Dolor, Inflamaci

1
Dolor, Inflamación y Gota
TEMA 3
2
Prevalencia del Dolor

• Dos de cada tres personas acuden al médico por
  dolor
• Presente en 80 de pacientes oncológicos
• El 16 de la población gt16 años sufre patología
  reumática (80 de evolución crónica)
• Vivencia determinada por
• Intensidad del daño físico
• Estado psicológico del paciente (ansiedad, miedo,
  depresión...)

• Elevada prevalencia media
• En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor
  crónico
• Una de cada tres familias se ve afectada por
  dolor crónico

Breivik et al. Europ J Pain 2005 Epub
3
Escalera analgésica de la O.M.S.
Antidepresivos Imipramina, amitriptilina,
mianserina, doxepina Neurolépticos Levopromacina,
clorpromacina, haloperidol Ansiolíticos Clobazam,
lorazepam, diazepam, clorazepato Anticonvulsivante
s Carbamazepina, gabapentina, difenilhidantoína Ot
ros
OPIOIDE POTENTE (morfina)
OPIOIDE DÉBIL (codeína)
AINE (AAS, paracetamol, otros Aine)
NO OPIOIDE
ANALGÉSICO COADYUVANTE
4
INFLAMACIÓN LOCAL PERCEPCIÓN DEL DOLOR
5

• Suponen mas del 15 del gasto total del S.N.S.
• Más del 20 de la población adulta ha tomado
  AINE durante al menos 1 mes.
• La mayoría son medicamentos OTC (3 formulaciones
  entre los 10 fármacos OTC más consumidos)
• Comparten las tres acciones que los definen
  (analgésica, antitérmica y antiinflamatoria) pero
  su eficacia relativa para cada una de ellas puede
  ser diferente.
• Su toxicidad puede coincidir con la del grupo o
  ser relativamente especifica.
• Pocas diferencia entre v. oral o parenteral
• Representan el 25 de toda la toxicidad por
  fármacos

6
Respuesta inflamatoria
FOSFOLÍPIDOS ACIDO ARAQUIDÓNICO
CORTICOIDES
AINES
PLA2
LOX
COX

• Inflamación
• Sistema nervioso
• Células sanguíneas
• Sistema cardiovascular
• Sistema reproductor y endocrino
• Tracto gastrointestinal
• Riñón

PROSTACICLINAS TROMBOXANOS
PROSTAGLANDINAS
LIPOXINAS LEUCOTRIENOS
7
Acido araquidónico
AINE
COX-1 (constitutiva)
COX-2 (inducible)
Patofisiología
Homeostasis
Inflamación Dolor Fiebre Proliferación
celular normal y patológica
Estómago Intestino Riñón Plaquetas
8
Acido araquidónico
COXIB
COX-1 (constitutiva)
COX-2 (inducible)
Patofisiología
Homeostasis
Inflamación Dolor Fiebre Proliferación
celular normal y patológica
Estómago Intestino Riñón Plaquetas
9
Clasificación

• Derivados Acido Salicílico
• ASPIRINA, SALICILATO DE LISINA, DIFLUNISAL,
  OLSALAZINA, SULFASALAZINA
• Derivados Paraaminofenol
• PARACETAMOL
• Derivados Pirazolona o pirazólicos
• METAMIZOL O DIPIRONA, PROPIFENAZONA
• Derivados Ácidoc. Propiónico
• IBUPROFENO, NAPROXENO, KETOPROFENO, FENOPROFENO,
  FLURBIPROFENO
• Derivados Ácido Acético
• INDOMETACINA, SULINDACO, KETOROLACO, DICLOFENACO,
  ACECLOFENACO
• Oxicams
• PIROXICAM, MELOXICAM
• Inhibidores selectivos COX-2 (Coxibs)
• CELECOXIB, ROFECOXIB

10

• El paracetamol tiene poca o ninguna acción
  antiinflamatoria
• Indometacina, ketorolaco y piroxican son los
  antiinflamatorios más potentes
• La aspirina tiene propiedades farmacológicas
  singulares
• Existen diferencias farmacocinéticas que
  justifican usos clínicos diferentes
• Diferencias importantes en toxicidad y
  tolerancia por el paciente

11
Actividad analgésica

• De intensidad moderada o media (inferior a
  opioides) pero sin alterar el sensorio o la
  percepción.
• Útiles en dolores asociados a inflamación o daño
  tisular
• Dosis normales dismenorreas, dolores
  articulares, musculares, dentarios y cefaleas de
  diversa etiología
• Dosis más elevadas (o combinadas con opióides)
  eficaces en dolor postoperatorio y postraumático,
  ciertos cólicos y dolor cancerígeno en su primera
  etapa

