Sin t

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DISPONIBILIDAD DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES.
CRITERIOS DE SELECCIÓN
IV Curso Selección y Evaluación de
Medicamentos Francisco Javier Cobos García.
HH.UU. Virgen de Rocío. Sevilla
2
Indice de contenidos

• Análisis de los antirretrovirales disponibles
• Características farmacológicas de los distintos
  grupos de antirretrovirales.
• Características diferenciales de los fármacos de
  cada grupo
• Criterios de selección de antirretrovirales
• Experiencias de selección de antirretrovirales
• Efecto de clase y equivalencia terapéutica de
  antirretrovirales.

3
Situación actual. Familias farmacólogicas

• En la actualidad existen 19 fármacos
  correspondientes a 4 familias farmacológicas

• Existen además 5 coformulaciones comercializadas

• AZT/3TC (Combivir)
• AZT/3TC/ABC (Trizivir)
• Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)

• 3TC/ABC (Kivexa)
• TDF/FTC (Truvada)

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ITIAN disponibles en España
Antirretroviral Nombre comercial Presentaciones Posologia Nºcaps/día
Zidovudina AZT Retrovir Zidovudina C. caps. 100 y 250 mg comp. 300 mg. Vial IV 200 mg y sol. 10mg/ml 250-300 mg c/12h 2
Didanosina ddI Videx Comp. 25, 50, 100, 150y 200 mg caps. entéricas de 125, 200, 250 y 400 mg. lt60 Kg 250mg c/24h ó 125mg c/12h. gt60 Kg 400 mg c/24hó 200 mg c/12h 1-2
Zalcitabina ddC Hivid Comp. 0,75 mg 0,75 mg c/8 h 3
Estavudina d4T Zerit Caps. 15, 20,30 y 40 mg lt 60 Kg 30 mg c/12h gt60 Kg 40 mg c/12h 2
Lamivudina 3TC Epivir Comp. 150 y 300 mg. Sol 10 mg/ml 150 mg c/12h ó 300 mg c/24h 1-2
Emtricitabina FTC Emtriva Caps. 200 mg sol oral 10 mg/ml. 200 mg c/24h 1
Abacavir ABC Ziagen Comp. 300 mg Sol 20 mg/ml 300 mg c/12 h ó 600 mg c/24 h 1-2
Tenofovir DF TDF Viread Comp. 300 mg 300 mg c/24 h 1
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Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos
de nucleósidos (ITIAN)
ITIAN. Características comunes ITIAN. Características comunes
Potencia /actividad Potentes inhibidores de la replicación viral. Forman parte de la mayoría de las combinaciones actuales del TARGA
Posología Muchos de ellos (ABC, TDF, 3TC, FTC, ddI) presentan una posología c/24h que favorecen la adherencia.
Resistencias Frecuentes. Alto grado de resistencias cruzadas entre ellos.
Reacciones adversas Alta frecuencia de RAs Toxicidad medular (anemia, neutropenia) y RAs gastrointestinales. Toxicidad mitocondrial (acidosis láctica con esteatosis hepática, neuropatía periférica, pancreatitis) Lipoatrofia / lipodistrofia
Interacciones No presentan metabolización hepática por citocromo P450. No interacciones a este nivel
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ITIAN. Fármacos del grupo.
ITIAN Características / Comentarios
Zidovudina (AZT) El AR más ensayado y uno de los más empleados en combinaciones TARGA. Importante toxicidad medular (anemia, neutropenia) y frecuentes molestias gastrointestinales.
Didanosina (ddI) Amplia experiencia clínica. Alta eficacia en numerosos EC. Muy utilizado también en la combinaciones del TARGA Frecuentes molestias GI. Pancreatitis, poco común, dosis-dependiente y en ciertos casos, fatal. Prolongada vida media intracelular. Posología QD.
Zalcitabina (ddC) Poco utilizado. Posología TID. Pocos datos sobre su eficacia formando parte de TARGA. Alta frecuencia de neuropatía periférica. Estomatitis como RAM relativamente específica.
Estavudina (d4T) Tan eficaz como AZT. Menos trastornos GI que AZT y mínima toxicidad medular. Ampliamente utilizado en el pasado. Produce a largo plazo mayor frecuencia de toxicidad mitocondrial que otros ITIAN. Lipodistrofia puede ser más frecuente que con otros ITIAN.
