PANCREATITE ACUTA RICORRENTE E MUTAZIONI CFTR

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Mercoledi 7 Dicembre 2011
PANCREATITE ACUTA RICORRENTE E MUTAZIONI CFTR
TUTOR Prof.ssa V. Raia
AIF Clelia Natale
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DENISE7 anni e 5 mesi

• Giunge alla nostra osservazione a Maggio 2011,
  inviata dallOspedale Santobono, per i seguenti
  problemi principali
• Episodi ricorrenti di pancreatite acuta
• Mutazione del gene CFTR in eterozigosi

LA STORIA
ANAMNESI PERSONALE Nata a termine da parto
eutocico, P 3,800 Kg, L 51 cm, cc 34 cm APGAR
18 59. Anamnesi gravidica 2 distacchi di
placenta. Fenomeni perinatali nella norma.
Allattamento materno fino a 5 mesi di vita poi
latte vaccino svezzamento a 5 mesi circa.
Sviluppo psicomotorio riferito nella norma.
Vaccinazioni secondo legge.
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LA STORIA
ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA Nei primi anni di
vita non ha vissuto costantemente in Italia e le
note anamnestiche riferite a tale periodo non
sono complete. Riferiti dai 2 anni di vita circa
dolori addominali ricorrenti, periombelicali,
considerati come dolori di natura funzionale.
Riferite frequenti mucositi delle alte vie aeree
e alvo tendenzialmente stiptico. Da circa 2 anni
vive in Italia con la famiglia paterna. La zia
riferisce dolori addominali ricorrenti
prevalentemente periombelicali e postprandiali di
grado lieve nei primi periodi di permanenza in
Italia. Riferita stipsi (circa 1
evacuazione/settimana).
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA Il 25.02.11
comparsa di febbre (TC max 40C) con episodio di
vomito ematico il giorno successivo (sangue rosso
vivo e successivamente rosso scuro). Effettuava
pertanto accesso al PS dellOspedale Santobono
con successivo ricovero
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LA STORIA
I RICOVERO, Ospedale Santobono-Febbraio 2011
AMS 286(10-80), AMSp 94, LPS 650(10-190) PCR 13,
VES 2, ANA e screening celiachia negativo, Ca
6.1, alfa-1antitripsina 1,7, Scotch test e
parassitologico negativi, urinocoltura negativo,
EAB nella norma, Amilasuria 1753, IgE 251,
Insulinemia 6,4, HbA1c 4,6, Test del sudore
negativo
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LA STORIA
I RICOVERO, Ospedale Santobono-Febbraio 2011
Ecografia addome pancreas aumentato di volume
con Wirsung regolare evolvente verso zone di
fibrosi Colangio-RMN pancreas diffusamente
ingrandito omogeneo, senza ectasia delle vie
biliari e pancreatiche.
Indagine molecolare dei geni SPINK1 e PRSS1
negativa, Indagine molecolare del gene CFTR con
sequenziamento genico (detection rate 94)
presenza della mutazione G576A e della variante
R668C entrambe in eterozigosi.
Terapia con IPP, a.ursodesossicolico e
antiparassitario ex adiuvantibus, terapia con
Normase sciroppo per la stipsi.
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LA STORIA
II RICOVERO, Ospedale Bambin Gesù-Aprile 2011
Ecografia addome fegato ad ecostruttura
disomogenea, finemente iperecogena, pancreas di
volume aumentato, ad ecostruttura disomogenea con
tralci iperecogeni a larghe maglie, milza di
volume aumentato Colangio-RMN con secretina
fegato ai limiti superiori della norma pancreas
di dimensioni aumentate e profilo ghiandolare
lobulato con tenue e disomogenea riduzione
dellintensità del segnale in T1 e aumento in T2
normale decorso e calibro del DPP. In condizioni
basali il DPP mostra fini irregolarità del
profilo parietale, in tutto il suo decorso e un
dotto di secondo ordine dilatato a clava nel
tratto encefalico. Le immagini sequenziali dopo
stimolo secretinico non hanno mostrato il
transitorio aumento di calibro del DPP vie
biliari extraepatiche nella norma milza ai
limiti superiori della norma (9.5 mm) quadro
compatibile con minima progressione del processo
flogistico a tipo minimal changes nella
morfovolumetria del Wirsung.
Terapia con IPP, dieta ipolipidica.
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LA STORIA
III RICOVERO, Ospedale Santobono-Maggio 2011
dolore addominale acuto
AMS 104 (10-80), AMSp 79 (5-53), LPS 641
(10-190) ecografia addome marcato meteorismo
Terapia con estratti pancreatici, IPP,
a.ursodesossicolico, dieta ipolipidica.
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IV RICOVERO c/o IL NOSTRO DAP 24.05.11 -
04.06.11
ALLINGRESSO Età 7 anni Peso kg 19.5
(10-25pc ) L 118 cm (25 pc) P/H
10-25pc Condizioni cliniche generali buone.
Apiressia. Colorito cutaneo roseo. Idratazione
nei limiti. Scarsa rappresentazione del tessuto
adiposo sottocutaneo. Occhi alonati.
Microlinfoadenopatia laterocervicale
bilateralmente, al cavo ascellare sx, inguinale
bilateralmente. Lieve asimmetria scapolare. Cavo
orale iperemia dei pilastri tonsillari, tonsille
extraveliche. Attività cardiaca valida e ritmica
FC 78 bpm. Al torace rumori MVF su tutto lambito
polmonare. Addome piano trattabile, diastasi dei
retti delladdome. Dolenzia alla palpazione
superficiale e profonda riferita ai quadranti
addominali superiori prevalentemente in
epigastrio, fecaloma in fossa iliaca sx.
Otoscopia lieve opacamento della membrana a
sx. Esame obiettivo articolare e neurologico
negativo.
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IV RICOVERO c/o IL NOSTRO DAP 24.05.11 -
04.06.11
INDAGINI PRATICATE
25.05.11 30.05.11 03.06.11
AMS 169 151 166
pAMS 87 90
LPS 351 235 233