12
(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
(No Transcript)
15
Ventas en España de AINE
Miles de Unidades en 2005
16
Antiinflamatoria

• Se necesitan dosis más altas que las analgésicas
  (s/t en inflamación crónica)
• No hay tantas diferencias entre ellos como se
  piensa
• Mas eficaces en cuadros agudos que crónicos

17
Antitérmica

• Disminuyen la temperatura elevada sin afectar la
  normal.
• Reducen la producción de PGs (s/t PGE2) en el
  hipotálamo al inhibir la COX-2
• otros mecanismos responsables? (COX-3?
  existencia de otros mediadores?)
• La fiebre como mecanismo de alerta y defensa
  cumple una función adaptativa fisiológica y no
  debería ser siempre objeto de tratamiento

18
Uricosúrica

• Inhiben el transporte del ácido úrico desde la
  luz del túbulo renal hasta el espacio
  intersticial
• Solo es apreciable con algunos AINES (dosis
  elevadas de salicilato, fenilbutazona y
  sulfinpirazona)
• Además útiles en el tratamiento del ataque de
  gota por su acción analgésica y antiinflamatoria.
  

19
Aspirina y salicilatos (5-asa)

• También empleado como antiagregante plaquetario,
  prevención del cancer de colon, enfermedad de
  Alzheimer, reducción de la diarrea por radiación
• Inhibe la COX de forma irreversible
• Efectos adversos (s/t en niños o con dosis altas)
• Salicilismo (vértigo, disminución de la audición,
  vómitos y nauseas)
• Acidosis metabólica y respiratoria
• Dosis bajas interfieren con la eliminación de
  acd. úrico y pueden interaccionar con la
  medicación de la gota
• Evitar consumo durante el ultimo trimestre del
  embarazo

20
(No Transcript)
21
Paracetamol (acetaminofeno)

• Equiparable a los otros AINEs como analgésico y
  antipirético, pero no tiene casi efecto
  antiinflamatorio y es menos eficaz en dolores de
  tipo inflamatorio
• Inhibidor de COX-3?- inactivado en tejido
  inflamado?
• De elección en niños (Síndrome de Reye)
• Farmacocinética
• Vida media de 2-4 h pero con dosis tóxicas puede
  aumentar a 4-8 h por suturar los mecanismos de
  metabolización
• Efectos adversos (s/t en niños o con dosis altas)
• A dosis terapéuticas uno de los AINES más seguros
• Dosis altas mantenidas relacionadas con daño
  renal
• Dosis tóxica (2-3 veces la terapéutica)
  hepatotoxicidad seria

22
(No Transcript)
23
Derivados Pirazolona o pirazólicos

• S/T analgésicos y antitérmicos.
• Eficacia similar a AAS y morfina a dosis bajas.
• Relaja algo la fibra lisa por lo que se emplea en
  dolores de tipo cólico solo o asociado a
  espasmolíticos o anticolinérgicos.
• Menos gastrolesivo y riesgo de agranulocitosis
  bajo (aunque superior al de cualquier otros
  AINE).
• Riesgo mayor en mujer y con la edad.
• Muy utilizados en asociación con otros fármacos
• METAMIZOL, PROPIFENAZONA

24
Derivados Ac. Propiónico

• Eficacia moderada con poca incidencia de efectos
  adversos (s/t gastrointestinales).
• Interfieren con la acción antiagregante del AAS.
• Se eliminan poco por leche ( 1), de elección
  para madres lactando
• Dispares químicamente y en su farmacocinética,
  pero con una actuación farmacológica homogénea y
  un perfil similar de efectos adversos
• IBUPROFENO, NAPROXENO, KETOPROFENO, FENOPROFENO,
  FLURBIPROFENO

25
(No Transcript)
26
Derivados Acido Acético (I)

• Fármacos con actividad analgésica, antitérmica y
  antiinflamatoria potente
• Indometacina
• Muy potente (gt20 veces aspirina)
• Especial tratamiento de procesos artríticos por
  su gran eficacia, pero muchos efectos adversos
  (30-35, dosis -dependientes) digestivos, SNC
• Sulindaco
• Potencia 50 de la Indometacina
• Menor toxicidad

27
Derivados Acido Acético (II)

• Ketorolaco
• Gran componente analgésico además de
  antiinflamatorio
• 30 mg (i.m.) eficacia comparable a 10 mg de
  morfina, pero a diferencia de esta la acción
  analgésica apenas aumenta a dosis superiores
• No se debe utilizar de rutina como analgésico,
  solo cuando exista un gran dolor (cólico
  nefrítico) y/o tenga un importante componente
  inflamatorio, y siempre durante pocos días
• El más gastrolesivo
• Uno de los pocos AINE adecuados para
  administración parenteral y con vida media larga