7
ITIAN. Fármacos del grupo
ITIAN Características / Comentarios
Lamivudina (3TC) Es el ITIAN mejor tolerado, escasa toxicidad. ITIAN de elección para combinarlo con otro AR de la misma familia. Mantiene/ aumenta la sensibilidad de los ITIAN timidínicos. Muy susceptible a la resistencia. Pérdida de eficacia con una simple mutación (M184V). Resistencia no cruzada con otros ITIAN.
Emtricitabina (FTC) Análogo de la Lamivudina. Eficacia comparable. Perfil de resistencias y de efectos adversos superponible a 3TC.
Tenofovir (TDF) Similar potencia que AZT o d4T. Actualmente es uno de los ITIAN preferidos para combinarlo en un TARGA de inicio. Escasa toxicidad mitocondrial y lipodistrofia. Toxicidad a nivel renal.
Abacavir (ABC) La resistencia a ABC se suele desarrollar muy lentamente. Buena tolerancia general, escasa toxicidad mitocondrial. Ocasionalmente (4-5) grave reacción de hipersensibilidad que puede ser fatal.
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ITI no nucleosídicos
Antirretroviral Nombre comercial Presentaciones Posologia Nº caps/día
Efavirenz (EFV) Sustiva Caps. 50, 100, 200 y 600 mg 600 mg c/24 h 1
Nevirapina (NVP) Viramune Comp. 200 mg 200 mg c/12 h x 14 días seguir con 400 mg c/24 h 1-2
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Inhibidores de la transcriptasa inversa no
nucleósidos (ITINN)
ITINN. Características comunes ITINN. Características comunes
Potencia /actividad Altamente eficaces en combinación con los ITIAN. Potencia virológica e inmunológica similar a los IP. Constituyen un componente fundamental del TARGA
Posología Simple. Los 2 ITINN se administran c/24h, favorecen la adherencia al TARGA.
Resistencias Rápido desarrollo de resistencias, cruzada. No resistencias cruzadas con ITIAN.
Reacciones adversas Aceptable tolerancia. Perfil de RA es bastante diferente. Nevirapina presenta más problemas de seguridad, destacando por la gravedad, la hepatotoxicidad.
Interacciones Metabolización hepática (citocromo P450). Problemas de interacciones. Nevirapina es inductor, Efavirenz inductor o inhibidor.
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ITINN. Fármacos del grupo
ITINN Características / Comentarios
Efavirenz Es el ITINN de elección en un TARGA. Elevada potencia antiviral. Tan eficaz como los IP. Vida media prolongada, que permite administración c/24h. Generalmente bien tolerado. Principal RA a nivel del SNC (pesadillas, mareos y somnolencia). Se recomienda la toma nocturna. Contraindicado en embarazo.
Nevirapina ITINN alternativo por su mayor toxicidad Hepatotoxicidad grave, incluso mortal. Mayor riesgo en mujeres si CD4 gt250 y hombres si CD4 gt 400 cel./cc Reacciones cutáneas Exantema, flu-like (50 pacientes). Alta incidencia de rash. Casos raros pero graves de Stevens-Johnson y necrolísis epidérmica tóxica
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Inhibidores de la proteasa
Antirretroviral Nombre comercial Presentaciones Posologia Nº caps/día
INDINAVIR Crixivan Caps. 200 y 400 mg 800 mg c/8h 6
RITONAVIR Norvir Caps. 100 mg Sol. oral 80mg/ml 600 mg c/12h 12
SAQUINAVIR Invirase Caps. 500 mg SQV/r 1000/100 mg c/12h 6
NELFINAVIR Viracept Comp. 250 mg Polvo 50 mg NFV /g 750 mg c/8h 1250 mg c/12 h 9-10
AMPRENAVIR Agenerase Caps. 50 y 150 mg Sol. oral 15 mg/ml 1200 mg c/12h APV/r 1200/200 c/24h 16 12
FOSAMPRENAVIR Telzir Comp. 700 mg FPV/r 700/100 mg c/12 h 4
LOPINAVIR / RITONAVIR Kaletra Caps. 133/33 mg Sol oral 80/20 mg/ml 400/100 mg c/12h 6
ATAZANAVIR Reyataz Caps 100, 150, 200 mg (400 mg c/24 h) ATZ/r 300 /100 mg c/24h 2 3
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Inhibidores de la proteasa (IP)