• Emocromo,elettroliti sierici, indici di
  funzionalità dorgano, screening della
  coagulazione, indici di flogosi, Ig tot nella
  norma
• Profilo Tiroideo nella norma, PTH 8 pg/ml
  (10-75)
• Esame delle urine nella norma, Reazione
  Vidal-Wright negativa, IgM-IgG Toxoplasma
  assenti, IgM Rosolia negativo IgG Rosolia
  positivo IgM e IgG CMV negativo, IgM e IgG Virus
  Parotite negativo IgM e IgG EBV negativo
• Ricerca Ag rotavirus su feci negativo
  Coprocoltura negativa Parassitologico negativo
• HBsAb positivo (70.7 mIU/ml, pos gt10)
• Screening celiachia negativo
• Elastasi fecale 138, Steatocrito negativo
• Aspirato faringeo profondo sviluppo di
  microrganismi non patogeni
• Test del sudore Na 9 mmol/l Cl- 8 mmol/l
  Cl/Na 0.9

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IV RICOVERO c/o IL NOSTRO DAP 24.05.11 -
04.06.11
INDAGINI STRUMENTALI
ECOGRAFIA ADDOME Fegato in sede anatomica, di
dimensioni lievemente aumentate per età a margini
regolari e ad eco struttura parenchimale
omogenea. Via biliare intra ed extraepatiche non
dilatate. VBP 4 mm. Vene sovra epatiche non
dilatate con flusso trifasico epatofugo.
Colecisti di forma normale, a pareti non
ispessite, alitiasica. Vena porta di calibro e
decorso regolare con flusso epatopeto ben
modulato. Pancreas di dimensioni aumentate in
toto (DAP testa 15 mm, corpo 13 mm, coda 17 mm) a
struttura disomogeneamente ipoecogena con tenue
incremento della vascolarizzazione al color
Doppler in assenza di raccolte fluide
periviscerali. Milza in sede, di dimensioni
lievemente aumentate per età (DL86 mm) ad eco
struttura omogenea. Reni in sede, di normali
dimensioni per età a margini regolari con
conservata differenziazione cortico-midollare e
normale spessore parenchimale. Non evidenza di
calico-pielectasia né di nuclei litiasici nei
limiti di risoluzione della metodica. Vescica
distesa a pareti non ispessite a contenuto
omogeneo. Assenza di liquido libero in addome.
RX TORACE Bilateralmente modici segni di
bronchite cronica. Non visibilità di focolai
parenchimali in atto. Diaframma leggermente
appiattito. Cuore nei limiti.
TC CRANIO E TORACE AD ALTA RISOLUZIONE Regolare
nel complesso la rappresentazione della rete
vascolare e dellalbero bronchiale. Non evidenza
di segni dei comparti alveolare e interstiziale.
Pleura parietale e scissurale non
ispessita. Marcato ispessimento concentrico,
flogistico cronico (polipoide?) della mucosa
delle pareti dei seni mascellari, più evidente a
dx. Normale pneumatizzazione dei seni sfenoidali
e delle cellette etmoidali. Seni frontali non
pneumatizzati. Tendenzialmente ipertrofici i
turbinati inferiori. Setto nasale in asse.
Ipertrofia del tessuto adenoideo del rinofaringe.
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V RICOVERO c/o IL NOSTRO DAP 26.07.11 - 10.08.11
Dolore addominale acuto
27.07.11 01.08.11 06.08.11 09.08.11
AMS 201 221 206 134
LPS 397 385 189
pAMS 130 138

• Emocromo,elettroliti sierici, indici di
  funzionalità dorgano, screening della
  coagulazione, indici di flogosi, Ig tot nella
  norma
• Esame delle urine nella norma, urinocoltura
  negativa
• Ricerca Ag rotavirus su feci negativo
  Coprocoltura negativa ,Parassitologico negativo
• Tampone faringeo negativo
• Elastasi fecale 482