28
Derivados Acido Acético (III)

• Diclofenaco y aceclofenaco
• Es un COXIB
• El diclofenaco a dosis habituales interfiere
  menos en la agregación plaquetaria que la mayoría
  de los AINES y es uricosúrico
• Se acumula en el liquido sinovial
• Interfiere menos con la acción antiagregante de
  la aspirina
• Amplio espectro desde tratamiento agudo de la
  artritis reumatoide y artrosis hasta dolor agudo
  por procesos inflamatorios no reumáticos o la
  dismenorrea primaria
• Reacciones adversas similares a los derivados del
  ácido Propiónico

29
(No Transcript)
30
Inhibidores de la COX-2

• Efectivos como antiartríticos y en el control del
  dolor de la dismenorrea, o el posquirúrgico o
  dental
• Menos toxicidad gastrointestinal (50-60
  reducción), SÍ dispepsia
• No antiagregante plaquetario ni uricosúrico, pero
  disminuyen (como los demás AINES) la filtración
  glomerular en ancianos
• Aumentan el riesgo de problemas cardiovasculares
  e incrementan la presión arterial cuando hay una
  función renal comprometida
• Ni por eficacia ni por precio esta justificado su
  uso en situaciones banales, en pacientes jóvenes
  o en los que no tengan riesgo de desarrollar
  complicaciones gastrointestinales

31
(No Transcript)
32
Ventas en España de AINE
Miles de Unidades en 2005
33

• Los AINE clásicos representan el 20-25 de
  todos los efectos adversos reportados por
  fármacos
• Hazleman 1989 Wolfe et al 1986

Lesiones digestivas por los Aine
34
RENAL Reducción de la función renal (no en sujeto normal) Retención hidrosalina (hiperpotasemía, hiperuricemia) Empeoramiento función renal en pacientes renales, cardíacos o cirróticos Disminución efectividad antihipertensivos y diuréticos Consumo crónico nefropatía analgésica
HIPERSENSIBILIDAD Cruzada Reacciones de hipersensibilidad (1-2, rinitis, edema angioneurótico, urticaria y asma (10) Alteraciones cutaneas (rash, fotosensivilidad, urticaria,...) son las segundas mas frecuentes s/t con ac. mefenámico y sulindaco
35
HEPÁTICO Elevación transaminasas (15) Insuficiencia hepática fulminante (s/t coincidente con insf. Renal)
OTROS Exacerbación de la HTA (26-50), angina e insuficiencia cardíaca congestiva. (Disminución efectividad antihipertensivos y diuréticos) Reacciones hematológicas (raras pero graves) Hemorragias e interacción con anticoagulantes (actuación sobre las plaquetas) SNC cefalea, ? umbral convulsiones Hiperventilación Cierre ductus arterioso
36
Sindrome de Reye

• Cuadro de aparición rápida asociada al uso de
  aspirina en menores de 20 años con fiebre de
  origen viral.
• Cursa con encefalopatía, disfunción hepática e
  infiltración grasa del hígado y otros órganos.
• Origen y mecanismo desconocido pero aociado al
  uso de aspirina.
• Se debe utilizar paracetamol

37
Aumento de riesgo cardiovascular con los COXIBS
38
Embarazo y lactancia

• No recomendados
• Los niveles de Pg aumentan durante el embarazo
  pero los AINE no son recomendados como
  tocolíticos por cerrar el ductus arterioso y
  dificultar la circulación uterina, sobre todo a
  partir de las 32 semanas.
• Pueden aumentar el riesgo de sangrados postparto.

39
FDA.- Seguridad de los AINE para el feto
Riesgo aumentado con AAS y AINE tomados en
período cercano a gestación o durante más de una
semana No con paracetamol
Clasificación A.- Ningún riesgo fetal B.- No
riesgo fetal en experimentación animal, no en
humanos pero con pocos estudios C.- Alguna
evidencia de riesgo fetal en experimientación
animal D.- Alguna evidencia de riesgo fetal en
humanos X.- Contraindicación por evidencias
suficientes de riesgo fetal en humanos
Embarazo
Fármaco
D
Aspirina
A
Aspirina infantil
A (1T), evitar después
Indometacina
C
Ibuprofeno y otros AINE
C
COX2
Paracetamol
B
A
Codeina
40
Lesiones gastrointestinales por AINE
16 min tras AAS
Normal
Baskin et al, 1976
41
Mortalidad asociada a AINEsLa epidemia
silente
n
25.000
20.000
15.000
10.000
5.000
0
SIDA
Astma
Leucemia
Mieloma
AINEs
Enf. Hodgkin
Cáncer cérvix
USA 1997 data
Wolfe et al 1999
42
Mortalidad asociada a AINEsLa epidemia
silente
n
25.000
20.000
15.000
10.000
5.000
0
SIDA
Astma
Leucemia
Mieloma
AINE
Enf. Hodgkin
Cáncer cérvix
USA 1997 data
Wolfe et al 1999
43
Lesiones digestivas por los Aine
44
A quién gastroproteger?