Características comunes de los IP. Características comunes de los IP.
Potencia /actividad Se incluyen en las pautas triples con dos ITIAN. Amplia experiencia de uso, continúan siendo un componente básico del TARGA, especialmente en pacientes pretratados.
Posología En general, pautas posológicas más complejas (adm. 2 ó 3 veces /día y con un elevado nº de unidades) Su uso plantean problemas de adherencia.
Resistencias Cruzadas, son muy frecuentes entre los distintos IP
Reacciones adversas Son frecuentes. Las más comunes son metabólicas dislipemia y resistencia a la insulina. Anormalidades en la distribución de la grasa corporal.
Interacciones Elevada incidencia de interacciones farmacocinéticas con muchos medicamentos. En general, inhibidores del CYP3A4. La combinación con Ritonavir a dosis baja, como potenciador farmacocinético es favorable y de elección
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IP Fármacos del grupo
ITINN Características / Comentarios
Ritonavir El primer IP en demostrar eficacia.Muy mala tolerancia potente inhibidor farmacocinético, nº interacciones con muchos fármacos. No se utiliza como único IP sino como potenciador farmacocinético a dosis bajas.
Lopinavir/ ritonavir Combinación de IP/r de mayor experiencia y de elección basada en datos de eficacia virológica, resistencias, y tolerancia. Gran eficacia en pacientes naives y en pautas de rescate.Mala tolerancia GI (diarrea) e hiperlipidemia.
Saquinavir La presentación actual de 500 mg permite una dosificación de 1000 mg c/12h 100 mg RTV c/12h.. No se recomienda su uso sin RTV como potenciador. Aceptable tolerancia. Destaca trastornos gastrointestinales
Indinavir Amplia experiencia clínica y eficacia demostrada en numerosos estudios. Principal problema Nefrolitiasis (5-10). Mala tolerancia digestiva. RA específica mucocutánea (alopecia, sequedad de piel y labios) Posología poco óptima problemas de adherencia. Potenciado con RTV puede administrase BID.
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IP Fármacos del grupo
ITINN Características / Comentarios
Nelfinavir Usado con ritonavir NO eleva de modo significativo sus niveles plasmáticos. Posología 1250 mg (5 caps.) c/12h. Potencia menor que otros IP/r. Mayor tasa de fallo virológico en EC que otros IP (LPV/r y FPV) y EFV. Buena tolerancia general. La RA más frecuente es la diarrea.
Amprenavir Adherencia limitada por su posología. No potenciado 1200 mg c/12h (8 caps / toma). APV/r 600 mg (4caps) c/12h 100-200 mg RTV
Fosamprenavir Profármaco de APV. Se recomienda usar potenciado con RTV. Posología optimizada 700 mg (1 caps) c/12h 100 mg RTV c/12h. Eficacia similar a Nelfinavir en naives e inferior a LPV/r en pacientes pretratados.
Atazanavir Único IP de administración QD, potenciado con RTV. Eficacia comparable a LPV/r en pacientes pretratados. No indicación aprobada en pacientes naives. Mejor perfil lipídico que resto de IP. No hiperlipidemia. Principal RA Hiperbilirrubinemia (90). Disminución drástica del AUC con IBP.
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Inhibidores de la Fusión
Antirretroviral Nombre comercial Presentaciones Posologia Nº adm./día
Enfuvirtide (T-20) Fuzeon Vial 90 mg 90 mg c/12 h 2
IF Características / Comentarios
Enfuvirtide Tratamiento de segunda línea Indicado, en combinación con otros AR, solo en casos de fracaso múltiples, al menos 1 AR de cada grupo o para aquellos que no han tolerado los tratamientos AR previos. De administración SC c/12 h Reacciones locales leves-moderadas en el punto de inyección dolor de cabeza y fiebre NO riesgo de interacciones metabólicas
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Recomendaciones generales del TARGA

