OLZ 1st line

1
Propuesta Para una Clasificación Integrada de los
Medicamentos Antipsicóticos (Más Allá del
Concepto de Atipicidad)
Jorge M Tamayo,MD,PharmS CRP-NS Lilly co.
2
Evolución de los antipsicóticos
3
Atipicidad Propuestas existentes

• Janicak PG y colaboradores (1997)
• Los antipsicóticos atípicos no producen síntomas
  extrapiramidales
• Disminuyen la tasa de disparo de dopamina en
  neuronas A-10 sin comprometer en mayor medida las
  neuronas A9.
• Aumentan la disponibilidad de noradrenalina y
  dopamina a nivel prefrontal
• Comparados con los antipsicóticos
  convencionales, los atípicos
• Tienen menor afinidad por los receptores D2
• Tienen mayor afinidad por los receptores D4
• Actúan en forma selectiva sobre las neuronas
  dopaminérgicas mesocorticales
• Bloquean los receptores 5HT2
• No producen síntomas extrapiramidales (SEP)
• Presentan menor incidencia de disfunción sexual o
  reproductiva
• No producen hiperprolactinemia

Lieberman et al., Neuropsychopharmacology
19961413S-21S
4
Atipicidad Propuestas existentes(2)

• Leonard BE (1998)
• Divide los atípicos en dos grupos 
• . Antagonistas selectivos D2 remoxipride
• . Con menor efecto D2 pero potente inhibición
  5HT2A clozapina, risperidona, zotepina,
  sertindole, olanzapina, ziprasidona, amperazida
• Comparado con los antipsicóticos convencionales,
  los atípicos 
• Disminuyen los síntomas positivos
• Disminuyen los síntomas negativos
• No producen SEP
• No elevan la prolactina
• Producen menor sedación
• Poseen menor actividad anti-muscarínica

5
Atipicidad Propuestas existentes(3)

• American Psychiatric Association Compendium
  (2000)
• El compendium elaborado por un consenso de
  expertos de la Asociación Psiquiátrica Americana,
  divide los antipsicóticos en 
• Convencionales (neurolépticos)
• Clozapina, al cual llaman atípico por no
  producir SEP
• Risperidona, considerado diferente a los
  convencionales pero con la capacidad de producir
  SEP, elevación de la prolactina y disfunción
  sexual. No lo denominan atípico.
• Nuevos antipsicóticos olanzapina, sertindole,
  quetiapina

6
Atipicidad Propuestas existentes(4)

• Shiloh R y colaboradores (2000)
• Para estos autores los nuevos antipsicóticos
  son aquellos que comparten las siguientes
  características
• Acción sobre los síntomas negativos
• Mínima capacidad de producir SEP
• Mínimos efectos sobre la prolactina sérica
• Antagonismo sobre los receptores 5HT2A
  post-sinápticos
• Mayor tasa en la relación de bloqueo
  serotonina/dopamina
• Acción sobre otros receptores D4, 5HT6 y
  alfa-adrenoreceptores

7
Atipicidad Propuestas existentes(5)

• Owens DGC (1999)
• Considera que un antipsicótico atípico no es
  sinónimo de un nuevo antipsicótico (clozapina
  fue lanzada al mercado a comienzos de los 70s)
• Los antipsicóticos se atípicos se caracterizan
  por
• - su eficacia
• en síntomas agudos de esquizofrenia
• mantenimiento a largo plazo
• acción sobre los síntomas negativos
• tratamiento en esquizofrenia resistente
• - tolerancia
• pocos efectos adversos
• pocos efectos neurológicos adversos

8
Atipicidad Propuestas existentes(6)
Stahl Dunitz (1999) Los antipsicóticos
atípicos son llamados antagonistas
dopamina-serotonina. No producen SEP, ni
discinesia tardía No elevan la prolactina sérica
Reducen los síntomas negativos
9
Evaluación de la atipicidad de los nuevos
antipsicóticos
Risperidona Produce bloqueo dosis dependiente de
receptores D2 a nivel de ganglios basales,
comparable al observado con antipsicóticos
convencionales (Nyberg et al. 1996). Se asocia a
la producción de SEP y a la elevación de los
niveles sanguíneos de prolactina (Casey, 1997),
con una mayor incidencia de disfunción sexual
versus otros antipsicóticos (Vallejo et al.
1998). Clozapina Es la única que posee mayor
afinidad por receptores D4 que por receptores D2
in vitro (Schotte et al. 1996). Olanzapina,
Aripiprazol y Clozapina Acción selectiva sobre
el tracto dopaminérgico A10 con baja actividad
inhibitoria sobre el tracto dopaminérgico A9 no
observada con ziprasidona, quetiapina y
risperidona (Skarsfeldt, 1995).
10
CLOZAPINA

