HASTALIKLARIN BIYOKIMYASI

1
HASTALIKLARIN BIYOKIMYASI
2

• KARBONHIDRAT METABOLIZMASI BOZUKLUKLARI

3
FURUKTOZ METABOLIZMASI ve HASTALIKLARI
4
HEREDITER FRUKTOZ INTOLERANSI

• Herediter fruktoz intoleransi, OR geçen ve
  fruktoz-1- fosfat aldolaz enziminin eksik oldugu
  bir metabolik hastaliktir. 
• Fruktoz alimindan sonra hipoglisemi ve dokuda
  fruktoz-1-fosfat birikimi ile karakterizedir. Bu
  birikim glikojen yikimi yapan glikojen
  fosforilazi inhibe eder. Bu nedenle çocuklarda
  fruktozla tetiklenen hipoglisemi olusur. Çocuklar
  seker almadiklari için dislerinde çürüme olmaz.

5
Diger önemli bulgulari

• Gelisme geriligi
• Kusma
• Sarilik
• Hepatomegali
• Proteinüri
• Böbrekte Fankoni sendromu (Fosfatüri,
  bikarbonatüri, aa.üri, glukozüri)
• Tedavi edilmeyen vakalarda karaciger yetmezligi
  sonucu ölüm görülür.

6

• Bir diger fruktoz metabolizma bozuklugu olan
  Esansiyel Fruktozüride ise Fruktokinaz eksikligi
  vardir.
• Klinik tablo olarak daha selim gidislidir ve
  prognozu iyidir. Idrarda reduktan madde olarak
  çikan fruktoz, yanlis DM teshisi koydurabilir.

7
GALAKTOZ METABOLIZMASI ve HASTALIKLARI
8
GALAKTOZEMI

• Otozomal Resesif geçislidir. Galaktoz 1- P Üridil
  Transferaz enzimi eksikligi vardir.
• Belirtiler yeni dogan döneminde dikkati çeker.
  Süt (laktoz içerir) ile beslenmeyi takiben
  karaciger yetersizligi (bilirubinemi, koagülasyon
  bozukluklari, hipoglisemi) bulgulari ortaya
  çikar.

9

• Galaktoz-1-fosfatin KC, beyin ve renal tübüllerde
  birikmesi hepatik parankimal hastalik, mental
  retardasyon ve renal fankoni sendromuna yol açar.
  Galaktoz, aldoz reduktaz enzimi ile Galaktitolün
  lenste birikmesi de katarakta neden olur.
• Tedavisiz genellikle ilk birkaç ay içerisinde,
  özellikle E.coli sepsisine bagli ölüm görülür.
  Yine tedavisiz vakalarda iki ayda, katarakt ve
  hepatik siroz gelisir.

10

• En sik sarilik yapan metabolik hastaliktir.
  Galaktoz overlere toksik olup, erken menapoz (lt
  35) olumasina neden olur.
• Galakto kinaz eksikliginde ise diger bulgular
  olmayip sadece jüvenil katarakt ile prezente
  olur.

11
GLIKOJEN DEPO HASTALIKLARI

• TIP I (Von Gierke hastaligi)
• Glukoz-6-fosfataz eksikligidir. Sadece hepatik
  enzim yetersizligi vardir. Iskelet veya kalp kasi
  tutulumu yoktur.
• Bu hastalar yenidogan döneminde semptomatik
  açlik hipoglisemisi, hafif hepatomegali ve hafif
  ketozis ile taninirlar.
• Hepatomegali, laktat seviyesinin yüksekligi,
  hiperlipidemi (HiperTrigliseridemiye bagli
  yanaklarda birikim sonucu doll face)
  hiperkolesterolemi , hiperürisemi ile beraber KC
  dokusunda enzim eksikliginin gösterilmesi tani
  koydurur.