• Se deben considerar dos tipos de pautas
• Pautas preferentes
• Eficacia y durabilidad óptimas
• Tolerancia aceptable
• Poco complejas.
• Pautas alternativas menos eficaces, más
  tóxicas, más complejas.

• Factores a considerar en la selección del TARGA
  inicial
• Grado de inmunosupresión y CVP basal del
  paciente.
• Adherencia
• Complejidad de la posología
• Restricciones alimentarias
• Existencia de comorbilidades
• Estilo de vida del paciente
• Efectos adversos potenciales
• Potenciales interacciones farmacocinéticas
• Futuras opciones terapéuticas a reservar si
  fracaso terapéutico.

17
Combinaciones de antirretrovirales.
Consideraciones generales

• Las combinaciones de al menos 3 AR que incluyan
  2 ITIAN 1 ó 2 IP o 1 ITINN constituyen el
  tratamiento de elección.
• En pacientes con inmudepresión avanzada (CD4 lt
  50) las combinaciones de 2 ITIAN IP o EFV son
  las de mayor experiencia.
• Las pautas de 3 ITIAN son menos eficaces que 2
  ITIAN 1 ITINN y son menos eficaces que 2 ITIAN
  1 IP en pacientes con CVP muy elevadas.
• Muy poca experiencia clínica con la combinación
  de 3 AR de las tres familias, con regímenes de 2
  IP o con 1 ITINN 1 IP
• Los IF no deben usarse en terapia de inicio sino
  reservarse para fracaso a regímenes previos

18
ITIAN Asociaciones recomendadas y no
recomendadas.
Asociaciones de ITIAN Asociaciones de ITIAN Asociaciones de ITIAN
De elección 3TC / FTC con AZT, ABC, TDF,ddI AZT 3TC TDF 3TC/FTC ABC 3TC La preferencia dependerá del 3º fármaco elegido y del perfil de seguridad Sencilla, eficaz, tolerancia aceptable, amplia experiencia. Eficacia igual o superior ( EFV) a AZT3TC Equivalente a AZT 3TC
Alternativa d4T 3TC Eficaz pero más tóxica
No recomendadas d4T AZT d4T ddI TDF ddI 3TC FTC ddC otro ITIAN AZT3TCABC TDF3TC asociado a ABC o ddI por antagonismo por su toxicidad Alta tasa de de fallo virológico precoz.. Rápida selección de resistencias (asociado a 1 ITINN) No beneficio adicional. Menor eficacia, antagonismo o toxicidad aditiva Menor eficacia. Sólo si no poder usar IP o ITINN Alto índice de fracaso virológico precoz.
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Criterios de selección de IP

• La elección final del IP se basará en datos de
  eficacia, tolerancia, interacciones, posología,
  comorbilidad y farmacocinética.
• Los regímenes de IP potenciados con ritonavir
  son de elección por su mayor eficacia.
• Hay pocos estudios que comparen los IP/r. La
  eficacia entre ellos parece en general, similar.
• LPV/r es el régimen basado en IP de elección en
  pacientes naives. También tiene una elevada
  eficacia en tratamientos de rescate.
• En pacientes naives como alternativas se pueden
  considerar, SQV/r, FPV/r, IDV (preferentemente
  potenciado) y NFV como IP no potenciado.
  Atazanavir, no aprobado por la EMEA para esta
  indicación.