• La única que posee mayor afinidad por
  receptores D4 que por receptores D2 in vitro
• Acción antimuscarínica superior a la observada
  con olanzapina
• Disminuye el umbral convulsivo
• Agranulocitosis (idiosincrasia)
• Empeoramiento de síntomas obsesivos en la
  esquizofrenia
• Control de la esquizofrenia refractaria

11

RISPERIDONA

• Bloqueo dosis dependiente de receptores D2 a
  nivel de ganglios basales, comparable a los
  antipsicóticos convencionales
• Mayor producción de SEP, incremento de PRL y
  disfunción sexual
• Sin estudios concluyentes sobre eficacia en
  síntomas negativos

12
OLANZAPINA

• Bloquea receptores 5-HT6
• Eficacia en síntomas obsesivos de la
  esquizofrenia
• SEP más frecuente acatisia

13
QUETIAPINA

• No bloquea receptores 5-HT2 a un nivel que
  constituya uno de sus principales mecanismos de
  acción
• Sin estudios concluyentes sobre su eficacia en
  síntomas negativos
• Eficaz en síntomas motores
• No existe literatura con evidencia clínica para
  relacionarla con cataratas

14
ZIPRASIDONA

• Síntomas afectivos en la esquizofrenia
• Efectos adversos más frecuentes acatisia y
  rigidez
• Forma de administración más ventajosa IM
• Los pacientes refieren experimentar una
  relajación agradable luego de su administración

15
ARIPIPRAZOL

• Actividad agonista parcial sobre receptores D2 y
  5-HT1A con actividad antagonista receptores
  5-HT2A
• La literatura muestra eficacia antipsicótica
  sostenida con un adecuado perfil de seguridad y
  tolerancia
• Considerado de tercera generación

16
CLOZAPINA,OLANZAPINAY ARIPIPRAZOL

• Acción selectiva sobre el tracto dopaminérgico
  A10 con baja actividad inhibitoria sobre el
  tracto dopaminérgico A9 no observada con
  ziprasidona, quetiapina y risperidona

17
Evaluación de la atipicidad de los nuevos
antipsicóticos (2)
Quetiapina No bloquea receptores 5-HT2 a un
nivel que constituya uno de sus principales
mecanismos de acción (Schotte et al.
1996). Risperidona y Quetiapina Sin estudios
concluyentes sobre su eficacia en síntomas
negativos (Marder et al. 1997 Worrel et al.
2000). Clozapina Acción antimuscarínica superior
a la observada con olanzapina desde el punto de
vista farmacológico y clínico (Chengappa et al.
2000). Olanzapina e Iloperidona La acción
bloqueadora de receptores 5-HT6 (Bymaster et al.
1996 Kongsamut et al. 1996). Clozapina Control
de la esquizofrenia refractaria (replicado) (Kane
et al. 1988, Kane et al. 2001). Sin embargo
disminuye en forma considerable el umbral
convulsivo (Casey, 1997).
18
Spectrum vs. Atipicidad

• Se define, desde un punto de vista
  multidimensional, a un antipsicótico de amplio
  espectro como aquél que posee
• - Accion biológica sobre múltiples receptores
• - Accion terapéutica sobre todos los cotejos
  sintomaticos de las esquizofrenias síntomas
  positivos, negativos, afectivos, déficit
  cognoscitivo
• - Accion terapéutica sobre algún otro trastorno
  psiquiátrico como trastorno bipolar, trastornos
  depresivos, tratornos de personalidad,
  drogodependencia, trastorno obsesivo-compulsivo,
  enfermedad de Parkinson, demencias
• - Efectividad en resocializacion (calidad de
  vida, funcionamiento global)
• - Eficacia a largo plazo
• - Eficacia en pacientes refractarios
• - Seguridad con mínimos efectos extrapiramidales,
  hormonales y otros