12
TIP II (Pompe hastaligi)

• Alfa1- 4 ve alfa1-6 glukozidaz eksikligi
  (Lizozomal alfa glukozidaz enzim eksikligi )
• Lizozomal enzim kusuruna bagli tek glikojen depo
  hastaligidir.
• Klasik infantil formunda hastalik
• Hizla gelisen konjestif kalp yetmezligi
• Kardiyomegali
• Kas hipotonisi
• Güçsüzlük ve makroglossi

13
TIP III

•  Amilo1-6 glukozidaz eksikligi (Debrancher enzim
  eksikligi, Forbes hastaligi, Cori hastaligi)
• KC, myokard ve iskelet kasi tutulumu vardir.
  Klinik olarak Tip 1 den ayirt edilemez.
• Asidoz, hipoglisemi veya hiperlipidemi
  görülebilir. Mental gelisim normaldir

14
TIP IV

• Amilo1-4, 1- 6 transglukozidaz eksikligi
  (brancher enzim eksikligi, Anderson hastaligi)
• Birkaç aylikken baslayan karaciger sirozu ve
  erken dönemde karaciger yetersizliginden
  kaybedilir. Tüm dokular etkilenir.  Mental
  gelisim normaldir.

15
(No Transcript)
16
TIP V

• Kas fosforilazi eksikligi (Mc Ardle hastaligi)
• KC ve düz kaslar etkilenmez. Glikojen
  yikilamadigi için egzersiz sirasinda kramplar
  olusur. Kas harabiyetine bagli kas enzimleri
  (kreatin kinaz) yükselir. Egzersizler sonrasinda,
  kan laktat düzeyinde yükselme görülmez.

17
ÜRE SIKLUS DEFEKTLERI

• En sik OTC eksikligidir. Temel semptomlar
  emmeme,laterji,tasipne ,apnedir. Glutamin
  birikimine bagli beyin ödemi ,ensefalopati, beyin
  kanamasi olusur.  Amonyagin solunum merkezini
  stimule etmesi sonucu respiratuar alkaloz siktir.
  Tablo KC yetmezligindeki hepatik ensafalopatiyi
  taklit eder. Kan amonyak yüksek, üre ise
  düsüktür.

18
Lipoprotein Metabolizma Bozukluklari Biyokimyasi
19
Lipoprotein Metabolizma Bozukluklari

• Hiperlipidemi
• Hipolipidemi

20
HIPERLIPIDEMI

• Toplum dagiliminin en yüksek 5-10u
• Trigliserit gt 200 mg/dL
• Kolesterol gt 240 mg/dL
• Çocuklarda trigliserit gt 140 mg/dL
• kolesterol gt 200 mg/dL

21
Lipit degerleri degiskendir

• Yas
• Genetik
• Beslenme
• Japonyada kolesterol 165 mg/dL
• Bati ülkelerinde 210 mg/dL

22
Lipoproteinin

• Yapiminda artis
• Uzaklastirilmasinda azalma

23
Lipoprotein Metabolizma Bozuklugu

• Apolipoprotein
• Reseptör
• Enzim
• Kofaktör

24
Lipoprotein Metabolizma Bozuklugu

• Birincil (genetik)
• Ikincil (Diabetes Mellitus, hipotiroidizm,
  ilaçlar...)
• Ikisi birlikte

25
Fredrickson Siniflandirmasi
Fenotip Bozukluk Lipit degisikligi
Tip I Silomikron Trigliserit
Tip IIa LDL Kolesterol
Tip IIb LDL - VLDL Kolesterol
Tip III VLDL ve silomikron kalintisi Kolesterol ve trigliserit
Tip IV VLDL Trigliserit
Tip V Silo - VLDL Trigliserit kolesterol
26
Dünya Saglik Örgütü (WHO)
Tip Kolesterol LDL-K trigliserit Bozukluk
I Yüksek Düsük-N Yüksek Silomikron
IIa Yüksek-N Yüksek Normal LDL
IIb Yüksek Yüksek Yüksek LDL-VLDL
III Yüksek Düsük-N Yüksek Silomikron kalintilari ve IDL
IV Yüksek-N Normal Yüksek VLDL
V Yüksek Normal Yüksek Silomikron ve VLDL
27
Lipoprotein fenotiplerinin etiyolojisi
Tip Birincil neden Ikincil neden
I LPL, Apo CII eksikligi SLE
IIa Ailesel Hiperkolesterolemi Hipotiroidizm
IIb Ailesel kombine hiperlipidemi NS, DM, AN
III Aillesel tip III hiperlipoproteinemi Hipotiroidizm, DM, Obesite
IV Ailesel kombine hiperlipidemi Ailesel hipertrigliseridemi DM, KBY
V Ailesel hipertrigliseridemi Apo CII eksikligi Alkol, diüretik, beta-bloker, OC
28
Ailesel Hiperkolesterolemi (Tip IIa)

