Estrategias actuales en los tratamientos de rescate

1
Estrategias actuales en lostratamientos de
rescate

• Pere Domingo
• Unidad de Enfermedades Infecciosas
• Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
• Universitat Autònoma de Barcelona
• Barcelona

2
Contenido

• Consideraciones preliminares
• Desarrollo de virus multirresistentes
• La importancia de la adherencia
• Definición de fracaso terapéutico
• Evaluación del paciente con virus
  multirresistentes
• Principios en la selección de un régimen de
  rescate
• Mutaciones de resistencia
• Identificación de fármacos activos

3
Contenido

• Consideraciones preliminares
• Desarrollo de virus multirresistentes
• La importancia de la adherencia
• Definición de fracaso terapéutico
• Evaluación del paciente con virus
  multirresistentes
• Principios en la selección de un régimen de
  rescate
• Mutaciones de resistencia
• Identificación de fármacos activos

4
Desarrollo de virus multirresistentes

• Transmisión de cepas multirresistentes
• Terapia inicial inadecuada
• Terapia secuencial
• Regímenes iniciales inadecuados
• Factores farmacocinéticos
• Farmacogenética
• Interacciones
• Restricciones con comida

µM
5
Patrones e impacto de la transmisión de
resistencias
Prevalencia de Resistencias, 19981 (n 257) 19991 (n 239) 20001(n 299) 2003-20062 (n 3130)
Cualquier fármaco 5.5 8.8 10.7 10.4
ITIAN 5.1 7.1 7.7 3.6
ITINAN 0.4 2.1 1.7 6.9
IP 0 0.8 3.0 2.4
2 drug class 0 1.3 1.3 1.9

• La resistencia basal aumenta el riesgo de fracaso
  virológico3

Mutaciones basales n Incidencia de fracaso virológico Incidencia de fracaso virológico
Mutaciones basales n FTC/ddI/EFV d4T/ddI/EFV
Salvaje 456 4 11
K103N 14 43 71
Otras ITINAN 34 14 33
ITIAN 34 12 29
g
1. Bennett D. CROI 2002 2. Wheeler W. CROI 2007
3. Borroto-Esoda K. CROI 2004.
6
Transmisión de resistencia a fármacos SPREAD y
CATCH
Comparación de datos de 2002-2003 del SPREAD
(Europa e Israel) con datos retrospectivos
previos del CATCH (Europa)
Wensing AMJ. IAC 2006.
7
Prevalencia de resistencia basal por familias en
España
400 seroconvertores recientes (lt 12 m tras
exposición) entre enero/97 y diciembre/06
De Mendoza C. CROI 2007
8
Terapia secuencial
Mitad 90s
Mitad 00s
Inicio00s
Final 90s
Inicio 90s
Final 80s
Inicio 80s
9
Estudio DAUFIN ZDV/3TC NVP BID vs TDF, 3TC QD
NVP QD

• Estudio en naives planificado para reclutar 250
  pacientes pero interrumpido a 71 por fracaso
  virológico precoz
• ZDV/3TC NVP BID (1/35)
• TDF 3TC NVP QD (9/36)
• Resistencia basal en 1/8
• Niveles de NVP adecuados en todos los fracasos
• Causa del fracaso desconocida, pero se debe ser
  cauto con regímenes no probados