19
Por Qué Amplio Espectro?
- Necesidad de englobar la eficacia no sólo en
las esquizofrenias sino también en otros
espectros sintomáticos o trastornos, teniendo en
cuenta el perfil de seguridad - El concepto de
amplio espectro refleja el tropismo del
medicamento sobre diferentes áreas cerebrales
(sistema límbico lóbulo frontal conexiones
límbico-frontales conexiones hipocampo-corticales
). - Igualmente refleja un mecanismo de acción
que va más allá de la interacción con estructuras
dopaminérgicas e incluye perfiles de afinidad por
otros receptores D1 (clozapina y olanzapina),
5-HT1A (clozapina y ziprasidona), 5-HT2C
(sertindol, clozapina, olanzapina y ziprasidona),
5HT6 (clozapina, olanzapina y sertindol), 5HT7
(clozapina y risperidona), ?2 (risperidona), H1
(clozapina, olanzapina, risperidona y quetiapina)
o M4 (clozapina y olanzapina). (Arnt
Skarsfeldt, 1998).
20
Tamayo JM et al., 2001 Rev Latinoamericana de
Psiquiatria. In press
21
Broad Receptor Activity Results in a Wide Range
of Effectiveness
Olanzapine
Clozapine
Quetiapine
Ziprasidone
Haloperidol
Risperidone
Aripiprazole
Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology.
199614(2)87-96. Schotte A, et al.
Psychopharmacology (Berl). 1996124(1-2)57-73. La
wler, C, et al. Neuropsychopharmacology.
199920(6)612-27. Corbett, R, et al. CNS Drug
Reviews. 19973(2)120-47.
22
Pharmacodynamic Hypothesis in Antipsychotics
A10 selective1(low EPS, TD)
Blocks NMDA antagonists2e.g., PCP (improves
psychosis,negative symptoms, cognition)
Increases acetylcholine3,4(improves cognition)
Increases 5-HT DA in PFC5(improves
cognition,depression)
Increases c-fos expression6-8in prefrontal
cortex(improves depression, cognition)
5-HT NA reuptake inhibitor9(improves
depression)
D2 Partial agonism10(low EPS)
1.Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol.
1995281(3)289-294. 2.Corbett R, et al.
Psychopharmacology (Berl). 1995120(1)67-74.
3.Meltzer HY, O'Laughlin IA. Presented at 29th
SFN Annual Meeting Oct 23-28, 1999 Miami Beach,
Fla. 4.Corbett R, et al. Psychopharmacology
(Berl). 1995120(1)67-74. 5. Li et al.,
Psychopharmacology 136153-161, 1998. 6.Robertson
GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology.
199614(2)105-110. 7.Sebens JB, et al. Eur J
Pharmacol. 1998353(1)13-21. 8.Robertson GS, et
al. J Pharmacol Exp Ther. 1994271(2)1058-1066.
9. Zorn et al. Interactive Monoaminergic Brain
Disorders 1999377393. 10. Lieberman JA.
Presented at APA 2002
23
Perfil De Afinidad Por Receptores De Los
Antipsicóticos
Tamayo JM et al., 2001
En este esquema el tamaño de las áreas no está
relacionado con la Ki para cada grupo de
receptores
24
Poder relativo de evidencia
1. Estudios confirmatorios de un trabajo previo
clasificado en 2 o 3 abajo. 2. Estudios
placebo-controlados aleatorizados doble ciego
(DCP) 3. Estudios controlados con placebo 4.
Estudios controlados con otro medicamento,
aleatorizados (DCM) 5. Estudios aleatorizados 6.
Estudios abiertos (EA) 7. Series de pacientes con
controles retrospectivos (R) 8. Series de
pacientes con controles en la literatura 9. Casos
obtenidos de una base de datos computadorizada 10.
Series de pacientes sin controles (S) 11.
Reportes de caso 12. Observaciones anecdóticas
B. Spilker. Guide to Clinical Trials. Chapter 73,
1993
25
Medicamento en fase III. Se requiere tener
información de estudios a largo plazo y
resocialización para dar una ubicación definitiva
en la escala.
Rango probable de calificación final
26
Atypical Antipsychotics An Independent Review of
Efficacy in Schizophrenia
Positive Symptoms Negative
Symptoms Vs. Placebo Vs. Hal. Vs.
Placebo Vs. Hal. Olanzapine
Clozapine
Risperidone
0 Quetiapine
0 0
Study results are not consistent (Dose
dependency)
"Sometimes findings for one agent in the atypical
class are extrapolated to the other agents in the
class without supportive data." Most studies
used 20mg fixed haldol. But vs. lower / adjusted
dose haldol no sig. difference between
risperidone and ANY measure of efficacy.
Marder et al 1997 conducted post-Hoc analysis of
2 Ris vs. PLC or fixed dose Haldol 20mg/day and
stated statistical improvement on negative sx.
But, neither study found this independently.
Refs Marder J Clin Psychiatry 199758(12)538-46
Chouinard. J Clin Psychopharm 19931325-40
Marder. Am J Psych 1994151825-835. Quetiapine
vs. Placebo inconsistent findings from study to
study.
Worrel J, et al Am J Health Syst Pharm
200057238-55
27
El Continuum del tratamiento
EFICACIA
Alivio de síntomas negativos Mejoría de
síntomas afectivos Mejoría cognitiva
Prevención del suicidio
Alivio de Síntomas positivos,hostilidad,
agresividad, síntomas afectivos y maniformes
Control Agitación
Prevención de recaída
1-3 días
7-14 días
6 meses
Disquinesia Tardía Hiperprolactinemia Aumento de
peso Hiperglucemia Hipertrigliceridemia Prolongaci
ón QTc
EPS Interacciones medicamentosas Prolongación QTc
Distonia Aguda Sedación Ortostatismo Prolongación
QTc
SEGURIDAD
28
IMPACTO DE LOS SÍNTOMAS DE LA ESQUIZOFRENIA EN
EL FUNCIONAMIENTO GENERAL
Síntomas negativos
Síntomas positivos