• LDL reseptöründe gen kusuru
• Plazma total kolesterol ve LDL-kolesterol artisi
• Total kolesterol heterozigotlarda 2-3 kat,
  homozigotlarda 3-6 kat artar
• Hiperlipidemi dogumla baslar
• Erken yasta koroner kalp hastaligi görülür

29
Ailesel Hiperkolesterolemi (heterozigot)

• 1/500
• Kolesterol gt 300 mg/dL
• LDL-K gt 250 mg/dL
• Trigliserit düzeyleri normal
• Koroner kalp hastaligi erkeklerde 45, kadinlarda
  55 yas öncesinde görülür

30
Ailesel Hiperkolesterolemi (homozigot)

• 1/ 1.000.000
• 10 yaslarinda KKH
• Tedavi edilmezsa 20li yaslarda MI
• Kolesterol gt 600 mg/dL
• LDL-K gt 550 mg/dL
• Planar ksantom

31
Lipoprotein Metabolizma Bozukluklarinin Önemi

• Hastalarin tanisi
• Ailelerinin takibe alinmasi
• Lipoprotein metabolizmasinin anlasilmasi
• Atheroskleroz olusumunun anlasilmasi
• TUS sorularinin yanitlanmasi

32
Ailesel Defektif Apo B 100

• Apo B 100 mutasyonu
• 1/500 - 700
• Total kolesterol ve LDL-kolesterol yüksek
• Trigliserit normal
• Erken koroner kalp hastaligi riski yüksek
• Ailesel hiperkolesterolemiden daha hafif seyirli

33
Ailesel Kombine Hiperlipidemi

• Sebebi bilinmiyor
• Orta derecede kolesterol ve/veya trigliserit
  artisi
• Hiperapobetalipoproteinemi
• Küçük yogun LDL artmis
• Tip IIa, IV veya IIb
• Koroner kalp hastaligi riski yüksek
• Obesite, hiperürisemi, glukoz intoleransi ile
  birlikte olabilir Sendrom Xe benzerlik gösterir.

34
Sendrom X

• Insülin direnci
• Küçük yogun LDLde artis
• Trigliserit düzeylerinde artis
• HDL-Kde azalma

35
Tip III Hiperlipoproteinemi(ailesel
disbetalipoproteinemi)

• Apo E mutasyonu
• Kolesterolden zengin artik lipoproteinler birikir
  (beta VLDL)
• Kolesterol ve trigliserit 300-400 mg/dl
  düzeylerindedir
• HDL-Kün normal olmasi tipiktir
• LDL-K düsüktür
• Palmar ksantomlar patognomonik

36
Tip III Hiperlipoproteinemi(ailesel
disbetalipoproteinemi)

• Erken yasta koroner kalp ve periferik damar
  hastaligi görülür
• Obesite, alkol kullanimi, D.M. Ve hipotiroidizm
  tip III fenotipini arttirir

37
Lipoprotein Lipaz Eksikligi

• LPL gen mutasyonu
• Bebek veya çocukta tekrarlayan karin agrisi veya
  pankreatit ve hipertrigliseridemi
• Plazma trigliserit düzeyi gt 1000 mg/dL
  (silomikronemi sendromu)
• Döküntülü ksantomlar ve lipemia retinalis

38
Lipoprotein Lipaz Eksikligi

• Plazma bir gece buzdolabinda beklediginde üstte
  krema gibi silomikronlar, altinda bulaniklik ise
  VLDLdir
• Homozigot 1/1.000.000
• Yari normal LPL 1/500

39
Apo C II Eksikligi

• LPL eksikligine benzer bir tablodur
• Otozomal resesif geçislidir

40
Ailesel Hipertrigliseridemi

• Apo B normal, trigliserit yapimi asiri
• Trigliseritten zengin büyük VLDL
• HDL-kolesterol düzeyleri düsük
• Plazma kolesterolü referans aralikta

41
Ailesel Hipoalfalipoproteinemi

• HDL-kolesterolü düsüktür
• Erkeklerde lt 30 , kadinlarda lt 40 mg/dL
• Erken yasta ve artmis koroner kalp hastaligi
  riski
• Nedeni bilinmemektedir

42
Apo AI mutasyonlari

• HDL-K lt 10 mg/dL
• Koroner kalp hastaligi ile iliskisi yok
• Ksantom
• Korneal opasite

43
Kolesterol Ester Transfer Protein Eksikligi

• Azalmis CETP aktivitesisonucu homozigotlarda
  HDL-K gt 100 mg/dL
• Koroner kalp hastaliginda olasi korunma ?