103N
190A
Mutaciones
181C
65R
184V
0
2
4
6
8
10
Individuos con cada mutación, n
Rey D. CROI 2007.
10
Concentraciones de Efavirenz y Polimorfismos de
CYP2B6
Americanos europeos
Americanos africanos
Todos los sujetos
250
200
150
ABC0-24h de Efavirenz (?g x hr/mL)
100
50
0
GG GT TT
GG GT TT
GG GT TT
Genotipo CYP2B6 G516T
Haas DW. AIDS 2004.
11
CYP2B6 516GgtT y concentraciones plasmáticas tras
interrupción de EFV
Cada panel muestra las concentraciones de EFV
post-discontinuación Panel A Sujetos con GG en
CYP2B6 posición 516 mediana t1/2 23 h (RIC,
18-35 h) Panel B Sujetos con GT en CYP2B6
posición 516 mediana t1/2 27 h (RIC, 19-31
h) Panel C Sujetos con TT en CYP2B6 posición
516 mediana t1/2 48 h (RIC, 38-77 h)
A
10,000
n 78
1000
EFV (ng/mL)
100
10
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Días tras la última dosis
B
10,000
n 60
1000
EFV (ng/mL)
100
10
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Días tras la última dosis
C
10,000
n 14
1000
EFV (ng/mL)
100
10
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Días desde la última dosis
Ribaudo HJ. CID 2006.
12
Interacción entre atazanavir y omeprazol

• N 48 sujetos HIV(-)
• La exposición a ATV se reduce sustancialmente por
  la coadministración con OMP 40 mg
• No se correlaciona con el aumento de dosis de ATV
  o de 8 oz de cola
• La exposición a OMP no se altera de forma
  sigificativa
• El efecto de OMP 20 mg es desconocido
• Contraindicada su co-administración

ATV/r 300/100
ATV/r 300/100 40 mg OMP
ATV/r 300/100 40 mg OMP cola
10,000
ATV/r 400/100 40 mg OMP
Valle de Atazanavir (ng/mL)
1000
100
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Tiempo (h)
Agarwala S. CROI 2005.
13
BI 1182.51 Uso de Tipranavir en regímenes de
doble IP reforzados
Ratio de concentraciones de IP con TPV sin TPV
Mediana de cambio CV desde basal
Monoterapia
TPV añadido a LPV, APV, SQV reforzado
APV
LPV
SQV
0
TPV/r
TPV/APV/r
1.2
TPV/SQV/r
TPV/LPV/r
-0.2
1
-0.4
0.8
Cambio en el ARN VIH-1 (log10 copias/mL)
-0.6
(/- 90 Intervalo de confianza)
Ratio de la Media geométrica
0.6
-0.8
-1.0
0.4
-1.2
0.2
-1.4
0
0
2
4
6
8
AUC
Cmax
Cmin
Semanas de tratamiento
Walmsley S. IAC 2004.
14
Adherencia y fracaso virológico
Maggiolo F. HCT 2007.
15
Cohorte HOPS Toxicidad precoz
OBrien ME. JAIDS 2003.
16
Porqué olvidan dosis los pacientes?
Razones esgrimidas para el olvido de dosis de
antiretrovirales(Cuestionario estructurado) ()
0
10
20
30
40
50
60
52
Demasiado ocupado/olvido
46
Fuera de casa
45
Cambio en rutina diaria
27
Depresión/sobrepasado
20
Vacaciones terapéuticas
20
Se quedó sin medicación
Demasiadas pastillas
19
19
Preocupado por pérdida actividad
18
Creencia de excesiva toxicidad
Posibles intervenciones
17
Evitación de efectos adveroso
Simpliicar esquema de dosis
17
No querían que otros lo notaran
Disminuir nº pastillas
16
Le recuerda la infección
14
Confusión acerca de las dosis
Otras
13
No creyó que su salud mejorara
10
Para que duraran más
9
Se le dijo que las medicinas no eran buenas
Gifford AL. JAIDS 2000.
17
Adherencia y anomalías de la distribución de la
grasa
Cuestionario auto-reportado administrado a
pacientes que recibían TAR para evaluar la
percepción del paciente de redistribución grasa y
adherencia al TAR presente y futura
Riesgo de no adherencia futura OR (IC 95) P
Acúmulo graso percibido por el paciente 4.67 (1.01-22.4) .05
Duración del TAR por año adicional 1.84 (1.08-3.15) .03
N 207
Log-rank P 0.007
Probablidad de desarrollo de redistribución grasa
evaluada por el clínico
Adherentes
Austado por demografía, factor de riesgo, uso
previo de ARVs y duración total del TAR.
No adherentes

