvimento do
  tumor ( um alelo é suficiente para produzir um
  fenótipo normal)

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RETINOBLASTOMA
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RETINOBLASTOMA
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RETINOBLASTOMA