Infection par le VIH et SIDA

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Infection par le VIH et SIDA
Moutschen Version revue et commentée par MM le
17 avril 2002

• SBIM novembre 2001

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Immunodéficience grave liée à la déplétion et à
la dysfonction des cellules immunitaires CD4 et
entraînant la survenue dinfections, de cancers
opportunistes et de troubles neurologiques
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VIH
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Le génome de VIH
Moutschen Vous devez connaître les gènes gag,
pol et env et les protéines codées par ces gènes
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Le génome de VIH
Moutschen A titre indicatif uniquement
6
Le génome de VIH
Moutschen A titre indicatif
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Cycle viral
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Moutschen Ne pas connaître en détail. Les
grandes étapes doivent être connues, surtout si
elles constituent des cibles thérapeutiques
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VIH  budding 
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Corécepteurs du VIH
Moutschen Important
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Moutschen La fusion de lenveloppe lipidique du
virus avec la membrane est impossible si gp120
na pas lié son corécepteur
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Les corécepteurs du VIH
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Evolution de la lymphocytose CD4
14
Quest ce qui fait chuter la lymphocytose CD4?
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Différenciation thymique
Prolifération périphérique
Lymphocytes périphériques
Mort cellulaire
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Le VIH provoque une déplétion des lymphocytes T
CD4 essentiellement par des effets périphériques.
Il existe aussi un impact sur la lymphopoïèse
thymique mais cet effet est surtout important
chez lenfant
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La déplétion périphérique est due est des effets
cytopatiques directs (cellules productivement
infectées) mais est aussi liée à une activation
polyclonale de tous les lymphocytes T (infectés
ou non). Cette activation résulte en une apoptose
accélérée
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Linfection par le VIH provoque aussi une
activation polyclonale quantitativement et
qualitativement anormale du système immunitaire
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Un facteur supplémentaire responsable de la chute
rapide de la lymphocytose CD4 sanguine est le
 trapping  des lymphocytes T CD4 dans les
ganglions infectés
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VIH et organes lymphoïdes secondaires
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Véhiculé dans les ganglions par les cellules
dendritiques
Infection sélective de cellules dendritiques par
souches R5
Fusion de cellules dendritiques et de lymphocytes
T CD4
Transport du virus vers les ganglions régionaux
Extension de linfection aux lymphocytes T CD4
activés
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Stocké sur les cellules folliculaires
dendritiques des centres germinatifs par
lintermédiaire des récepteurs FcgR
Ne pas confondre les cellules dendritiques et les
cellules folliculaires dendritiques!
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Deux conséquences de ce tropisme pour les organes
lymphoïdes secondaires

• Désorganisation progressive de larchitecture des
  ganglions lymphatiques chez les patients infectés
• Quantité de virus et fréquence de cellules
  infectées beaucoup plus élevés dans les organes
  lymphoïdes que dans le sang

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Autres anomalies immunitaires

• Toutes les manifestations ne sont pas liées à
  linfection directe des cellules considérées par
  le VIH
• Rôle de facteurs solubles (protéines du VIH,
  cytokines)
• Anomalies liées à la perte du rôle auxiliaire des
  lymphocytes T CD4

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Réponses immunitaires anti-VIH
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Rôle de limmunité anti-VIH

• Protection chez de rares sujets exposés mais non
  infectés
• Rôle dans la chute initiale de charge virale et
  dans le pronostic à long terme
• CD8 (lymphocytes T cytotoxiques) et charge
  virale. Relation inverse

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CTL et charge virale
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Manifestations cliniques

• A primoinfection ou asymptomatique ou
  adénopathies
• B signes  mineurs  (type ARC)
• C SIDA
• infections opportunistes (virus, champignons,
  parasites, bactéries)
• cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal)
• atteinte neurologique (AIDS related dementia)

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Moutschen A titre indicatif, connaître quelques
exemples de manifestations dans chaque catégorie
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Manifestations cliniques les plus fréquentes
dentrée en stade C

• pneumonie à Pneumocystis Carinii (38)
• candidose oesophagienne, trachéale ou bronchique
  (16)
• HIV-associated wasting syndrome (18)
• perte de plus de 10 du poids corporel
• diarrhée (gt 2selles diarrhéiques /jour pendant un
  mois)
• fièvre inexpliquée pendant plus dun mois

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HIV et lymphomes

• Incidence constante malgré HAART
• 5-10 des patients infectés par le VIH
  développeront un lymphome
• 95 des cas lymphomes dérivés des lymphocytes B

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Cancers

• Sarcome de Kaposi et virus HHV-8
• Cancer du col utérin et virus HPV
• Lymphomes non hodgkiniens et virus EBV