• Los pacientes más adherentes tenían un mayor
  riesgo de redistribución grasa detectada por el
  clínico
• Los pacientes con cambios corporales
  autopercibidos tenían un mayor riesgo de no
  adherencia subsecuente

Semana desde la fecha del cuestionario
Ammassari A. JAIDS 2002
18
Definición de fracaso

• Fracaso virológico
• Fracaso en alcanzar o mantener máxima supresión
  virológica
• Fracaso inmunológico
• Disminución progresiva del recuento de células
  CD4
• Fracaso clínico
• Progresión de la enfermedad clínica

19
Evaluación del paciente con virus
multirresistentes

• Deben siempre considerarse las opciones de
  tratamiento que aparezcan y la necesidad de
  potenciar el régimen al uso (p.e., riesgo de
  progresión clínica)

20
Principios en la selección de un régimen de
rescate

• Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin
  importar lo extenso de su experiencia al tto
• Conseguir y mantener un nivel indetectable de ARN
  del VIH-1
• Para pacientes con acceso a 2 fármacos activos,
  el objetivo es la supresión viral completa
• Los nuevos fármacos permiten que un nº creciente
  de pacientes de rescate alcance la supresión
  viral completa
• Un IP potenciado activo junto con un fármaco de
  una nueva familia debe proporcionar una potente
  actividad antiviral

21
Principios en la selección de un régimen de
rescate

• Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin
  importar lo extenso de su experiencia al tto
• Conseguir y mantener un nivel indetectable de ARN
  del VIH-1
• Para pacientes con acceso a 2 fármacos activos,
  el objetivo es la supresión viral completa
• Los nuevos fármacos permiten que un nº creciente
  de pacientes de rescate alcance la supresión
  viral completa
• Un IP potenciado activo junto con un fármaco de
  una nueva familia debe proporcionar una potente
  actividad antiviral

22
Resistencia a tenofovir y respuesta virológica
Todos los pacientes
3 TAMs con M41L ó L210W
3 TAMs, no M41L or L210W
No TAMs
1 ó 2 TAMs
0.1
0
n 222
n 42
n 57
n 68
n 55
-0.1
-0.2

-0.3
DAVG24 media (log10 c/mL)
-0.4
-0.5
-0.6

-0.7


-0.8

-0.9
P lt .0001 vs placebo P .013 vs placebo
-1.0
La tasa de respuesta en pacientes con 3 TAMs y
con la M41L ó la L210W fue significatvamente
menor que la todos los otros grupos
Miller M. J Infect Dis 2004.
23
Mutaciones a etravirina y respuesta virológica

• 13 mutaciones asociadas a resistencia a ETR
• V90I A98G
• L100I K101E/P
• V106I V179D/F
• Y181C/I/V G190A/S
• Presencia de 3 mutaciones ETR asociada a
  respuesta similar a placebo TBO
• 70 de pacientes con 0 ó 1 mutación de
  resistencia a ETR en el examen basal
• 14 de pacientes tenían 3 mutaciones de
  resistencia a ETR en el examen basal

DUET-1 -2 mutaciones basales de resistencia a
ETR y respuesta virológica a la sem. 24
100
90
80
70
60
Pacientes con ARN HIV-1 lt 50 copias/mL ()
50
40
30
20
10
0
0
1
2
3
4
5
Nº de mutaciones basales a ETR
Pacientes ()
40
30
16
8
5
1
Katlama C, et al. IAS 2007.
24
Mutaciones a darunavir y respuesta virológica
V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, G73S,
L76V, I84V, L89V
100
75
Fármaco nuevo ? fármaco activo
Pacientes con CV lt 50 copias/mL a la semana 24
42
50
25
0
0
1
2
3
4
All
Número de mutaciones a DRV
94
113
58
41
373
67
n
De Meyer S. XV International HIV Drug Resistance
Workshop, 2006.
25
Factores pronósticos
Estudios TORO Predictores de ARN VIH-1 lt 400
copias/mL
Pacientes con CV lt 400 c/mL por nº de factores
pronósticos positivos en el modelo simplificado
100
Factor basal OR P
CD4 gt 100 células/mm3 2.4 lt .0001
RNA lt 100,000 c/mL 1.8 lt .0032
10 ARVs previos 2.4 lt .0001
2 ARVs activos en el background 2.3 lt .0001
ENF TOB
TOB
80
67
P lt .05