Social
Ocupacional
Ideal
delirantes
aplanamiento afectivo
alucinaciones
alogia
lenguaje desorganizado
avolición
catatonia

anhedonia
Síntomas cognitivos
Interpersonal
Laboral
Síntomas Afectivos
Atención
Memoria
disforia
Funciones ejecutivas
suicidio
desesperanza
abstracción
Autocuidado
B395
Gorman
14
29
SÍNTOMAS POSITIVOS

• CLOZAPINA
• HALOPERIDOL
• OLANZAPINA
• RISPERIDONA
• QUETIAPINA
• ARIPIPRAZOL
• ZIPRASIDONA

30
SINTOMAS NEGATIVOS

• CLOZAPINA
• ARIPIPRAZOL
• ZIPRASIDONA
• OLANZAPINA

31
SÍNTOMAS AFECTIVOS

• CLOZAPINA
• ZIPRASIDONA
• ARIPIPRAZOL
• QUETIAPINA
• OLANZAPINA

32
EFECTOS ADVERSOS
33
AUMENTO DE PESO

• Mayor incidencia en mujeres
• Mayor incidencia en bipolares
• Mayor aumento cuanto menor BMI
• No dosis dependiente
• Historia personal o familiar de obesidad
• Metabolismo genético-dependiente polimorfismo
  CYP2D6
• El aumento de peso correlaciona con lamejoría
  sintomática (resocialización)