44
Lesitin Kolesterol Açil Transferaz Eksikligi

• Korneal opasite
• Normokromik anemi
• Böbrek yetmezligi
• Hem periferde hem de lipoprotein partiküllerinde
  kolesterol birikimi olur
• Kolesterol seviyeleri degiskendir
• HDL-kolesterol düzeyleri çok düsüktür

45
Balik Gözü Hastaligi

• LCAT eksikliginin hafif formudur
• Anemi, böbrek yetmezligi, erken koroner kalp
  hastaligi riski yoktur

46
Tangier Hastaligi

• HDL ve LDL kolesterol düzeyleri düsüktür
• Portakal rengi tonsiller
• Korneal opasite
• Hepatosplenomegali
• Periferik nöropati
• Asiri miktarda kolesterol esteri RES
  makrofajlarinda birikir
• ABC-1 mutasyonu

47
Aielesel Hipobetalipoproteinemi

• Heterozigotlarda kolesterol ve LDL-K düzeyleri
  normalin yarisi kadar, homozigotlarda lt 50 mg/dL
• Heterozigot 1/500
• HDL-K normal veya hafif artmis
• Yag malabsorbsiyon bulgulari (yagda eriyen
  vitaminlerin emilememesi sonucu)

48
Abetalipoproteinemi

• Apo B-içeren lipoproteinler yok
• 1 / 1.000.000

49
Ikincil Hiperlipidemi Nedenleri

• Hormonal etkiler
• Metabolik bozukluklar
• Böbrek hastaliklari
• Tikanma tipi karaciger hastaliklari
• Toksinler
• iyatrojenik

50
Hormonal Etkiler

• Gebelik
• Ekzojen seks hormonlari
• Hipotiroidizm

51
Metabolik Bozukluklar

• Diabetes Mellitus
• Gut
• Obesite
• Progresif parsiyel lipodistrofi
• Depolama bozukluklari

52
Böbrek Hastaliklari

• Nefrotik Sendrom
• Kronik Böbrek Yetmezligi, diyaliz veya
  transplantasyon sonrasi

53
Toksinler

• Alkol
• Dioksin veya klorlu hidrokarbonlar

54
Iyatrojenik

• Antihipertansifler
• Immunosüpresanlar
• Diger ilaçlar

55
Endokrin/Metabolik ikincil hiperlipidemi nedenleri
Hastalik lipoprotein Mekanizma (?)
Diabetes M. VLDL, silo yapim, yikim
Hipotiroidizm LDL temizlenme
Östrojen VLDL yapim
Glukokortikoid VLDL, LDL VLDL yapimi LDL dönüsümü
Hipopituitarizm VLDL, LDL VLDL yapimi LDL dönüsümü
Akromegali VLDL yapim
A. nervoza LDL safra atilimi
Lipodistrofi VLDL yapim
56
Diabetes Mellitus

• Hipertrigliseridemi 1/3 vakada
• HDL-K düsük
• Insülin eksikligi LPL aktivitesinde azalma
• Lipolizde artma
• Karacigerde VLDL yapimi artar
• LDL de artabilir

57
Endokrin disi ikincil hiperlipidemi nedenleri
Hastalik lipoprotein Mekanizma (?)
Alkol VLDL, silo Yapim
Nefrotik Send. VLDL, LDL VLDL yapimi
Üremi VLDL Temizlenme
Safra tikanikligi LP-X Safra K ve FL dolasima geçmesi
Hepatit VLDL LCAT
SLE silo LPL aktiv.
Monoklonal gamopati VLDL, IDL, LDL Yikim
58

• PORFIRYALAR

59
Akut intermittent porfirya

• Otozomal dominant geçer. Kadinlarda siktir.
  Porfobilinojen deaminaz (Üroporfirinojen sentaz)
  eksiktir. Idarda aminolevulinik asit ve
  porfobilinojen atilimi artar.
• Idrar havaya ve isiga maruz kalinca koyulasir.
  Genellikle asemptomatiktir ancak, ALA sentazi
  aktive eden enzim induktörleri hastaligi
  semptomatik hale getirir. Östrojen, sülfonamid ve
  barbitürat alinimiyla semptomatik hale geçebilir.

