Enfermedad de Parkinson: Inhibici

1
Enfermedad de Parkinson Inhibición de la COMT
Pedro Chaná Centro de trastornos del
Movimiento Universidad de Santiago Unidad de
Movimientos Anormales Clínica Alemana Santiago
2
Evolución Enfermedad de Parkinson
Luna de Miel
Complicaciones resistentes
Trastornos cognitivo
Fluctuaciones motoras
0 3
8
15 20 años
Dx
Rx
Inicio
Muerte
Dx Diagnostico Rx inicio de la levodopaterapia
3
Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson
Etapas Iniciales
Etapas Tardías
Farmacológica
Terapia
de Apoyo
4
Algoritmo propuesto para el tratamiento
inicial de la enfermedad de Parkinson
Paciente con EP
Tratamiento Neuroprotector?
Terapia de apoyo
Requiere tratamiento sintomático?
No
Si
Tratamiento Neuroprotector?
Considerar edad y estado cognitivo
5
N Engl J Med, Volume 351(24).December 9,
2004.2498-2508
6
Recomendación Paciente jóvenes dosis de
levodopa bajas lt400 mg día
7
Rascol N Engl J Med, Volume 342(20).May 18,
2000.1484-1491
8
Rascol N Engl J Med, Volume 342(20).May 18,
2000.1484-1491
9
Recomendación Mantener una estimulación
dopaminérgica continua
10
The Effects of Entacapone on Motor Complications
in Levodopa Treated MPTP Marmosets
Jenner et al. 2002
Levodopa QID

• Levodopa QID Regimen
• Compared with levodopa alone, QID levodopa
  combined with entacapone significantly
• Enhanced antiparkinsonian efficacy
• Increased duration of on time
• Decreased the intensity and duration of
  dyskinesias

Levodopa QID entacapone
4
3
Peak dyskinesia
2
1


Plt0.05
0
n 8 Dyskinesias severity was measured
as absent (0), mild (1), moderate (2), marked
(3) or intense (4)
Day 1
Day 4
Day 7
Day 10
Day 13
Day 16
11
Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson
Etapas Iniciales
Etapas Tardías
Farmacológica
Terapia
de Apoyo
12
Complicaciones EvolutivasEnfermedad de Parkinson

• Trastornos motores
• Perdida de la eficacia terapéutica de L-dopa
• Fluctuaciones de la respuesta motora
• Disquinesias
• Trastornos Neuro-Psiquiátricos
• Trastornos autonómicos
• Otros

Chaná et al Mov Disord 9(supp1)257 1994
13
Fluctuaciones motoras
Días
Horas
14
Semiología de las complicaciones motoras en la
enfermedad de Parkinson avanzada
Parkinsonismo
Distonías
Diskinesias bifásicas
Diskinesias de peak dosis
Horas
15
Fisiopatología complicaciones motoras Enfermedad
de Parkinson
Do

• Pre-sinápticos
• Disminuye la capacidad de almacenaje
• Progresión enfermedad
• Respuesta de larga duración
• Post-sinápticos
• Hipersensibilidad de receptores
• Estimulación pulsátil
• 95 neuronas Do estriatales perdidas
• Diskinesia

Do
Evolución de la enfermedad
Do
Do
16
Ventana terapéutica
L-dopa
Discinesias,
Evolución Enfermedad Estimulación pulsátil
ON
Horas
17
Tratamiento de la EP inicial
Uso conservador de levodopa ID plus ICOMT
Si
DOC
Levodopa ID plus ICOMT
gt70
Levodopa ID plus ICOMT
Edad
Asociación precoz Bajas dosis Ldopa
60-70
No
Agonistas dopaminérgicos
lt60
Predominio tembloroso
Amantadina y anticolinérgicos
18
Manejo fluctuaciones motorasFluctuaciones motoras

• Fraccionamiento de la levodopa o formulaciones
  retardadas
• Optimización de la cinética de la Ldopa
• Adición de otros fármacos
• Inhibidores de la COMT
• Agonistas dopaminérgicos
• Estimulación dopaminérgica contínua
• Cirugía

19
Optimización de la cinética periférica de la
levodopa
Levodopa
Estomago

• Levodopa liquida
• Tomar medicación con estomago vacío
• Evitar anticolinérgicos
• Evitar comida rica en proteínas
• Mejorar el vaciamiento gástrico
• Evitar el estreñimiento

Intestino delgado
Sistema sanguíneo
Cerebro
20
Nutt et al N Engl J Med 310483-488 1984
21

