Infekcije u pedijatrijskih bolesnika sa reumatskim bolestima

1
Infekcije u pedijatrijskih bolesnika sa
reumatskim bolestima

• Srdan Pašic
• Pedijatrijska klinika
• IZZMD Srbije Dr Vukan Cupic

2
Mortalitet u JIA

• 3-5 x u odnosu na opštu populaciju
• Thomas E. J Rheumatol 2003 30 958
• amiloidoza ucestalost
• kompleksna terapija JIA
• MAS sindrom aktivacije makrofaga
• ?
• Infekcije ? imunosupresija

3
Mortalitet u ped. reumatizmuIndianapolis
Ped.Rheum.Dis Registry, 1991-2000Arthr Rheum
Feb, 2010

• 48,885 pac 110 letalnih ishoda 0.23
• SEL 3.06 JDM 2.64 sJIA 1.8
• Uzroci bolest komplikacije 35
• komplikacije terapije 11
• non-natural causes 23
• reumatska bolest 21

4
Steroidi

• poznata udruženost sa povecanim rizikom od
  infekcija
• dobro poznati principi terapije smanjenje
  ucestalosti neželjenih efekata
• Indikacije
• Sistemski oblik JIA
• Poliartikularni oblik JIA
• Iridociklitis

5
Metotreksat u JIA neželjeni efekti kod 277
bolesnika

• GI simptomi 12
• Ulkus 1,8
• Stomatitis 1,8
• Bakterijske infekcije 1,4
• Herpes zoster 1,0
• ? AST, ALT 9
• Ramanan AV. ADC 2003 88197

6
MTX kada konsultovati ped.reumatologa

• SGOT ili SGPT gt 2 x
• Leu lt 3,5 x 109/L
• Neu lt1,5 x 109/L
• Tr lt 150 x 109/L
• oralne ulceracije
• ospa
• febrilnost, dispnea, kašalj
• MTX-indukovan intersticijalni pneumonitis !!

7
MTX i varicella

• Engleska titar At pre uvodenja Th
• Imunizacija ?
• privremeno ukidanje MTX
• Acyclovir

8
TNF

• produkcija proinflamatornih citokina
• IL-1beta, IL-6,IL-8
• ekspresija hemokina
• MCP-1, MCP-2, RANTES, MIP-1alfa
• aktivacija endotelnih adhezionih molekula
• ICAM-1, VCAM-1, E-selektin
• Inicijacija/održavanje inflamatornog odgovora

9
Anti TNF monoklonska At
Infliximab (Remicade) humanizovano mišje anti-TNF-alfa At
Etanercept (Enbrel) solubilni TNF-receptor
Adalimubab (Humira) humano fuziono anti-TNF-At
Golimubab (Simponi) humano fuziono anti-TNF-At
Certolizumab (Cimzia) Pegilovano anti-TNF-At
10
Etanercept

• Pijelonefritis
• Peritonitis/appendicitis
• Infekcija mekih tkiva
• Post-operativna infekcija rane
• Sepsa
• Apsces zuba
• Gastrointestinalna infekcija
• Lovell et at. Arthr Rheum 2008

11
LORHEN (Lombardy Rheu Network)1049 bolesnika RA

• niska incidencija 35,9/1000 pac-godina
• respiratorne
• koža/potkožno tkivo
• 5 aktivna TB, 3 septicni šok
• Rizik
• uzrast
• SE
• konkomitantna primena KS

12
RABBIT studija Nemacka

• Ozbiljne infekcije
• 512 bolesnika etanercept
• 349 bolesnika infliximab
• Etanercept RR 6.4
• Infliximab RR 6.2
• DMARD RR 2.1
• RR 2.1 za bolesnike na biološkoj Th u odnosu na
  bolesnike koji su dobijali DMARD

13
CORRONA registar (S.Amerika)

• 7000 bolesnika RA MTX, anti-TNF, DMARD
• IRR 1,52 za bolesnike na anti-TNF terapiji u
  odnosu na druge bolesnike sa DMARD

14
Britanski registar bolesnika na biološkoj
terapiji (BSRBR)

• 6194 infliximab 2148 etanercept
• povecana ucestalost infekcija kože/potkožnog
  tkiva
• nije uocena povecana ucestalost teških infekcija
• nije uocena povecana ucestalost pneumonije
• Wolfe et al. Arthr Rheum 2006

15
Etanercept (German registry)

• AE 69 epizoda kod 56 pacijenata
• Infekcije N 20
• Bronhitis 2
• Infekcija nespecificna ili sa T 5
• Herpes simplex labialis 2
• VZV 1
• Zoster 1
• Molluscum contagiosum 1
• Stomatitis 1
• Rotavirus enteritis 1
• Septicni artritis posle punkcije zgloba 1
• ITU 1
• Impetigo 2
• Cellulitis 1
• Pneumonija 1

16
Anti TNF agensi oportunisticke infekcije

• TB
• Pneumocystis jeroveci pneumonija
• Listerioza
• Histoplazmoza
• Aspergiloza
• Kandidijaza