60
Porfirya kutanea tarda

• UPG  dekarboksilaz eksiktir. En sik görülen
  porfiryadir. Otozomal dominant geçer.
  Hexochlorobenzen ve polikloro hidrokarbonlar
  edinsel porfirya kutunea tardaya sebep
  olabilirler.
• Idrarda üroporfirin atilim artar.

61

• YAG ASIDI METABOLIZMA HASTALIKLARI

62
YAG ASIDI MITOKONDRIAL OKSIDASYON DEFEKTI

• Klinik bulgular kusma, hizla komaya ilerleyen
  letarji ve konvülziyonlardir. Ayni zamanda kas
  zayifligi ve kardiyomiyopati vardir.
• Laboratuar bulgulari Nonketotik hipoglisemi,
  yüksek plazma NH3, ALT, AST ve uzun PT, PTT.

63

•    Yag asitlerinin mikrozomal ve oksidasyonundan
  kaynaklanan idrarda orta zincirli dikarboksilik
  asit düzeylerinde artis olur. Sekonder karnitin
  eksikligi meydana gelir.
• Tedavi Akut atakta acilen 10 dekstroz IV.
  verilerek lipoliz baskilanmaya çalisilir. Kronik
  tedavi hastalarin asla 10-12 saatten fazla aç
  kalmamalari ile saglanir.

64
REFSUM HASTALIGI

• Alfa oksidaz eksikligidir. Refsum hastaliginda
  dallizincirli yag asidi olan fitanik asid
  birikir. Fitanik Asid insanda bulunmaz. Inek
  sütünden alinir.
• Refsum Semptomlari
•             Retinitis pigmentoza
• Iktiyozis
•             Gece körlügü
•     Periferal nöropati (8. kranial sinir
  tutumuna bagli sagirlik olusur)
•             Ataksi

65
ZELLWEGER SENDROMU

• Tipik yüz görünümü (yüksek alin, çekik gözler,
  hipoplastik kas kavsi ve epikantal kivrimlar)
  Hipotoni vemongoloid görünüm nedeniyle Down
  sendromu ile karisabilir.
• Neonatal konvülziyonlar, psikomotor retardasyon
  Göz bulgulari (katarakt, glokom, kornea
  bulanikligi, Brushfield lekeleri, pigmenter
  retinopati, optik sinir displazisi).
• Mikronodüler siroz, hepatomegali, kolestaz, renal
  kistler bulunur. Zellwegerli bebekler nadiren
  birkaç aydan fazla yasar.

66
ADRENOLOKODISTROFI

• Xe bagli geçis gösteren adrenolökodistrofi,
  doymus uzun zincirli yag asidlerinin birikimi,
  adrenal korteks ve sinir sistemi beyaz cevherinin
  progressif fonksiyon bozuklugu ile
  karakterizedir.
• Esas bozukluk çok uzun zincirli doymus yag
  asidleriniri (C24- C26) birikmesidir. Bu yag
  asidlerinin peroksizomlardaki yikim kapasitesi
  azalmistir. Peroksismal lignoceroyl CoA ligazin
  fonksiyonu bozuktur.

67

• Klinik Ilk 3- 4 yaslarda fenotipik özellikler
  normaldir, Daha sonra hastaliga özgü bulgular
  çikar. ALDde ilk semptomlar 4- 8 yaslari
  arasinda ortaya çikar. Ilk ortaya çikan semptom
  hiperaktivitedir. Daha sonra basarili bir ögrenci
  iken okul performansinin bozuldugu görülür.
  Isitme fonksiyonu bozulur. Ataksi, el
  becerilerinde bozulma, konvülziyon ortaya çikar.
• ALDde serebral bulgular hizla ilerler,
  spastisite, paralizi, görme ve isitme bozuklugu,
  konusma ve yutkunmanin bozulmasi belirginlesir.
  Bulgularin agirlasmasi ortalama iki yil alir.
  Addison ve hiperpigmentasyon tabloya eklenir.