20
Recomendaciones para la selección del TARGA en
pacientes naives
Regímenes de tratamiento antirretroviral Regímenes de tratamiento antirretroviral Evidencia Número unidades
TARGA DE ELECCIÓN TARGA DE ELECCIÓN TARGA DE ELECCIÓN TARGA DE ELECCIÓN
Basados en ITINN EFV (3TC o FTC) (AZT o TDF) AII 2-3
Basados en IP LPV/r (3TC o FTC) AZT AII 8-9
TARGA ALTERNATIVOS TARGA ALTERNATIVOS TARGA ALTERNATIVOS TARGA ALTERNATIVOS
Basados en ITINN EFV (3TC o FTC) (ABC o ddI o d4T) NVP (3TC ó FTC) (AZT o d4T o ddI o ABC o TDF) BII BII 2-4 3-6
Basados en IP IP potenciados con RTV (3TC ó FTC) (otro ITIAN) LPV/r ATV/r (no EMEA) FPV/r IDV/r SQV/r NFV (no asociado a RTV) (3TCó FTC) otro ITIAN BII BII BII BII BII C2 7-10 3-6 5-8 7-12 7-15 5-8
Basados en 3 ITIAN ABC AZT 3TC (sólo si un régimen de elección o alternativo no pueda ser utilizado) C2 2
Combinaciones posibles PAUTAS PAUTAS PAUTAS
PAUTAS PREFERENTES (Combinación de un fármaco de cada columna) Zidovudina Abacavir Tenofovir Didanosina Lamivudina o Emtricitabina Efavirez Nevirapina Lopinavir/r
PAUTAS ALTERNATIVAS 2 ITIAN ATV/r, SQV/r, NFV, IDV/r, FPV/r(este último con 3TCABC) 2 ITIAN ATV/r, SQV/r, NFV, IDV/r, FPV/r(este último con 3TCABC) 2 ITIAN ATV/r, SQV/r, NFV, IDV/r, FPV/r(este último con 3TCABC)
PAUTAS EN CASO DE NO PODER USAR IP O ITINN Zidovudina Lamivudina Abacavir Zidovudina Lamivudina Abacavir Zidovudina Lamivudina Abacavir
PAUTAS CONTRAINDICADAS TDF 3TC ABC TDF ddI 3TC d4T ddI ABC TDF 3TC ABC TDF ddI 3TC d4T ddI ABC TDF 3TC ABC TDF ddI 3TC d4T ddI ABC

• PAUTAS PREFERENTES
• 2 ITIAN 1 ITINN
• 2 ITIAN LPV/r
• PAUTAS ALTERNATIVAS
• 2 ITIAN 1 IP (potenciado o no)
• 3 ITIAN sólo en caso de no poder utilizar ITINN
  o IP

Basado en Guidelines for the Use of
Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults.
Oct. 2005
21
Ventajas e inconvenientes de las combinaciones
para el tratamiento antrirretroviral
Combinaciones de antirretrovirales VENTAJAS INCONVENIENTES
2 ITIAN 1 ITINN Permite retrasar el uso de IP Posología sencilla Menos problemas de maldis-tribución grasa y dislipemia que regímenes IP. Pocos datos en pacientes con inmusupresión avanzada Interacciones farmacocinéticas Invalida ITINN como opciones de futuros tratamientos
2 ITIAN 1 ó 2 IP Combinación con mayor tiempo de experiencia clínica. Eficacia clínica demostrada. Datos de amplios estudios prospectivos muestran beneficio sobre la supervivencia Posología compleja Interacciones farmacocinéticas Dificulta futuros tratamientos con IP.
3 ITIAN Posología sencilla Permite diferir IP e ITINN Pocos datos en pacientes con inmunosupresión grave. Menor eficacia clínica que pautas con EFV. Menor eficacia clínica que IDV en pacientes con CV gt 100.000 Limita futuros tratamientos con ITIAN
22
Recomendaciones en la selección de un nuevo TARGA
en pacientes con fracaso virológico a la primera
pauta
TARGA previo TARGA nuevo
2 ITIAN 1 ITINN 2 ITIAN (nuevos) IP
2 ITIAN 1 IP 2 ITIAN (nuevos) 1 ITINN 2 ITIAN (nuevos) 1 IP (nuevo) 2 ITIAN (nuevos) 1 IP (nuevo) 1 ITINN
3 ITIAN 2 ITIAN (nuevos) 1 ITINN o 1 IP 1 ó 2 ITIAN 1 ITINN 1 IP 1 ITINN 1 IP
23
Variabilidad de las combinaciones del TARGA en
HU. Virgen Rocío

• 1 AN fue siempre 3TC o FTC
• 85,5 con EFV
• 14,5 con NVP

• El 88 uso un IP/r (el 12 restante sin RTV el
  IP fue NFV)
• El 52,4 de los pacientes con IP/r utilizó LPV/r,
  el 41,2 SQV/r y el 6,3 ATZ/r
• En el 86 de los pacientes la combinación
  incluía 3TC o FTC.