Chana et al JNNP 2004
22
(No Transcript)
23
Improvements in Daily On-Time Using Entacapone
as an Adjunct to DDCI/Levodopa
NOMECOMT Rinne et al. 1998
SEESAW Parkinson Study Group, 1997
P lt 0.001
15
P lt 0.05
2.0
1.5
10
1.0
Change in proportion of on time
Change in daily on time (h)
0.5
5
0
0
2
4
8
16
24
W
-0.5
B
2
4
8
16
24
Withdrawal
Time (weeks)
Time (weeks)
UK-IRISH Brooks et al. 2003
CELOMEN Poewe et al. 2002
12
P lt 0.01
1.5
11.5

P lt 0.05
11
1
Total on time (h)
10.5
Change in daily on time (h) (mean of months 4
and 6)
10
0.5
9.5
9
0
B
2
6
16
24
Entacapone
Placebo
Time (weeks)
Levodopa/DDCI plus entacapone
Levodopa/DDCI plus placebo
24
Catecol -O- Metiltransferasa COMT

• Es una enzima que cataliza la transferencia de
  grupos metilos.
• Tiene múltiples sustratos
• Catecolaminas (levodopa, dopamina...), Catecol
  estrógenos, Acido ascórbico, Fármacos
• Se distribuye universalmente pero en especial en
  hígado y riñones.

25
Inhibidores de la COMT
CN
O
HO
HO
O
C
C
HO
C
N
HO
C
CH3
H
CH2
CH2
NO2
NO2
CH3
CH3
Entacapone
Tolcapone
Männistö PT. CNS Drugs 19941172-179.
26
Inhibidores de la COMT en la enfermedad de
Parkinson
L-DOPA Oral

L-DOPA Oral
Inhibidor DC
3-OMD
3-OMD
3-OMD
L-DOPA
L-DOPA
L-DOPA


L-DOPA Oral
Inhibidor DC
Inhibidor COMT
3-OMD
3-OMD
3-OMD
Dopamina
Dopamina
Dopamina
L-DOPA
L-DOPA
L-DOPA
Otros Metabolitos
BHE
Dopamina
Dopamina
Dopamina
Mucosa Intestinal
Circulación
Estriatum
3-OMD
3-OMD
3-OMD
Otros Metabolitos
BHE
L-DOPA
L-DOPA
L-DOPA
Mucosa Intestinal
Circulación
Estriatum
Dopamina
Dopamina
Dopamina
Otros Metabolitos
BHE
Mucosa Intestinal
Circulación
Estriatum
27
Efectos de los inhibidores de la COMT

• Disminuyen la metabolización hepática de
  levodopa
• Reducen la O-Metilación de L-dopa
• Aumentan la disponibilidad de L-dopa a nivel del
  sistema nervioso central
• Prolongan la acción de levodopa

Tomografía de emisión de positrones acumulación
de fluorodopa en el estriado antes y despues del
uso 800 mg entacapone
28
Efectos de los inhibidores de la COMT en modelos
animales
2000
250
CGP 28014
Entacapone
Tolcapone
Entacapone
Tolcapone
CGP 28014


200
1500


150
Dopamina enfluido de dialisis estriatal( de
control AUC 0-280 minutos)

1000

Vueltas en 5 horas 15 minutos
100
500
50
0
0
Vehicle
10
10
10
Plt0.05. Plt0.01 vs controles. AUC area
bajo la curva de concentración-tiempo. Männistö
PT. CNS Drugs 19941172-179.
Dosis de inhibidor COMT (mg/kg)
Dosis de Inhibidor COMT (mg/kg)
29
Entacapone

• Nissinen et al. 1992

IC50 (hígado de rata) 160 nmol/L Inhibidor
periférico de la COMT Dosis 200 mg
concomitantemente con levodopa
30
Entacapone

• Inhibición de la COMT en los Eritrocitos(promedio
  s de n5-6 voluntarios sanos ) Keränen et al.
  1994

140
31
Entacapone

• Niveles Plasmáticos de Levodopa (promedios de
  n12 voluntarios sanos) Keränen y col. 1993

200 mg
Placebo
32
Entacapone

• Aumento en la Biodisponibilidad de Levodopa
  (AUC)(promedios SEM de n12 voluntarios
  sanos) Keränen y col. 1993

33
Entacapone

• Disminución en los Niveles Plasmáticos de 3-OMD
  (AUC) (promedios SEM de n12 voluntarios
  sanos) Keränen y col. 1993