68
GENETIK HASTALIKLARINBIYOKIMYASI VE TESTLERI
69
Genler Kalitim birimleri Protein sentezini
kodlayan DNA dizilimleri
70
Genetik hastaliklar Genlerdeki mutasyonlarin
sonucu olarak ortaya çikan patolojik durumlar
71
Mutasyon somatik hücrelerde etkili olursa
edinsel hastalik ortaya çikar Mutasyon germ
kökenli hücrelerde etkili olursa otozomal
(dominant veya resesif) veya cinsiyete bagli
(tipik olarak X kromozomu ile ilgili) kalitilan
kalitsal hastalik ortaya çikar
72
Genetik hastaliklar, Üç grup altinda
incelenirler -Kromozomal bozukluklar -Monogen
ik bozukluklar -Poligenik (multifaktöryel)
bozukluklar
73
Kromozomal bozukluklar Kromozomlarin sayi veya
dizilimindeki degisiklikler nedeniyle eksik veya
fazla genetik materyal olusmasi Çogu (hepsi
degil) edinsel hastaliklara neden olur ve
kalitilmaz Anöploidi Bir veya daha fazla
kromozomun kaybi veya fazlaligidir. Trizomi, bir
kromozomun 2 yerine 3 kopyasinin bulunmasi.
Monozomi, bir kromozomun çift yerine tek kopya
olmasi
74
Monogenik bozukluklar Bir genin veya gen
lokusunun hatasi Kalitsal hastalik ile
sonuçlanmasi en olasi bozukluk Mutasyonlarin
çogunlugu Tek nükleotid eklenmesi (nokta
mutasyonu) Daha fazla nükleotidin eklenmesi veya
çikarilmasi (çerçeve kaymasi mutasyonu)
75
Poligenik (multifaktöryel) bozukluklar Fiziksel
ve kimyasal faktörlerle bozulmus çok sayida genin
etkilesimi sonucu olusan bozukluklar Ailelerden
görülür Kalitim modeli öngörülemez ve tekrarlama
riski tipik Mendelyen genetik bozukluklara bagli
olarak 25-50den azdir Alzheimer hastaligi,
koroner arter hastaligi, belirli kanserler, tip
II diabetes mellitus, hipertansiyon gibi kompleks
hastaliklarin poligenik (multifaktöryel) bozukluk
oldugu düsünülmektedir
76
Genom, genotip, fenotip Insan genomu Her
çekirdekli hücrede 22 çift otozom ve 1 çift seks
kromozomu (diploid sayi-diploid
hücre) Kromozomlarin içindeki bireysel gen
dizilimleri genotipi olusturur Bir genin degisik
sekilleri alel olarak adlandirilir Çiftteki
aleller ayni dizilime sahipse homozigot, farkli
dizilime sahipse heterozigot alellerdir
77
Sperm ve ovum, bir sonraki döle aktarmak için
gereken genetik materyalin yarisini tasirlar
(haploid sayi-haploid hücreler) Sperm ve ovumun
birlesmesi, erken embriyonik hücrelerde görülen
23 çift kromozomu olusturur
78
Genotipin ekspresyonu ile fenotip ortaya
çikar Hastalik fenotipleri göz önüne
alindiginda Baskinlik (dominans), kromozomun
belirli lokusunda heterozigot alellerin varligi
sonucunda görülen fenotipik özelliktir.
Etkilenmis bireyler otozomal dominant hastalik
genine ve normal gene sahiptir
79
Çekiniklik (resesif), kromozomun belirli
lokusunda homozigot alellerin varligi sonucunda
görülen fenotipik özelliktir Aleller otozomlar
üzerinde yerlesmisse fenotipler otozomal dominant
özellikler veya otozomal resesif özellikler
olarak adlandirilir eger X kromozomu üzerinde
yerlesmisse Xe bagli dominant özellikler veya
Xe bagli resesif özellikler olarak adlandirilir
80
Geleneksel kalitim modelleri Otozomal dominant
kalitim modeli 1. Özellikler dikey olarak
(soyagacinda üstten alta) ebeveynden çocuga
aktarilir 2. Kadin ve erkekler kalitim açisindan
esit sansa sahiptir 3. Özellige sahip olan
bireyin bunu çocuklarina geçirme olasiligi
50dir 4. Özellige sahip olmayan bireylerin
çocuklari da özellige sahip olmaz 5. Özellige
sahip bireylerin aileleri de özellige
sahiptir Bazen, otozomal dominant bozuklugu olan