• El coste de gastroproteger a todos los tratados
  con AINE oscila entre 600.000-1.200.000 por
  episodio de hemorragia digestiva prevenido

45
Factores de riesgo de complicaciones
gastroduodenales tras AINE
Edad ( 65 años), severidad patología de base 5.6 (gt70 años)
Antecedentes de enfermedad ulcerosa 13.5 (complicada) 6.1 (No complicada)
Combinación de varios AINE (AAS) 9
Tipo de Aine 2.6 33
Dosis altas de Aine 7
Combinación con corticoides, ISRS o antiacoagulantes 2.2, 3.6, 6.4
H. pylori
La erradicación reduce el riesgo en paciente que
comienzan tratamiento pero no en los que ya son
consumidores crónicos
DDW 2006
46
Chan FKL, Nature Clin Pract. 2006, 3, 563.573 DDW
2006
GASTROPROTEGER DESDE EL PRIMER DÍA
Edad ( 65 años), severidad patología de base 5.6 (gt70 años)
Antecedentes de enfermedad ulcerosa 13.5 (complicada) 6.1 (No complicada)
Combinación de varios AINE (AAS) 9
Tipo de Aine 2.6 33
Dosis altas de Aine 7
Combinación con corticoides, ISRS o antiacoagulantes 2.2, 3.6, 6.4
H. pylori 1.79 (solo) 6.13 (AINE)
Incidencia anual de complicaciones por
acumulación de riesgos
40 gt4 factores
18 - 4 factores
8 - 3 factores
2 - 1 factor
0.8 - ningún factor
47
Cómo Prevenir en el paciente de riesgo?

• - Reducir uso de AINE
• - Dosis mínima necesaria
• - AINE menos lesivos
• - Diclofenaco
• Ibuprofeno
• Coxibs,.....

- Tratamiento concomitante con IBP
48
Riesgo individual de los AINE
Lanas et al. 2005, 2006

• Fármaco O.R. (95 CI)
• Celecoxib 1.2
• Ibuprofeno 2.6 (0.7-9.8)
• Diclofenaco 5.1 (3.2-7.6)
• Aspirina 6 (4.8-7.5)
• Naproxen 6.5 (3.3-12.7)
• Meloxicam 4.4 (1.8-24.3))
• Piroxicam 20.4 (11-3.6)
• Ketorolaco 33 (7.5-148)

49
Riesgos de IM y uso reciente de AINE y coxib
Riesgo Relativo Ajustado (95 IC)
Tipo de Uso Celecoxib Rofecoxib AINE Ibuprofeno
Diclofenaco Naproxeno
6
0.5
1
2
0
3
4
5
1,21
1,32
1,21
1,24
1,55
1,27
Hipisley J, Coupland C. BMJ 2005
50
Todos los AINE aumentan el riesgo cardiovascular
RR eventos cardiovasculares
Baiget et al, en prensa (Laine, DDW 2006)
51
Utilización AINE
Aspirina Riesgo GI Riesgo GI Riesgo GI
Aspirina No / bajo Moderado Alto
NO AINE COX2 ó AINE IBP Considerar terapia alternativa sin AINE COX2 IBP
Sí (Riesgo CV) AINE (Diclofenac) IBP Naproxeno IBP Considerar Terapia alternativa sin AINE AINE (Diclofenac) IBP Naproxeno IBP Considerar Terapia alternativa sin AINE AINE no recomendado Continuar ASA IBP
Scheiman JM, et al Aliment. Pharmacol. Ther. 2005
126-132 Chan FKL nature Clin Pract 2006, 3,
563-573
52
Efectos Secundarios Gastrointestinales Altos por
AINE
Ulceras 15-30
Debutan sin dispepsia
Complicaciones por úlceras 1.5
Dispepsia gt 25
No ulceras
Lanas 1999
53
Proporción () acumulada de pacientes con alivio
de síntomas
AINE no-selectivos
COX-2 selectivos
esomeprazol 40 mg (n240)
esomeprazol 40 mg (n134)
esomeprazol 20 mg (n257)
esomeprazol 20 mg (n118)
placebo (n257)
placebo (n133)
Días
Días
AINES selectivos para COX-2 Log-rank test E40 vs
pl plt0.001 E20 vs pl p0.003
AINEs no selectivos Log-rank test E40 vs pl
p0.002 E20 vs pl plt0.001
Yeomans et al. DDW 2003
54
INTERACCIONES
CORTICOIDES Incremento incidencia de gastropatías
ANTICOAGULANTES ORALES Incremento riesgo de hemorragias
ANTIHIPERTENSIVOS (IECA y ?-BLOQUEANTE) Reducción del efecto y posibilidad de bradicardia severa (s/t en ancianos, hipertensos, diabéticos, insuficiencia cardiaca,) Retención de sodio
DIURÉTICOS Reducción efecto diurético y natriurético
DIGOXINA Riesgo de intoxicación digitálica
55
Uso racional de los Aine