17
Anti TNF agensi reaktivacija TB ?RA, Crohn

• Plucna
• Ekstrapulmonalna
• diseminovana, lž, pleura, peritoneum, crevna,
  osteoartikularna, genitalna, urinarna,...
• TNF blokada
• indukcija apoptoze MF
• kompartmentalizacija M.Tuberculosis
• poremecaj funkcije granuloma

18
Rizik od reaktivacije latentne TB i anti TNF

• klinicke studije 15 TB / 8000 p. RA
• povecana ucestalost slucajeva u post-marketinškom
  periodu
• RR 6,2/100000 RA bolesnici bez biološke Th
• RR 6/100000 u opštoj populaciji
• 62/100000 infliximab 4/6460 bolesnika
• Wolfe F, et al. Arthr Rheum 2004.

19
AERS studija ostali faktori rizika za TB

• Infliximab
• drugi imunosupresivi
• pozitivna anamneza za latentnu/aktivnu TB
• roden u endemskom regionu
• duži boravak u endemskom regionu

20
Klinicki pristup kod bolesnika sa sumnjom na TB
infekciju

• Rtg nalaz pozitivan na prethodnu TB infekciju
• kontakt sa aktivnim TB bolesnikom
• Lecenje LTBI
• PPD 0-4mm,
• 5-9mm epidemiološki rizik
• gt 10mm
• Gardam MA, et al .Lancet Infect Dis 2003

21
CDC skrining svih bolesnika na LTBI pre pocetka
biološke terapije

• Anamneza, klinicki pregled
• PPD, IGRA (interferon gamma release assay)
• PPD ili IGRA (intermedijarni rezultati kod
  bolesnika u imunosupresiji
• klinicki nalaz ili poz. anamnesticki podaci
• Rtg pluca

22
British Thoracic Society smernice Thorax
200560800-5
23
BTS smernice

• Rtg suspektan na latentnu TB
• pozitivna anamneza za TB
• dalja procena pulmologa/ saradnja sa reumatologom
  
• Anti TB hemioprofilaksa (2 meseca pre antiTNF)
• 6 meseci INH
• 3 meseca INH rifampicin
• 3 meseca INH etambutol (USA)

24

• Safety of Etanercept in Patients at High Risk for
  Mycobacterial Tuberculosis Infections
• Aggarwal et al. J Rheum 2009
• 80/274 bolesnika identifikovano sa rizikom
• 74 leceno LTBI pre uvodenja anti-TNF

25
British registar i TB

• 10,772 bolesnika anti-TNF
• 39 slucaja TB
• 24 povezano sa anti-TNF
• IR 39/100 pg etanercept, 136 infliximab, 144
  adalimumab 
• 3 x infliximab, adalimumab gt etanercept
• TB 62 ekstrapulmonalna, 28 diseminovana 

26
Britanski registar

• Ekstrapulmonalna i diseminovana cešca kod TH
  infliksimab i adalimumab
•  
• Srednje vreme pojave TB
• 13 m etanercept
• 6 m infliximab
• 18 m adalimumab 
• od 39 bolesnika, 10 umrlo u prvoj godini od
  vremena postavljanja dijagnoze TB

27
Anti TNF i oportunisticke infekcije

• Histoplazmoza (Mississipi, Ohio)
• 16/100,0000 infliximab
• 3/100,000 etanercept
• Endemski krajevi
• TNF alfa znacajan za odbranu
• Coccidioidomycosis
• Cryptococcosis (IS, udruženo sa MTX)

28
Anti TNF i oportunisticke infekcije

• Aspergiloza
• Konkomitantna primena IS lekova
• Listerioza
• Nepasterizovano mleko, sirevi, meso
• Imunosupresija, neonatusi, trudnice
• Infliximab

29
Ozbiljna bakterijska infekcija hospitalizacija,
i.v. AB....

• Sepsa u randomizovanoj studiji 1 doza antiTNF
• Smrtnost 30 placebo, 53 anti-TNF
• 0.07-0.09 /pg anti-TNF
• 0.01-0.06/pg drugi DMARD

30
Hepatitis B i anti-TNF

• reaktivacija HBV infekcije
• pogoršanje infekcije
• Infliximab, ne i etanercept
• malo podataka

31
Anti TNF revolucija ...ali i ..

• povecan rizik od ozbiljnih i oportunistickih inf.
  
• skrining na LTBI... koristan
• opasnost od vanplucne/diseminovane TB
• jetra /CNS
• zbog sistemske imunosupresije klinicki simptomi i
  znaci infekcije mogu biti izmenjeni
• atipicni uzrocnici mogu biti uzrok infekcija
  

32
Infekcije kod bolesnika u imunosupresiji

• ETIOLOŠKA DIJAGNOZA
• UKIDANJE TERAPIJE
• AB, antivirusni lekovi, fungicidi.....
• MAS
• Imunomodulatorna terapija
• Suportivna terapija