bir üyeye sahip ailenin soyagaci listelenen 5
özelligi izlemez
81
Otozomal resesif kalitim modeli 1. Soyagacinda
özellik yatay olarak görülür 2. Homozigot alele
sahip etkilenmis bireylerin etkilenmemis
heterozigot ebeveynleri vardir 3. Heterozigot
ebeveynlerin homozigot, etkilenmis çocuk sahibi
olma olasiligi 25dir Kistik fibrozis, orak
hücreli anemi, PKU, Tay Sachs hastaligi,
otozomal resesif kalitim modeli gösteren
hastaliklardir. Enzim bozukluklarinin (dogustan
metabolik hastaliklar) çogu otozomal resesiftir
82
Xe bagli kalitim modeli 1. Tasiyici kadin 50
olasilikla normal X kromozomunu kiz veya erkek
çocuga aktarir 2. Etkilenmis erkeklerin tüm erkek
çocuklari saglam, tüm kiz çocuklari ise
tasiyicidir 3. Tasiyici kadin 25 olasilikla
etkilenmis erkek çocuk, etkilenmemis erkek çocuk,
tasiyici olmayan kiz çocuk ve tasiyici kiz çocuk
sahibi olur Hemofili, Duchene müsküler distrofisi
(DMD) ve frajil X sendromu Xe bagli bozukluk
örnekleridirler
83
Geleneksel olmayan kalitim modelleri Uniparental
dizomi Bir bireyin her iki kromozom kopyasinin
bir ebeveyninden gelmesi durumunda Imprinting
Çocukta genin anneden veya babadan kalitilmasi
ile belirlenen tercihli ekspresyon Mozaizm Iki
veya daha fazla hücre tipi varliginda birinin
normal, digerinin anormal genetik yapiya sahip
olmasi Antisipasyon Üçlü tekrarlarin
genislemesine bagli olarak hastalik baslangicinin
beklenenden daha erken olmasi
84
Mitokondriyal kalitim modeli mtDNA tümüyle
ovumun sitoplazmasindadir ve kalitim sekli
dikeydir Yaklasik 50 zararli mtDNA bozuklugu
erkek ve kzi çocuklari etkiler
85
Özel kalitsal hastaliklar -Neoplastik
hastaliklar -Kardiyovasküler hastaliklar Faktör
V mutasyonu -Nöromüsküler hastaliklar -Nörolojik
hastaliklar Huntington hastaligi Frajil X
sendromu Ailesel erken baslangiçli Alzheimer
hastaligi -Dogustan metabolik hastaliklar Lizozom
al depo hastaliklari -Diger sik rastlanan
kalitsal bozukluklar Herediter
hemokromatoz Kistik fibrozis
86
Kalitsal hastaliklarin klinik özellikleri Bir
çogu klinikte anormallik yaratmaz Genetik
danismanlik, prenatal tani ve gebeligin
sonlandirilmasi açisindan önemlidir Uygulanacak
tedavi, geri dönüsümsüz klinik sonuçlari veya
ölümü önler
87
Kalitsal hastaliklarin klinik laboratuvarda
degerlendirilmesi -Kromozom analizleri -DNA
analizleri Gen dizilimleri kalitsal
hastaliklardaki mutasyonlarin belirlenmesi -Enzim
aktivitesi yoklugu veya azliginin
belirlenmesi -Öncül proteinlerde konsantrasyon
artisinin belirlenmesi -Birikmis metabolitin
degerlendirilmesi -Enzim-substrat reaksiyon
ürününün eksikliginin belirlenmesi
88
Prenatal tarama testleri Yüksek risk
gruplarinda -Daha önce hasta bir çocuk dogurmus
olan kadinlar -Tasiyiciligin yüksek oldugu etnik
gruplar Sadece bazi hastaliklar için Amniosentez
veya korionik villus biopsisiyle alinan
fibroblastlar kültüre ekilir, üreyen hücrelerde
metabolik defekt gösterilir.
89
Yenidoganda tarama testleri Dogumdan sonraki
6-9. günlerde topuktan süzgeç kagidina alinan
kan, 4-6. haftalarda alinan idrarda -Fenilketonür
i -Hipotiroidizm -Galaktozemi -Kistik fibrozis
için Pozitif test yenilenmeli, nicel testler
yapilmali
90
Bebeklik veya erken çocuklukta tarama
testleri Kusma Gelisme geriligi Hepatosplenome
gali Uzun süren sarilik Mental retardasyon,
epileptik nöbet Çamasir veya çarsaflarda özel
koku veya renk Hipoglisemi Metabolik