24
TARGA de inicio utilizado en HU Miguel Servet
Tomado de Cilveti-Sánches y cols. Estudio de la
efectividad, supervivencia y seguridad de las
terapias de incio en pacientes VIH. Farm Hosp
2005 29(5)323-330.
25
Necesidad de nuevos antirretrovirales

• Imposibilidad de erradicar la infección VIH con
  la terapéutica actual.
• Desarrollo de resistencias cruzadas a las
  diferentes clases de antirretrovirales
• Necesidad de adherencia estricta al tratamiento
  para conseguir una supresión viral mantenida.
• Aparición de efectos adversos graves y tardíos y
  múltiples interacciones farmacológicas

26
Incorporación de antirretrovirales en los
Hospitales

• En el pasado, la necesidad de incorporar nuevos
  AR ha primado sobre una valoración / evaluación
  que estableciera criterios restrictivos o
  condiciones de uso.
• La utilización de un antirretroviral, previo a
  su comercialización, en ensayos clínicos, por un
  amplio número de pacientes, puede constituir un
  condicionante hacia su selección.
• Con la aplicación del TARGA, la infección VIH se
  ha transformado en una enfermedad crónica y
  controlable. Existe en la actualidad un arsenal
  terapéutico suficientemente amplio para
  plantearnos una selección en base a criterios
  estándares.
• Aportación de los nuevos AR Existe un
  verdadero beneficio clínico adicional o la mejora
  es marginal, modesta o inexistente ?

27
Criterios de selección a considerar en la
valoración de un fármaco antirretroviral

• Eficacia demostrada en EC frente al tratamiento
  estándar adecuado, en términos de disminución de
  la CVP y CD4.
• Delimitar los subgrupos de pacientes que son más
  susceptibles de beneficiarse potencialmente con
  el nuevo antirretroviral.
• Optimización de la posología. Valorar su
  repercusión en una mejora en la adherencia.
• Perfil de seguridad aceptable, mejorando las RA
  conocidas de las alternativas existentes.
• Que posea un perfil de interacciones conocido y
  mejorado con respecto a las alternativas
  convencionales
• Valoración de su patrón de resistencias.
• El impacto económico de la introducción del
  nuevo fármaco.

28
Experiencias en la selección de antirretrovirales

• Resumen de los aspectos más significativos de
  cada fármaco.
• Valoración comparativa de los informes para la
  evaluación y selección de diversos Hospitales.

• Atazanavir
• Emtricitabina
• Fosamprenavir
• Emtricitabina/Tenofovir
• Abacavir/Lamivudina

29
Experiencias en la selección de
antirretroviralesATAZANAVIR

• Nuevo IP de administración una vez al día (el
  único IP). Aportando además una reducción en el
  nº de unidades a ingerir. Debe usarse asociado a
  RTV.
• Eficacia comparable a LPV/r en pacientes
  pretratados (un solo EC). Eficaz en pacientes con
  fracaso por tratamientos previos, incluidos IP.
  No aprobado EMEA en pacientes naives.
• Potente efecto inhibidor del CYP34A. No asociar
  con IBP
• No parece asociarse con dislipemias. Elevada
  tasa de hiperbilirrubinemia e ictericia.
• Coste comparativo con LPV/r 18,8 más elevado.

30
Criterios de uso aprobados para Atazanavir (4
informes)

• En adultos en combinación con otros AR, en
  pacientes pretratados, que presenten
  hiperlipemias y/o sean intolerantes a otros IP o
  fracaso a otras alternativas previas.
  (considerando la falta de eficacia en pacientes
  con cepas multirresistentes a IP, gt4 mutaciones)
• (3 evaluaciones) (Categoría D de la Guía GINF)
• - En uno de ellos se establece además que NO se
  utilizará en casos de enfermedad colestásica
  previa. En todos los casos se realizará un
  estrecho control analítico de bilirrubina y se
  vigilará la posibilidad del tratamiento
  concomitante con IBP.
• En un Informe No establece condiciones
  especiales de uso En pacientes previamente
  tratados con antirretrovirales y en los que
  existe susceptibilidad al fármaco determinada por
  el resultado de test genotípicos. Con seguimiento
  estrecho de las reacciones adversas.