• Utilizar los de seguridad y eficacia demostradas
• Con dosis adecuadas el 60 de los pacientes
  responden a cualquier AINE.
• Gran variabilidad en la respuesta individual
• Recomendable una semana de prueba para analgesia
  y tres semanas para acción antiinflamatoria.
• Si se cambia un AINE por fracaso terapéutico,
  escogerlo de otra familia (no siempre funciona).
• Doblar dosis solo induce ligera mejoría
  terapéutica pero incrementa mucho la toxicidad
• NO COMBINAR NUNCA DOS O MÁS AINE.
• No en supositorios absorción impredecible

56
(No Transcript)
57
Corticoides

• Los antiinflamatorios máss eficaces, pero
  necesitamos dosis farmacológicas (hasta 1000
  veces superiores a las fisiológicas)
• Por comodidad y coste la prednisona oral (se
  convierte en prednisolona) es la referencia, pero
  cualquier otro corticoide puede sustituirla
  teniendo en cuenta la presentación galénica y las
  correspondencias farmacológicas

Indicaciones terapéuticas Antiinflamatorio
Inmunosupresor Terapia de sustitución

• Preferible terapia local a sistémica y, si se
  puede, mejor asociarlo a otros agentes para
  reducir dosis y toxicidad
• Las dosis aisladas (o únicas) son relativamente
  inocuas

58
Corticoide
Proteína
Receptor para glucocorticoides
ARNm
Núcleo
Gen sensible a los esteroides
Barnes PJ. Eur Respir J 200219182-191.
59
Respuesta inflamatoria
FOSFOLÍPIDOS ACIDO ARAQUIDÓNICO
CORTICOIDES
AINES
PLA2
LOX
COX
PROSTACICLINAS TROMBOXANOS
PROSTAGLANDINAS
LIPOXINAS LEUCOTRIENOS
60
(No Transcript)
61
Efectos corticoides

• Metabólicos
• Carbohidratos tendencia a hiperglucemia
• Disminuye captación y utilización glucosa
• Incremento gluconeogénesis
• Proteinas Aumento catabolismo y disminuye
  anabolismo
• Lípidos favorece acción hormonas lipolíticas y
  redistribución grasa

62
Efectos corticoides (II)

• Regulatorias
• Hipotalamo y pituitaria anterior feed-back con
  ACTH
• Vasculares
• Vasodilatación y permeabilidad reducida
• Inflamatoria
• Reducción inflamación crónica y respuestas
  autoinmunes, disminución cicatrización y aspectos
  protectores de la respuesta inflamatoria

63
Farmacocinética Corticoides

• Buena absorción (varía con la sal empleada)
  oral, rectal, inhalatoria, conjuntival,
  intraarticular, i.m., tópica
• Semivida plasmática 1.5-5h. Duración del efecto
  8-50h
• Metabolismo principalmente hepático, originando
  metabolitos menos activos (ojo beclometasona) y
  de eliminación renal

64
Depresión
Retraso crecimiento
65
Criterios de selección

• La potencia no es determinante a dosis
  terapéuticas todos se consideran equivalentes por
  vía sistémica
• La duración de la acción
• Acción corta o intermedia
• Tratamientos de urgencia o casos agudos (varias
  tomas al día)
• Terapias en días alternos (evitan atrofia eje
  HHA)
• Acción larga Cuando no responde a la terapia
  alternada (artritis reumatoide, colitis ulcerosa)
  o si se desea acción inmunosupresora
• La acción mineralcorticoide Lo ideal es baja
  acción o media (en tratamientos de corta
  duración)
• Tras tratamientos desde 2 semanas suspensión
  gradual para evitar insuficiencia suprarrenal
  aguda

66
Fármacos antiartríticos

• AINE en solitario (al inicio) o en combinación,
  proporcionan alivio sintomático (Dolor e
  inflamación) pero no modifican el desarrollo de
  la enfermedad ni previenen la lesión estructural
• A largo plazo no utilizar aisladamente con
  modificadores del desarrollo de la enfermedad
• No hay diferencias en eficacia, y la elección se
  debe basar en otros factores (dosificación,
  tolerancia, costo, tratamientos o enfermedades
  concurrentes, respuesta individual,..)