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Manifestations neurologiques

• Essentiellement liée à la présence de macrophages
  et cellules microgliales infectées qui perturbent
  fortement la fonction neuronale

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Diagnostic de linfection par le VIH
Moutschen Savoir que lELISA et le WB sont des
techniques de détection des anticorps alors que
la PCR détecte le RNA viral (rt-PCR). Connaître
aussi la différence entre ELISA et WB et les
avantages et inconvénients respectifs de chaque
technique

• ELISA
• Westernblot
• PCR

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Evaluation biologique du patient infecté par le
VIH

• Lymphocytose CD4
•  Charge virale 

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Lymphocytose CD4

• Cytofluorimétrie de flux
• Intérêt respectif des valeurs absolues et des
  valeurs relatives
• Valeurs normales 700-1100/mm3
• Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne
  représentent quune faible fraction des
  lymphocytes totaux (variations fréquentes et non
  spécifiques de la lymphocytose sanguine)

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Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de
linfection par le VIH

• Evaluer lintensité de limmunodéficience
• Modérée lt400 CD4
• Sévère lt200 CD4
• Très sévère, menaçante à court terme lt50 CD4
• Poser lindication dun début de traitement
  antirétroviral
• Suivre lefficacité du traitement

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Charge virale

•  le nombre de copies de RNA viral présentes dans
  le plasma 
• On présume que cette valeur est directement liée
  au niveau global de réplication du VIH dans
  lorganisme
• Plusieurs types de tests basés sur
  lamplification des acides nucléiques
• Amplification de la cible
• Amplification du signal

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Charge virale

• bDNA (branched DNA)
• signal amplification
• RT-PCR (Amplicor Roche)
• Amplification de la cible
• NASBA (nucleic acid sequence based amplification)
• Amplification du RNA (et non du DNA comme dans la
  RT-PCR)

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Utilité de la mesure de charge virale

• Evaluer lindication de débuter un traitement
• Evaluer lefficacité thérapeutique
• Objectif thérapeutique charge virale inférieure
  au seuil de détection lt50 copies/ml

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Limitations de la mesure de la charge virale

• Compartiment analysé
• Remontées fugaces de charge virale associées à
  des phénomènes inflammatoires intercurrents
  ( blips )
• Technique semi-quantitative

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Moutschen Ceci illustre seulement le caractère
semi-quantitatif des mesures de charge virale
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Autres tests
Moutschen A titre indicatif

• Immunitaires
• Marqueurs dactivation du Système immunitaire
• b2-microglobuline
• Néoptérine
• Marqueurs membranaires (HLA-DR, CD25, CD38)
• Virologiques
• Antigène p24
• Typage SI/NSI
• Génotype sous-types

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HAART

• Highly active antiretroviral therapy

45
Une restauration immunologique biphasique
46
Les chiffres de la restauration
47
Différents réservoirs
Moutschen Schéma compliqué mais je vous demande
de le comprendre (pas de retenir tous les détails
par cœur)
48
Eradiquer le dernier compartiment
49
Deux types de latence et réservoirs
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Résistances au traitement

• La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup
  derreurs de copie dès que la réplication
  persiste, il y a beaucoup de mutations qui
  peuvent conférer une résistance si des
  antirétroviraux sont pris concomitamment

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Importance dévaluer les résistances avant
dentamer un traitement ou avant de changer de
traitement
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Evaluation des résistances

• Deux types de tests
• Génotypiques
• Séquençage total
• Amplification partielle de codons associés à la
  résistance (INNO-LIPA)
• Phénotypiques
• Souches du patient
• Virus recombinants (avec gène bien particulier de
  la souche du patient pol)

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Génotype

• Résistance au rétrovir (exemple)

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Immunodéficiences acquises

• Infections
• HIV
• Autres infections virales EBV, CMV, rubéole,
  rougeole, influenza
• Autres infections (bactériennes, mycotiques,
  parasitaires)

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Immunodéficiences acquises

• Etats néoplasiques
• Myélome, Waldenström
• Leucémies chroniques et aiguës
• Hodgkin
• Certaines tumeurs solides glioblastomes

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Immunodéficiences acquises

• Iatrogènes
• cytostatiques
• immunosuppresseurs
• corticostéroïdes
• phénytoïne, pénicillamine
• greffe de moelle ( surtout si GVHD)

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Immunodéficiences acquises

• Métaboliques
• Diabète
• Malnutrition
• Perte de protéines (syndrome néphrotique,
  entéropathie exsdudative)
• Splénectomie

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Immunodéficiences acquises

• Maladies autoimmunitaires
• lupus érythémateux
• polyarthrite rhumatoïde
• hépatite chronique active