60
Pacientes ()
43

40

20
11


0
0
0
1
2
3
4
Nº de factores pronósticos positivos
Montaner J. HIV Clin Trials 2005.
26
TORO y RESIST
100
100
90
90
80
80
TPV/r
70
70
CPI/r
60
60
con supresión virológica (lt 50 copias/ml)
50
50
40
40
23
23
30
30
22.8
20
20
10.2
8
10
10
9
0
0
0
8
16
24
32
40
48
0
8
16
24
32
40
48
Sem
Arastéh K. IAC 2004. Hicks CB. Lancet 2006.
27
45
Clotet B. Lancet 2007, Cahn P. ICAAC 2007
28
Objetivo la indetectabilidad
100
80
La indetectabilidad es posible
60
Pacientes
40
20
0
MOTIVATE5-6 lt50
TORO1 lt50
BENCHMRK8-9 lt50
POWER3-4 lt50
RESIST2 lt50
DUET7 lt50
DUET y BENCHMRK datos a 24 semanas
1Nelson M. JAIDS 2005. 2Hicks C. ICAAC 2004.
3Hill A Moyle G. 12th BHIVA 2006. 4Lazzarin A.
XVI IAC, 2006. 5Nelson M. 14th CROI, 2007.
6Lalezari J. 14th CROI, 2007. 7Clotet B. Lancet
2007 8Cooper D. 14th CROI, 2007. 9Steigbigel R.
14th CROI 2007.
29
Sólo los fármacos activos cuentan
Nelson M, Lalezari M. CROI 2007. Cahn P. ICAAC
2007. Kumar EACS 2007.
Analysis excludes patients who discontinued
except for virological failure PSS phenotypic
sensitivity score darunavir and enfuvirtide are
counted as fully active if FClt10 or used de novo,
respectively
30
Cuando usar un fármaco nuevo

• Tenemos una nueva clase?. Si es así, Podemos
  protegerlos?
• Cual es el pronóstico de un tratamiento no
  supresivo continuado?
• Consecuencias en términos de resistencias
• Como mantener las mutaciones adecuadas sin que
  emerjan las perjudiciales?
• Cuando estarán disponibles los nuevos fàrmacos y
  serán activos frente al virus del paciente?

31
Etravirina ITIANs tras fracaso de un régimen
basado en ITINAN
Declive inicial de CV 1.3 log o persistió más
allá de 8 sem, posiblemente por la actividad
limitada del régimen de base
0
TMC125
Control
1
Cambio en log de carga viral (media)
2
Semanas
0
4
8
12
16
59
56
46
36
29
59
n (TMC125)
57
55
49
33
29
57
n (control)
Woodfall B. HIV8, 2006.
32
Cambio en ARN VIH con EVG (125 mg) Influencia
de la actividad del TBO
0
EVG (125 mg)
EVG (125 mg)
Sin fármacos
Con 1 ITIAN
Activos en TOB
activo o primer uso
(n26)
de T-20 (n47)
-0.7
-1
Cambio medio desde ARN VIH-1 basal log10
Copies/mL
plt0.001