34
Tolcapone

• Da Prada et al. 1990

CI50 (hígado de rata) 36 nmol/L inhibidor
periférico y potencialmente central de la
COMT Dosis 100 o 200 mg tres veces x día
35
Tolcapone
Inhibición de la COMT en los eritrocitos(promedio
s de n6 voluntarios sanos) Dingemanse y col.
1995
36
Tolcapone

• Niveles plasmáticos de levodopa(promedios de n8
  voluntarios sanos) Jorga y col. 1995

200 mg
Placebo
37
Tolcapone

• Aumento en la biodisponibilidad de levodopa
  (AUC)(promedios SEM de n6 voluntarios sanos)
  Dingemanse y col. 1995

38
Tolcapone

• Niveles Plasmáticos de 3-OMD (promedios de n6
  voluntarios sanos) Dingemanse y col. 1995

39
Entacapone vs Tolcapone
40
Toxicidad
Tolcapone
Bilis
-
-
Mitocondria
Bilis
41
Toxicidad tolcapone

• Prevalencia
• 2 a 3 aumento enzimatico
• 1 por 1.000 eventos adversos severos
• 3 por 100.000 fatales
• Factores de riesgo
• Dosis relacionado
• Enfermedad hepatica, desnutricion, fiebre.....
• Estrategia
• Restricción prescripción (ultima linea)
• Monitoreo enzimatico
• Suspencioón si no se comprueban beneficios

42
Inhibidores de la COMTEventos adversos

• Coloración amarilla de la orina
• Aumenta efectos dopaminérgicos
• Náuseas, hipotensión postural, diskinesias,
  halucinaciones...
• Efectos específicos
• Diarrea de inicio tardío
• Elevación transaminasas hepáticas
• Interacción medicamentos metabolizados por la
  COMT

43
StalevoTM (carbidopa, levodopa and entacapone)

• carbidopa/levodopa/entacapone
• (12.5/50/200 mg) tablets
• carbidopa/levodopa/entacapone
• (25/100/200 mg) tablets
• carbidopa/levodopa/entacapone
• (37.5/150/200 mg) tablets

StalevoTM 50 StalevoTM 100 StalevoTM 150
Stalevo PI, 2003
44
Levodopa Bioavailability from StalevoTM
(carbidopa, levodopa and entacapone) is Equal to
Sinemet (carbidopa/levodopa) plus Comtan
(entacapone)
Data on file
45
Carbidopa, Levodopa, y Entacapone
Monografía producto
46
Levodopa Carbidopa
Estándar 250/25 Retardado 250/50 Stalevo 150/37.5/200
T1/2 87 min 115 min 90 min
Cmax 2310 1790 1270
Tmax 40 min 243 min 90 min
Estándar
Retardada
47
Infusión duodenal de levodopa
LeWitt Neurology, Volume 62(1) Supplement
1.January 13, 2004.S9-S16
48
Stocchi Neurology, Volume 62(1) Supplement
1.January 13, 2004.S56-S63
49
Inhibidores de la COMT Potenciales beneficios

• Fácil dosificación
• Se puede reducir la dosis y frecuencia de
  administración de la levodopa
• No requiere monitoreo
• Es segura su administración en asociación a otros
  medicamentos antiparkinsonianos. (agonistas
  dopaminérgicos, selegilina y otros)

50
Inhibidores de la COMT Potenciales indicaciones
y usos

• Pacientes que presenta deterioro en su respuesta
  a la levodopa
• Deterioro final de dosis, claro beneficio
• Fluctuaciones motoras complejas
• Pacientes sin fluctuaciones motoras
• Disminuye la liberación pulsátil de levodopa

51
Paciente con Enfermedad de Parkinson inicial
Discinesias,
L-dopa plasmática
ON
Horas
52
Paciente hipoestimulación dopaminérgicaEnfermedad
de Parkinson avanzada
L-dopa plasmática
Discinesias,
ON
Horas
53
Paciente con hiperestimulación dopaminérgicaenfer
medad de Parkinson avanzada
L-dopa plasmática
Discinesias,
ON
Horas
54
Equipo Profesional

• Director Médico
• Dr. Pedro Chaná
• Neurólogos
• Dra. Carolina Kunstmann
• Dr. John Tapia
• Dra Olga Benavides
• Kinesióloga
• Sra. Andrea Garin
• Psicólogos
• Srta. Teresa Parrao
• Sra Soledad Hernández
• Terapeuta Ocupacional
• Sra. Daniela Alburquerque
• Vannia Martínez

CENTRO DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO Facultad de
Ciencias Medicas Universidad de Santiago de Chile