67
Fármacos antiartríticos (II)

• Modificadores del desarrollo de la enfermedad
  reumática reducen la lesión articular, al menos
  temporalmente.
• Su efecto es lento, 1-6 meses hasta repuesta
  clínica clara.
• Eficacia impredecible en un paciente dado, aunque
  2/3 pueden responder bien.
• La toxicidad, singular para cada uno, debe ser
  muy vigilada.
• Tratamiento precoz y agresivo.
• Mas efectivos combinados que en solitario
• 1ª linea Metotrexato, sulfasalacina,
  antimalaricos (cloroquina e hidroxicloroquina),
  leflunomina.
• 2ª linea ciclosporina, minociclina, azatioprina,
  ciclofosfamida.

68
Fármacos antiartríticos (III)

• Modificadores de las respuestas biológicas al
  TNF-a e IL-1 etanercept, infliximab, anakinra.
• Corticoides
• Tratamiento manifestaciones extraarticulares
  graves (vasculitis reumatoidea o neumonitis
  reumatoidea), a dosis elevadas (1 mg/kg/día de
  prednisona o equivalente).
• Tratamiento puente para el control de la
  sinovitis, mientras se consolida el efecto de los
  modificadores del desarrollo de la enfermedad, a
  dosis bajas o moderadas
• Crónicamente (30-60 pacientes), a dosis bajas
  (7.5 mg día de prednisona) para controlar
  sinovitis y retardar erosión ósea

69
Metotrexato

• Antagonista del ácido fólico
• Dosis menores que en cáncer (hasta 20-30
  mg/semana), con acción antiinflamatoria y poco
  inmunosupresora
• De elección en tratamiento inicial de formas
  moderadas y graves de la AR, tanto en monoterapia
  como combinada.
• Mejora rápido (3-6 semanas) signos y síntomas
  inflamatorios.
• Mejores efectos con enfermedad poco avanzada.
• Frecuentes efectos adversos pero manejables sin
  suspender tratamiento (acd. fólico 1-3 mg/día
  folínico 2.5-5 12-24 tras MTX).
• Alopecia, estomatitis e intolerancia
  gastrointestinal tratadas con ácido fólico.
• Leucopenia moderada, mielosupresión, incremento
  transaminasas,..
• Neumonitis (3.5 incidencia, 17 mortalidad) s/t
  al principio tratamiento
• El efecto terapéutico puede mantenerse años y la
  retirada del fármaco conlleva empeoramiento de la
  artritis en 3-6 semanas.
• Efecto teratógeno

70
DMART disease modifying antirheumatic drugs
71
DMART disease modifying antirheumatic drugs
72
INFLAMACIÓN LOCAL PERCEPCIÓN DEL DOLOR
73
Opioides

• Agonistas puros mayores Morfina, metadona,
  fentanilo
• Agonistas puros menores Codeína (oxicodona),
  petidina, dihidrocodeína, dextropropoxifeno,
  tramadol
• Agonistas parciales Buprenorfina
• Agonistas-Antagonistas mixtos Nalorfina,
  pentazocina, butorfanol, nalbufina
• Antagonistas puros Naloxona, naltrexona

74
Opioides

• Agonistas puros mayores Elevada capacidad de
  producir analgesia, euforia y dependencia
• Agonistas puros menores menor potencia y menor
  toxicidad
• Agonistas parciales Analgesia no aprovechable,
  acción euforizante y depresora respiratoria
• Agonistas-Antagonistas mixtos A dosis bajas,
  similares a morfina
• Antagonistas puros Sin actividad farmacológica
  propia. Uso en casos de sobredosis o
  deshabituación

75
Efectos farmacológicos

• SNC Analgesia, depresión respiratoria,
  antitusígena, náuseas y vómitos, miosis, euforia
  y disforia.
• TD Vómitos, estreñimiento, retraso del vaciado
  gástrico
• Urinario Espasmos de vejiga. Retención urinaria
• Respiratorio Broncoconstricción
• Cardiovascular Hipotensión y bradicardia a
  dosis superiores a las analgésicas
• Metabolismo Disminución de la temperatura
  corporal, hiperglucemia, disminución del
  metabolismo basal y del consumo de O2