31
Experiencias en la selección de
antirretroviralesEMTRICITABINA

• Nuevo ITIAN análogo estructural de 3TC y con un
  perfil de resistencias y seguridad superponible.
• Elevada potencia intrínseca. Vida media
  intracelular larga Administración una vez al día
• Eficacia demostrada en pacientes naives (1 EC
  vs d4T asociados ambos brazos a ddI EFV) y en 2
  EC en pacientes pre-tratados con un TARGA de
  supresión estable, como régimen de
  simplificación.
• No dispone de experiencia en pacientes con
  fracaso a múltiples regímenes previos.
• Coformulado con TDF (Truvada). Coste idéntico a
  3TC
• En todas las Guías de consenso se considera a
  FTC como intercambiable con 3TC. No aporta
  ninguna ventaja frente a 3TC en términos
  eficacia, seguridad, resistencias o adherencia.

32
Criterios de uso aprobados para Emtricitabina (5
informes)

• Considerar a Emtricitabina como equivalente
  terapéutico (evidencia grado A) de Lamivudina. No
  incluirlo (como fármaco aislado) ya que 3TC
  presenta una mayor experiencia clínica.
• (2 informes) categoría C2?
• 1 informe Incluido como Uso restringido
  (categoría D), con recomendaciones específicas
  NO en pacientes naives TARGA acordado en naives
  AZT o ddI 3TC (EFV ó LPV/r). Sólo con fracaso
  virológico documentado, tras testar las posibles
  resistencias cruzadas.
• 2 Informes NO emiten ninguna propuesta de
  inclusión en uno se expone que no aporta nada
  nuevo frente a 3TC y en otro recomendaciones de
  uso ambiguas o generales

33
Experiencias en la selección de antirretrovirales
FOSAMPRENAVIR

• Profármaco de Amprenavir, que mejora el régimen
  posológico 700 mg c/12 h asociado a RTV 100 mg
  c/12h.
• En pacientes naives, la eficacia fue similar a
  NFV (asociado a 3TC ABC). En pacientes
  pretratados 1 sólo EC vs LPV/r (asociados a 2
  ITIAN) en pacientes con fracaso virológico a 1ó 2
  IP. FPV/r NO demostró la no-inferioridad.
• Similar perfil de seguridad e interacciones que
  otros IP.
• FPV constituye una optimización de APV (lo
  sustituirá), considerándose (asociado a RTV) una
  alternativa a LPV/r en pacientes que no toleren
  esta opción.
• Coste comparativo con otros IP/r 3 /día
  superior a APV/r (30 más), muy similar a LPV/r y
  un 18,8 más económico que ATZ/r.

34
Criterios de uso aprobados para Fosamprenavir (5
informes)

1. Aprobarlo como uso restringido en las condiciones
   expresadas en la ficha técnica.
2. Se propone su inclusión, como equivalente
   terapéutico de APV, proponiéndolo sustituir,
   asociado a RTV según criterios EMEA,en pacientes
   en tratamiento con APV o como alternativa a
   LPV/r, retirando APV de la GFT. (2 informes)
3. Incluirlo con recomendaciones específicas
   (categoría D) No de elección en terapia de
   inicio y en pacientes pretratados, como
   alternativa a LPV/r, tras pruebas individuales de
   resistencia y antecedentes de tratamiento.
4. Incluirlo indicado en ambas poblaciones, naives
   y pretratados con otros IP, en estos últimos, la
   elección de FPV/r debe basarse en la evidencia de
   susceptibilidad por test de resistencias
   genotípicos

35
Abacavir/Lamivudina -KIVEXA- (asociación a dosis
fija)

• Existe un EC de bioequivalencia donde demuestra,
  con respecto a la combinación por separado,
  específicamente esta condición.
• La equivalencia terapéutica ha sido probada en
  2 EC dentro de un régimen TARGA con Kivexa vs
  fármacos por separado (ABC 300 mg c/12h)
• El coste del combinado supone un ahorro del 7
  con respecto al tratamiento por separado
• Kivexa puede contribuir a simplificar el
  tratamiento y aumentar así la adherencia, aunque
  con reservas.
• Dos informes de evaluación contemplan la
  introducción de Kivexa, en uno de ellos con
  categoría D, ya que no es la asociación de
  elección acordada con Infecciosos.