asidoz Tedaviye dirençli rasitizm Böbrek
taslari varliginda
91
Dogustan metabolizma bozukluklarinin tanisi için
dolayli tarama testleri -Üre döngüsü
bozukluklarinda plazma amonyak düzeyi
ölçümü -Amino asit metabolizmasi bozukluklarinda
plazma ve idrarda amino asit kromatografisi Dalli
zincirli amino asit metabolizma bozuklugunda
idrarda organik asit aranmasi
92
Karbohidrat metabolizmasi bozukluklari ve
laboratuvar -Glikojen depo hastaliklari (tip
I-IX glikojenoz) -Galaktozemi -Fruktoz
metabolizmasi bozukluklari Kalitsal fruktoz
intoleransi Esansiyel fruktozüri Genellikle
hipoglisemi ve kas güçsüzlügü ile
karakterizedirler
93
Amino asit metabolizmasi bozukluklari ve
laboratuvar Fenilketonüri Fenilalanin
hidroksilaz eksikligi veya yoklugu Guthrie
tarama testi Bacillus subtilis adli organizmanin
emdirildigi disk seklindeki filtre kagidina topuk
kaninin uygulanmasiyla mikroorganizmanin üremesi
testin pozitif oldugu anlamina gelir. Test, kan
fenilalanin düzeyi ölçümüyle dogrulanmalidir
94
Alkaptonüri Homogentisik asit oksidaz
eksikligi Idrarla homogentisik asit atilir
idrar bekletilince koyulasir
95
Ardiç agaci surubu idrar hastaligi (Maple syrup
Urine Disease, MSUD) Dalli zincirli amino
asitlerin metabolizmasi sirasinda olusan
ketoasitleri dekarboksile eden enzim
eksikligi Idrarla atilan ketoasitler, idrarin
karakteristik ardiç agaci surubuna benzeyen
kokusundan sorumludurlar Laboratuvar
arastirmalari sirasinda hastalarda metabolik
asidoz ve hipoglisemiye rastlanir Tani, plazmada
asiri miktarda yükselmis dalli zincirli amino
asit düzeylerinin saptanmasiyla konur
96
Organik asidemiler ve laboratuvar Amino asit,
karbohidrat ve lipid metabolizmasi sirasinda
sentezlenen düsük molekül agirlikli karboksilik
asitlerin birikmesi Hipoglisemi, ketozis, laktik
asidozis ve hiperammonemi görülür Tani, idrarda
özgün organik asit düzeyinin saptanmasi ve enzim
aktivitelerinin belirlenmesiyle konur
97
Hiperammonemiler ve laboratuvar Üre döngüsünde
yer alan enzimlerden birinin eksikligine
bagli Kan amonyak düzeyi yüksekligi
98
Reye sendromu ve laboratuvar 15 yasin altindaki
çocuklarda, genellikle bir ust solunum yolu
enfeksiyonunu takiben kusma, konvülsiyon ve koma
Serum transferazlari ve amonyak düzeyi
yüksekligi, metabolik asidoz, uzamis protrombin
zamani ve hipoglisemi baslica laboratuvar
bulgularidir
99
Kistik fibrozis ve laboratuvar Kistik fibrozis
membran iletkenlik düzenleyicisindeki (CFTR)
kusur nedeniyle Salgilarin su içerigi azalmistir
ve normalden daha koyu kivamda bulunurlar Tani,
karakteristik klinik bulgularla ve ter klor
konsantrasyonunun 60 mmol/Lnin üstünde olmasiyla
konur
100
Lizozomal depo hastaliklari ve laboratuvar Lizozo
mlardaki hidrolitik enzimlerin bir veya daha
fazlasi tarafindan yikilabilecek lizozomal
metabolitlerin birikmesi sonucu -Niemann-Pick
hastaligi (sfingomiyelin lipidoz) Sfingomyelinaz
eksikligi -Gaucher hastaligi (glukozilseramid
lipidoz) ß-glukozidaz eksikligi -Krabbe
hastaligi (galaktozilseramid lipidoz)
Galaktozilseramid ß-glukozidaz eksikligi -Fabry
hastaligi a-galaktozidaz eksikligi -Tay Sachs
hastaligi (GM2-gangliozidoz) ß-N-asetil
Glukozaminidaz A (NAG-A) eksikligi
101
Ilaç duyarliliklari ve laboratuvar -Suksametonyum
duyarliligi Psödokolinesteraz aktivitesi
düsüklügü -Bazi sitma ilaçlari ve K vitamini
analoglarina bagli hemolitik kriz
Glukoz-6-fosfatdehidrogenaz aktivitesi eksikligi