76
FARMACOCINÉTICA

• Biodisponibilidad oral variable. Alternativas
  eficaces i.m. y s.c. Las vías más rápidas son
  i.v., epidural e intratecal
• Parches, preparaciones absorción oral retardada,
  intranasal
• Buena distribución y alto metabolismo hepático
  de primer paso.
• Excreción renal (90 en 24 h)
• Márgenes terapéuticos amplios.
• Las funciones cognitivas, conducir vehículos y
  manejar maquinaria, preservada con dosis
  moderadas (10 mg/4h??) y estables de opioides
  para control dolor crónico.
• La mayoría 180 mg/día de morfina, (se puede
  subir hasta 1g, empleadas durante meses-años).
• La administración prolongada tiene un perfil
  adverso singular (cambios hormonales,
  inmunológicos,)

77
Efectos adversos

• Estreñimiento (70)
• Náuseas (60)
• Somnolencia y sedación (60)
• Depresión respiratoria (1-10)
• Confusión y alucinaciones (5)
• Efectos neurológicos mareos, alteraciones
  visuales, eufória, disfória, convulsiones
• Retención urinaria, oliguria
• TOLERANCIA Y DEPENDENCIA

78
CONTRAINDICACIONES

• Asma bronquial y EPOC
• Lesiones intracraneales e hipertensión craneal
• Insuficiencia hepática
• Estados convulsivos
• Insuficiencia renal
• Hipotiroidismo
• Cólico biliar
• Niños, ancianos

79
INTERACCIONES

• Si se administra por vía oralretrasa la
  absorción de otros fármacos.
• Derivadas de las interferencias con el
  metabolismo hepático de otros medicamentos
  INDUCTORES e INHIBIDORES enzimáticos
• Derivadas de su actividad depresora del SNC
  potencia y es potenciada fenotiazidas,
  antidepresivos tricíclicos, BZD, anestésicos
  gaseosos, alcohol,

80
Indicaciones

• DOLOR
• Agudo en infarto, cólico nefrítico, pleurítico,
  traumático.
• Crónico oncológico.
• No indicados en dolor neuropático, aunque
  responde
• Administración continuada del opioideNO en
  respuesta a crisis
• Se recomienda combinar con AINE o paracetamol

81
(No Transcript)
82
Indicaciones

• TOS seca
• DIARREA que no cede
• Insuficiencia cardíaca izquierda reduce la
  precarga por venodilatación
• DISNEA acompañada de IC, en edema agudo de
  pulmón quita la ansiedad y mejora la
  sintomatología.

83

• Los pacientes con dolor crónico no asociado a
  enfermedad terminal pueden obtener una analgesia
  satisfactoria mediante el uso de dosis estables
  (no incrementadas) de opioides, sin riesgo de
  adicción.
• Este tratamiento puede durar varios años
• Rotación de opiodes

84

• En el control del dolor crónico los incrementos
  de dosis se deben realizar en las primeras
  semanas, las dosis deben ser moderadas y los
  incrementos cuidadosos lograr equilibrio
  ANALGESIA/ EFECTOS ADVERSOS
• Muchos médicos utilizan dosis muy altas (hasta 1
  g o más de morfina /día) que, aunque no parecen
  comprometer la vida del paciente, tampoco parecen
  añadir nada en potencia analgésica

85

• ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
• Mejores que los ISRS
• S/t en el neuropático
• Efecto antidepresivo y ansiolítico. Mejoran el
  sueño.
• Potenciación de la analgesia
• Efecto analgésico per se, previo y a dosis
  menores (Dosis bajas, al acostarse) que el
  antidepresivo
• NEUROLÉPTICOS
• Potencian la analgesia y sedación de
  antidepresivos (LEVOPROMACINA)
• Antieméticos, asociados a opioides (HALOPERIDOL)

86

• BENZODIAZEPINAS
• Efecto relajante muscular
• Si ansiedad y/o insomnio persistentes
• Solo en crisis agudas y nunca más de 20-30 días
• ANTICONVULSIVANTES
• Analgésicos en cuadros de dolor neuropático
• GABAPENTINA, CARBAMACEPINA, FENITOINA SÓDICA
• Muy eficaces en la profilaxis de crisis de
  migraña

87
OTROS

• CALCITONINA Mecanismo desconocido. Beneficiosa
  en dolor por metástasis óseas
• CORTICOIDES Efecto antiinflamatorio beneficioso
  en el dolor oncológico y osteoarticular de origen
  inflamatorio

88

• 11 prevalencia año (6 hombres, 15-18 mujer)
• 1.5 episodios/año
• 10 episodio semanal
• Duración media 24h
• Raramente controlada por un profesional
• Importante respuesta a placebo
• Importancia de hábitos regulares