(Ellingrod. Psychiatr Genetics, marzo 2002)
34
AUMENTO DE PESO

• CLOZAPINA
• OLANZAPINA
• RISPERIDONA
• HALOPERIDOL
• QUETIAPINA
• ARIPIPRAZOL
• ZIPRASIDONA

35
AUMENTO DE TRIGLICÉRIDOS

• CLOZAPINA
• OLANZAPINA
• RISPERIDONA
• ARIPIPRAZOL
• QUETIAPINA
• ZIPRASIDONA

36
HISTORIA NATURAL de la ESQUIZOFRENIA
Bueno
Función
Psicopatológica
Premorbido
Prodromo
Progresión
Recaída
Pobre
10
20
30
40
50
60
Edad (años)
Data of J. A. Lieberman.
37
Prodromal Study-Effects on PANSS Positive
Symptoms (Observed Cases)
p.026
38
OLZ vs HAL 1st EpisodeTime to Discontinuation
for Any Reason
Cumulative Prob. Remaining in Study
P.058
Double-blind, 262 patients treated with
olanzapine (5-20 mg/day) or haloperidol (2-20
mg/day)
Lieberman et al. HGDH Study Group. In Press
39
MRI Frontal Cortical Volume
p.023
p.028
p.002
Lieberman et al. HGDH Study Group. In Press
40
Neurocognitive Composite Score
p.046
Composite sum of Z scores of CPTIPSEN,
CVLTRECL, WIASTRAW, .5 LNCORRES, -0.5 VWMDIST,
MOTORSP, VERBFSUM
41
Overall Improvement After One Year
n151
n615
At endpoint, p-values from logit model Therapy
(plt.001) and Episode (plt.001).
Tollefson et al AJP 1997
42
Time to Clinical Response
Within group Comparison P-value (log-rank)
Hal First vs Multiple Episode lt.001
Olz First vs Multiple Episode lt.001
First Episode Hal vs Olz .308
Multiple Episode Hal vs Olz lt.001
Tollefson et al AJP 1997
43
Results Positive Symptom Survival Distribution
(BPRS pos subgroup)
N23 N26
P NS
Merlo M, et al. J Clin Psychiatry 2002 63(10)
885-891
44
AP in global symptoms
45
BPRS Total Score. Mean Change from Baseline

Mean Change from Baseline
initial dose 5 mg/day p lt .05
Keck Paul et al., Psychopharm. (Berl.) 1998
David Daniel et al., Neuropsychopharm. 1999
Simpson et al APA 2001 NDA 20-825, FDA Beasley
et al., Psychopharmacology 1996 Tran et al.,
Abstract - NCDEU, 1996 Arvanitis ACNP 1998
46
BPRS Total Score Mean Change from Baseline By
Week (LOCF)









Mean change from baseline
Mean Change from Baseline





plt 0.05 OLZ 15mg vs. OLZ 5mg
Statistically different from placebo plt0.05
Anutosh S, et al. Eur Psychiatry. 2002 May17
Suppl 1103.
Beasley et al., Psychopharmacology 1996
47
Olanzapine versus haloperidol short term-
continuous outcomes
Croker et al. Presented at CINP Meeting 2002
48
Olanzapine versus haloperidol longer term-
continuous outcomes
Croker et al. Presented at CINP Meeting 2002
49
Response(gt 40 improvement on BPRS Total)
of Patients
of Patients
Arvanitis ACNP 1998 Beasley et al.,
Psychopharmacology 1996
50
Response Rates Percentage of Improvement in
PANSS Total Score by Week 28 (LOCF)
70
Olanzapine Risperidone
60
p.049 p.020
50

40
Percent of Patients Responding
30

20
10
0
?40
?50
?20
?30
Percent Improvement
Tran PV, et al. J Clin Psychopharmacol.
199717(5)407-418.
51
Results Change in PANSS Total Score at Week 14
(LOCF)
Baseline
97.6
91.0
89.5
90.4
0
-2
-1.7
-3.1
-4
Mean Change from Baseline (LOCF) PANSS Total
Score, Week 14
-6
-6.7
p?.05 reduction from baseline p?.05 vs
haloperidol
-8
-9.1
-10
Clozapine(n40)
Olanzapine(n39)
Risperidone(n41)
Haloperidol(n37)
Volavka J, et al. Am J Psychiatry.
2002159(2)255-262.
52
PANSS Total ScoresChange from Baseline to 8 and
14 Weeks
Baseline
100
8 weeks
14 weeks
95



90



85


80
75
70
Clozapine
Olanzapine
Risperidone
Haloperidol
(n40)
(n39)
(n41)
(n37)
Significant baseline differences Last
observation carried forward Significant
reduction from baseline (P?.05) Significant
superiority from haloperidol (P ?.05).
53
AP in negative symptoms
54
Results Change in PANSS Negative Score at Week
14 (LOCF)
Volavka J, et al. Am J Psychiatry.
2002159(2)255-262.
55
PANSS Negative Sub-scaleChange from Baseline to
8 and 14 Weeks
Baseline
100
8 weeks
14 weeks




95




20
15
10
5
0
Clozapine
Olanzapine
Risperidone
Haloperidol
(n40)
(n39)
(n41)
(n37)
Significant baseline differences Last
observation carried forward Significant
reduction from baseline (P?.05) Significant
superiority from haloperidol (P ?.05).
56
SANS Total Score. Relative Efficacy vs Placebo