-2.1
-2
0
4
8
12
16
20
24
Week
Los datos de pacientes con EVG (125 mg) tras la
adición de un IP se excluyeron
Zolopa A,. 14th CROI, 2007.
33
Resistencia cruzada entre inhibidores de la
integrasa
Fármaco H51Y E138K S142G Q148R E138K S147G Q148R N155H
EVG 4.0 0.7 8.0 118 175 38
RAL 0.9 0.9 1.0 20 34 23
FC
lt
2.5
FC gt2.5
FC gt10
DeJesus E. 4th IAS, 2007.
34
Estudio 1029 Maraviroc para virus con tropismo
D/M
TBOsolo N58
MVC QD TBO N57
MVC BID TBO N52
70
62.4
59.6
60
0
50
-0.2
35.7
40
Incremento en recuent de CD4 (células/mm3)
-0.4
30
-0.6
Reducción en ARN VIH (log10copies/mL)
20
-0.8
10
-0.91
-1
-0.97
0
OBTsoloN54
MVC BID TBON52
MVC QD TBON57
-1.2
-1.20
-1.4
Mayer H. XVI IAC 2006.
35
Uso de coreceptores a lo largo de la infección
Estudio/Fuente Población N R5 R5/X4 X4
Homer cohort1 Naive 979 82 18 lt1
C W cohort2 Naive 402 81 19 lt1
Demarest3 Naive 299 88 12 0
Pfizer 10264 Naive 1428 85 15 lt1
TORO 1/25 Experimentada 612 62 34 4
ACTG 52116 Experimentada 391 47 49 4
MOTIVATE 1 24 Experimentada 2560 56 41 3
1 Brumme ZL. J Infect Dis 2005 2 Moyle GJ. J
Infect Dis 2005 Demarest J. ICAAC 2004 4
Coakley E. 2nd Viral Entry Workshop, 2006 5
Whitcomb JM,. CROI 2003 6 Wilkin T. CROI 2006
36
Riesgo de retrasar el cambio con tratamiento no
supresivo

• Cohorte SCOPE de sujetos con experiencia a TAR (n
  106)
• TAR estable 120 days
• ARN VIH gt 1000 c/mL
• 1 mutación resistencia
• Test de resistencia cada 4 m hasta cambio de TAR
• Emergencia de nuevas mutaciones al año
• Cualquier mutación 44 (95IC 33-56)
• NAM 23 (95IC 15-34)
• IP 18 (95IC 9-34)
• La viremia persistente comporta el riesgo de
  limitar las opciones futuras de tratamiento

Hatano H. CROI 2006.
37
Cuando iniciar un régimen supresivo

• Demasiado pronto
• Fármaco nuevo usado en combinación con fármacos
  parcialmente activos a pesar de recuento de CD4
  relativamente preservado
• Demasiado tarde
• Fármaco nuevo diferido hasta que el virus del
  paciente es resistente a todos los fármacos
  disponibles
• A tiempo
• Fármaco nuevo combinado con otros fármacos nuevos
  activos o diferir su uso hasta que haya otros
  agentes nuevos disponibles

38
Opciones si no hay fármacos nuevos disponibles

• Mega HAART
• Terapia con dos IPs
• Interrupción de tratamiento
• Interrupción parcial del tratamiento

39
Caída más rápida de CD4 a la misma CV en TAR vs.
IT

• Colaboración PLATO de 13 cohortes de pacientes
  VIH
• Pacientes on fracaso virológico a 3 familias n
  2448
• A un determinado nivel de carga viral, los
  pacientes en TAR tienen un declive anual de CD4
  menor que los pacientes en IT

100
50
0
-50
Mean CD4 Cell Count Slope (cells/mm3/yr 95CI)
-100
-150
-200
3.0
4.0
lt 2.5
gt 4.5
HIV RNA (log10 copies/mL)
Pacientes TAR 251 551 996 1072 Observaciones 548
1295 2791 3696 Pacientes IT 22 54 168
Observaciones 30 76 357
Ledergerber B. Lancet 2004..
40
SMART progresión de la enfermedad VIH por sexo y
raza complicaciones graves
Nº de pacientes con eventos
Subgrupos
Riesgo relativo (IC 95)
2.5
Todos los pacientes
164
Sex
2.3
Male
118
Riesgo de progresión de la enfermedad o muerte
3.4
Female
46
Raza
3.6
Negros
71
2.0
No negros
93
1.5
Complicaciones graves
114
1.4
ECV, eventos hepáticos o renales
31
1.5
Riesgo de Complicaciones
ECV no mortales
63
1.4
Eventos hepáticos nomortales
14
2.5
Eventos renales no mortales
7
1.0
10.0
0.1
Favorece IT
Favorece CT
El-Sadr W. CROI 2006.
41
Interrupción parcial tratamiento
Interrumpen IPs, continuan ITIANs (n 15)
Interrumpen ITIANs, continuan IPs (n 5)
Deeks SG. J Infect Dis 2005.
42
Planificación régimen mantenimiento