Inflamación neurogénica como etiología?
89
Complicaciones fibróticas

• Mecanismo de acción poco claro, pero modifica la
  sensibilidad del cerebro a la migraña
• Eficacia moderada y efectos adversos
• De elección en
• Pacientes que no responden a terapia aguda
• Ataques muy invalidantes o con frecuencia en
  aumento
• Mas de 3-4 episodios/mes
• 2/3 pacientes reducción 50 frecuencia
• Comenzar con dosis bajas y subir, explicar
  efectos adversos

90
Farmacología Migraña

• No específicos
• AAS, paracetamol, AINE.
• Específicos para Mg. neurovascular
• Alcaloides cornezuelo de centeno Ergotamina,
  dihidroergotamina,
• Triptanes (agonistas 5-HT1B/1D)
• No existe tratamiento específico para Mg.
  tensional o dolor facial atípico
• Antieméticos administrados concomitantemente
  facilitan la absorción de los fármacos y
  potencian.

91
Alcaloides del cornezuelo

• Mecanismo de acción

• Receptores 5-HT1 y 5HT2
• Receptores dopaminérgicos
• Receptores adrenérgicos
• Sus efectos son consecuencia de una actuación
  particular para cada uno de ellos como agonista,
  agonista parcial y antagonista

92
Alcaloides del cornezuelo

• Ergotamina y dihidroergotamina migraña
• Ergometrina prevención hemorragia postparto
• Metisergida profilaxis migraña, síndrome
  carcinoide
• Bromocriptina parkinson y trastornos endocrinos
• Farmacocinetica errática
• Muy baratos
• Nauseas, vómitos, vasoconstricción y efecto
  rebote son los principales efectos adversos

93
Tratamiento agudo de la migraña

• Comenzar cuanto antes y con los mas sencillos
• Grupo significativo no responde a administración
  oral
• Aines, Ergotamina,..
• Dosis adecuadas pero no más de 2-3 x semanas
• Triptanes
• agonistas 5-HT1B/1D
• Mecanismo de acción difuso control de las
  aferentes nociceptivas del trigémino por
  vasoconstricción, inhibición neuronas
  periféricas, inhibición transmisión neuronal.
• Constricción coronarias síntomas de angina (poco
  importante si se previene al paciente)
• Contraindicados en cardíacos e hipertensos
• Caros

94

• Sumatriptan,
• Naratriptan,
• Rizatriptan
• Zolmitriptan,
• Almotriptan
• Eletriptan

Vías de administración Formulas orales (80),
spray nasal, inhaladores, supositorios,
parenteral No son siempre efectivos
95
(No Transcript)
96
DOLOR POSTOPERATORIO

• Suele ser de duración corta (2-5 días) y
  localizado. La máxima intensidad es a las 48-72h.
  Si no se controla acarrea complicaciones
• TRATAMIENTO
• Premedicación con opiodes y bloqueo analgésico
  con anestésicos locales disminuye el tiempo de
  analgesia requerido en el postoperatorio
• AINES vía parenteral (salicilato de lisina,
  indometacina, ketorolaco, metamizol)
• Opioides via parenteral (morfina, metadona,
  tramadol, buprenorfina), y epidural
• A partir del 5º día a demanda

97
DOLOR MUSCULOESQUELÉTICO

• Puede ser espontáneo o postraumático
• TRATAMIENTO
• Inicialmente, frío
• Relajantes musculares de acción central
  (baclofeno, diazepan)
• AINES
• Infiltración local con anestésicos locales
  (lidocaína)
• Rehabilitación

98
CÓLICO NEFRÍTICO

• TRATAMIENTO
• AINES (diclofenaco, indometacina, ketorolaco,
  metamizol) vía parenteral inicialmente, luego
  v.o.
• Analgésicos opioides (petidina)
• Antiespasmódicos
• Bloqueo con anestésicos locales
• Calor, reposo y forzar la diuresis
• Antibióticos en profilaxis

99
NEURALGIA POSTHERPÉTICA

• TRATAMIENTO
• Valaciclovir v.o. En las 48h siguientes al inicio
• Dolor leve AINES v.o. (paracetamol)
• Dolor moderado Paracetamol amitriptilina/
  desipramina, gabapentina/carbamazepina
  corticoides
• Terapia tópica (capsaicina, parches de lidocaína)

100
DOLOR ONCOLÓGICO

• Dolor agudo y crónico
• Mucha importancia el estado general del paciente
• TRATAMIENTO
• Escalera analgésica de la O.M.S.
• De elección morfina, metadona, parches de
  fentanilo
• Terapia adyuvante
• Antidepresivos tricíclicos y anticonvulsivantes
  (40 de casos con componente neuropático)
• Neurolépticos (Levopromacina)
• Corticoides (dexametasona)
• Nunca utilizar placebos
• En la medida de lo posible paciente ambulatorio
  y vía oral
• No hay dependencia psicológica