Estimated Treatment Effect
p lt .05
NDA 20-825, FDA Beasley et al.,
Psychopharmacology 1996 Small et al., 1997
57
AP in cognitive deficit
58
General Cognitive FactorChange Scores ( SE)
Group effect, N 99 F(3, 94) 4.46,
plt.006 Post-hoc OLZ gt HAL (plt.02) RIS gt HAL
(plt.024)
Volavka J, et al. Am J Psychiatry 2002
159255262
59
Percentage of Patients in Each Treatment Group
Showing Improvement of at Least 1.0 SD on the
Global Neurocognitive Scale
Improved (gt1.0 SD)
Bilder et al. Eur Neuropsychopharm. 200111(suppl
3)S256
60
AP in affective symptoms
61
MADRS Total Depression Scores in Schizophrenia


Mean Change from Baseline
p lt .05
Tollefson GD, et al. Am J Psychiatry. 1997 154
457-465 NDA 20-825, FDA Kane JM. APA May 2002.
62
AP in maintenance phase
63
Time to RelapseOlanzapine vs. Placebo
5.54
p3.61x10-13 vs. placebo
of Patients
55.19
Olanzapine (N224)
Placebo (N102)
Days of Double-blind Therapy
Breier et al. submitted Data on File, Lilly Co.
64
Relapse Prevention With Ziprasidone
1-Year KaplanMeier Estimate
Proportion Relapse Free (LOCF)
Plt0.01 Plt0.001 vs placebo
Arató et al. submitted Data on File, Pfizer Inc.
65
Aripiprazole Relapse Prevention Trial Time to
IMPENDING Relapse
IMPENDING CGI-I gt 5 (minimally worse) OR PANSS gt
4 (moderately severe) on hostility or
uncooperativeness (2 consecutive days) OR PANSS
Total gt 20 increase
Weiden PJ. APA May 2002.
66
Incidence of Psychotropic Monotherapy in
Schizophrenia
Infoscriber Corporation, March 1, 2001
(www.infoscriber.com)
67
Olanzapine vs Clozapine in Treatment Resistant
Schizophrenic Patients
0.0
-0.9
-1.1
-5.0
-5.6
-6.4
-6.8
-7.1
-10.0
-14.0
-15.0
Cambio Promedio desde la línea de base
-15.2
-20.0
Olanzapina
-22.1
Clozapina
-25.0
-25.6
PANSS Total
PANSS Positivo
PANSS Negativo
BPRS Total
CGI- Severity
Beuzen et al, 1998
68
Dosing in Double-Blind Study in Treatment
-Resistant Schizophrenic Patients
Clinical titration
Escalation and fixed dose
10-30 mg/day
Haloperidol 20 mg/day
200-800 mg/day
Clozapine 500 mg/day
4-16 mg/day
Risperidone 8 mg/day
10-40 mg/day
Olanzapine 20 mg/day
Previous medication
-1
0
4
1
2
3
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Weeks
Volavka J, et al. Am J Psychiatry 2002
159255262
69
Probability of Remaining in the Study During
Treatment With Haloperidol, Olanzapine, or
Risperidone (Kaplan-Meier Estimates)
Probability of Remaining in Study
Weeks
Volavka J, et al. Am J Psychiatry 2002
159255262
70
AJP Editorial Comments About Volavka's Study
When compared with haloperidol treatment (with
conservative corrections for the performance of
multiple statistical tests), only clozapine and
olanzapine demonstrated statistically significant
improvement in negative symptoms. In addition,
none of the three atypical antipsychotics
produced a statistically significant improvement
in positive symptoms or general psychopathology
compared with haloperidol. In contrast to
investigations that are initiated and controlled
by industry, the authors had complete
independence in the design, conduct, analysis,
and interpretation of the study. In some ways,
this study may represent a model approach for the
support of clinical trials that is, the study
was designed and conducted by independent
investigators, principally funded by the federal
government, and supplemented by contributions
from, but without undue influence by, the
pharmaceutical industry. Indeed, such
government/private collaborations for
investigator-initiated research have been
encouraged by NIMH.
DAVID A. LEWIS, M.D. Am J Psychiatry 2002 159