• No usar nunca un ITINAN
• Las mutaciones de resistencia a ITINAN no tienen
  impacto benéfico sobre la fitness viral
• La acumulación de resistencias adicionales a
  ITINAN puede dar lugar a resistencia cruzada a
  ITINANs de 2ª generación
• Usar 3TC or FTC
• Sencillos, bien tolerados
• La M184V disminuye la fitness
• Escoger IPs y/o ITIANs en base a resistencias y
  tolerabilidad/toxicidad

43
3TC vs. IT en pacientes que fracasan a un régimen
que contiene 3TC
Cambio medio en elrecuento de CD4 (cells/mm3)

• Al contrario que la interrupción de tratamiento,
  la monoterapia con 3TC resultó en
• Menor recuperación de la capacidad replicativa
• Ausencia de selección de mutaciones adicionales

Castagna A. AIDS 2006.
44
TZVTDF como régimen de mantenimiento

• Cohorte retrospeciva, multicéntrica de 28
  multitratados para determinar el acúmulo de
  resistencias con un régimen de TZVTDF
• Pacientes tenían 1 TAM y la M184V
• Seguimiento disponible en 11 pacientes a 24 sem

Mutaciones TI Mediana Nº de Mutaciones basal Mediana Nº de Mutaciones a 24 sem
NAMs 6.00 6.00
TAM1 41, 210, 215 2.18 2.09
TAM2 67, 70, 219 1.45 1.36
44/118 0.63 0.36
K65R 0.10 0
No acumulación de resistencias a pesar de
replicación viral continuada
Llibre JM, et al. HIV Resistance Workshop 2007.
45
Proporción relativa de pacientes con viremia no
suprimida
12000
11000
Exposición a 3 fam
10000
Fracaso virológico
9000
3 fam
8000
7000
Resistencia a 3 fam
6000
Resistencia a 3 fam
CV lt 50 cps/mL
5000
4000
3000
2000
1000
0
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
1996
Phillips et al. HIV Med 2007
46
Conclusiones

• Objetivo del tratamiento en pacientes con
  experiencia al tratamiento supresión viral
  completa
• Si no es posible, mantener función inmunológica y
  prevenir deterioro clínico
• La combinación de IPs de última generación
  (TPV/r, DRV/r) con agentes activos adicionales o
  nuevas familias (p.e., ETR, RAL, MVC o ENF)
  convierte dicho objetivo en plausible para muchos
  pacientes
• Los nuevos fármacos incrementan las oportunidades
  de construir regímenes con 2 agentes activos en
  pacientes con multifracaso

47
Now this is not the end. It is not
even the beginning
of the end. But it is, perhaps, the end of the
beginning Sir Winston Churchill
(1874-1965) Speech in November 10, 1942
48
Agradecimientos
Hospital La Paz José Ramón Arribas Hospital
Clinic Esteban Martínez Hospital Joan
XXIII Francesc Vidal

• Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
• Mª Antonia Sambeat
• Mar Gutierrez
• Gracia Mateo
• Angels Fontanet
• Jessica Muñoz

49
Identificación de la causa

• Mal cumplimiento terapéutico
• Factores solucionables depresión, abuso drogas
• Interacción con toxicidad
• Toxicidad farmacológica
• Factores farmacocinéticos
• Resistencia a fármacos
• Mutaciones
• Identificación de fármacos activos