36
Emtricitabina/Tenofovir -TRUVADA- (asociación a
dosis fija)

• El desarrollo clínico se ha basado en demostrar
  la ausencia de interacciones entre ambos y la
  bioequivalencia de la combinación con respecto a
  los fármacos por separado.
• Ensayo clínicos de eficacia EC abierto de no
  inferioridad, en pacientes naives, que compara
  TDFFTCEFV (todos c/24h no se uso Truvada) vs
  AZT3TC (Combivir) EFV. A las 48 sem. El
  pacientes con CV lt 400 fue 11 inferior en el
  brazo de TDF.
• El coste de Truvada es un 2,8 más barato que
  FTCTDF por separado y supone 1 ahorro de 1
  comp/día.
• Truvada 46 más caro que Combivir (CI, coste
  incremental 1723 ). Dado el NNT del ensayo de
  9,09, el CEI es de 15.622 (IC95 9.252-41.007).
• Este EC, a pesar de sus limitaciones conlleva
  considerar en paciente naives esta terapia como
  preferente por lo que el informe evaluador
  propone incluirlo en asociación a EFV en
  pacientes naives.

37
Equivalencia terapéutica en antirretrovirales

• Este concepto está poco establecido con los
  antirretrovirales.
• Algunos ejemplos donde puede asumirse esta
  equivalencia
• EMTRICITABINA y Lamivudina 1
• AZT vs ABC (cuando se combinan con 3TC EFV)
  en pacientes naives2.
• Estrategia de simplificación del TAR3
• El cambio de una terapia con la que se ha llegado
  a la supresión virológica absoluta por otra que
  mantenga dicha supresión y que permita reducir la
  complejidad del mismo, beneficiando la calidad de
  vida del paciente y mejorando su adherencia
  terapéutica.

38
Emtricitabina y Lamivudina. Demostración de
equivalencia
Estudio FTC-303 Benson CA et al. A randomized
study of Emtricitabine and lamivudine in stably
supressed patientes with HIV. AIDS 2004 Nov 19
18(17) 2269-76. En pacientes previamente
tratados con un TAR de supresión virológica
estable. Se comparaba con lamivudina 150 mg c/12h
vs FTC 200 mg c/24h en un TARGA con ITIAN e IP.
Ensayo abierto randomizado 21 de no
inferioridad, (análisis equivalencia para un
delta del 15). Variable principal pacientes
con CVP lt 400 copias/ml a las 48
semanas. Resultados Grupo FTC 77 y Grupo 3TC
82 (p0,27)

FTC es un claro ejemplo de equivalente
terapéutico con 3TC (incluso las Guías de
consenso los consideran intercambiables). En este
caso, si puede afirmarse que la eficacia, el
perfil de resistencias y de seguridad no
manifiestan diferencias.
39
Equivalencia AZT vs ABC en combinación con 3TC
EFV.
Estudio CNA30024. Abacavir versus Zidovudine
Combined with Lamivudine and Efavirenz, for the
Treatment of Antiretroviral-Naive HIV-Infected
Adults Edwin DeJesus el al. Clinical Infectious
Diseases 2004391038-1046 Ensayo aleatorizado,
doble ciego de no inferioridad sobre 649
pacientes naives en el que se compara la eficacia
y tolerancia de AZT vs ABC cuando se combinan con
3TC y EFV. Variable principal de pacientes con
CVP lt50 copias/ml a la semana 48. Resultados En
un ITT la eficacia fue del 70 en el grupo de ABC
vs 69 en el grupo AZT. El incremento de los
linfocitos CD4 fue significativamente más alto
en el grupo con abacavir (mediana, 209 vs 155
células/µL). Un 8 de los pacientes que tomaron
abacavir desarrollaron un síndrome de
hipersensibilidad.
40
Estrategias de simplificación

• En pacientes con supresión virológica mantenida
  con una pauta con IP, sin fracaso previo con AN
  ni tratamientos subóptimos se puede simplificar a
  EFV, NVP o ABC. La supresión virológica y la
  mejoría inmunológica se mantienen e incluso
  mejoran, al sustituir el IP, al menos tras un año
  de seguimiento.
• No se recomienda simplificar a abacavir, cuando
  existe fracaso previo con AN o con tratamientos
  anteriores subóptimos.
• Está contraindicada esta simplificación a
  abacavir asociado a tenofovir y lamivudina o a
  tenofovir y didanosina
• En pacientes con carga viral indetectable, en su
  primera pauta terapéutica, es posible simplificar
  a pautas QD con EFV 3TC o FTC ddI o TDF.