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ULTIMO RICOVERO 02.11.11-15.11.11
ALLINGRESSO Età 7 anni e 5/12 Peso kg
20.000- incremento di 500 gr in 5 mesi (10pc )
L 122 cm- incremento di 4 cm in 5 mesi (25-50
pc) P/H 10pc BMI 13.51 Condizioni cliniche
generali discrete. Apiressia. Colorito cutaneo
pallido. Idratazione nei limiti. Occhi alonati.
Cavo orale tonsille extraveliche. Attività
cardiaca valida e ritmica FC 85 bpm. Al torace
rumori MVF su tutto lambito polmonare. Addome
piano trattabile, diastasi dei retti delladdome.
Dolenzia alla palpazione superficiale e profonda
riferita prevalentemente in epigastrio e in
ipogastrio , fecaloma in fossa iliaca sx.
03.11.11 07.11.11 11.11.11 14.11.11
AMS 151
LPS 384 349 222 178
pAMS 122 118 89 80

• IgG/IgM anti Rosolia pos/negIgM e IgG anti
  Toxoplasma negativo
• IgG/IgM anti CMV neg/negIgG/IgM antiEBV
  pos/neg
• IgG/IgM anti VSV pos/neg IgG/IgM anti HSV
  neg/neg
• IgG/IgM anti Parotite pos/neg IgG/IgM anti
  Parvovirus B19 neg/neg
• Sierodiagnosi di Vidal-Wright negativo
• Mantoux negativa
• Elastasi fecale 480 mcg/gr di feci
• Steatocrito negativo
• Test del sudore Na 12 mmol/l Cl- 8 mmol/l
  Cl/Na 0.6 NEGATIVO
• Aspirato faringeo profondo negativo

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ULTIMO RICOVERO 02.11.11-15.11.11
INDAGINI STRUMENTALI
ECOGRAFIA ADDOME In relazione al quesito
clinico, si segnala pancreas in sede, di
dimensioni ai limiti alti della norma a struttura
finemente disomogenea con tralci iperecogeni
senza evidenza di ectasia del dotto di Wirsung.
Non si osservano lesioni focali in atto. Non
evidenza di falde fluide nei recessi peritoneali
esplorabili e/o raccolte intraaddominali. Fegato
in sede anatomica, di normali dimensioni, a
margini regolari, con ecostruttuira conservata,
senza evidenza di lesioni focali. Via biliare
intraepatiche non dilatate. Colecisti di forma
normale, a pareti non ispessite, alitiasica. Vena
porta di calibro e decorso regolare. Milza in
sede, di normali dimensioni ad eco struttura
conservata. Reni in sede, di normali dimensioni
per età a margini regolari con conservata
differenziazione cortico-midollare e normale
spessore parenchimale. Non evidenza di
calico-pielectasia né di nuclei litiasici nei
limiti di risoluzione della metodica. Vescica
distesa a pareti non ispessite a contenuto
omogeneo. Libero il Douglas.
RX ADDOME Regolare la distribuzione del
meteorismo intestinale. Non visibilità di livelli
idroaerei né di immagini X-opache a significato
patologico.
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(No Transcript)
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MA QUALE DIAGNOSI PER DENISE?
CFTR-related disorder
Pancreatite acuta ricorrente idiopatica
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PANCREATITE E CFTR
Circa il 30 dei pazienti con Pancreatite
Cronica Idiopatica (PCI) o Pancreatite Acuta
Ricorrente (PAR) presenta una mutazione del gene
CFTR Generalmente mutazioni della classe 4
o 5 sono riscontrate in questi pazienti. Circa
il 18 dei pz con PCI ha mutazioni CF-causing
comuni, mentre circa il 2 è eterozigote
composito (CF-causing mutation mutazione
mild) Due recenti studi hanno riportato un
rischio aumentato di pancreatite di 6.3 e 37
volte superiore rispettivamente nei soggetti con
una mutazione CF-causing e con una CF-causing più
un allele milder in trans, rispetto ai soggetti
senza mutazioni CFTR In uno studio precedente
su 56 pazienti con PCI o PAR, è stato osservato
che il 43 era portatore di una mutazione su un
singolo allele CFTR e l11 di mutazioni su
entrambi gli alleli CFTR. Di questi solo il 20
dei pazienti rientrava nei criteri diagnostici di
una Fibrosi Cistica classica. J Cyst
Fibrosis 2011
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LA FIBROSI CISTICA DIAGNOSI E DEFINIZIONE
Patients are diagnosed with classic or typical CF
if they have one or more phenotypic
characteristics and a sweat chloride
concentration of 60 mmol/l.
Non-classic or atypical CF describes individuals
with a CF phenotype in at least one organ system
and a normal (,30 mmol/l) or borderline (30 60
mmol/l) sweat chloride level in whom confirmation
of the diagnosis of CF requires detection of one
disease causing mutation on each CFTR gene or
direct quantification of CFTR dysfunction by
nasal potential difference measurement.
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IL GENE CFTR

• Localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7
• Codifica per la proteina CFTR (Cystic Fibrosis
  Transmembrane Conductance Regulator)
• Descritte 6 classi di mutazioni

Identificate più di 1800 mutazioni
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Classificazione delle mutazioni del gene CFTR
Dequeker E. Hum Genet 2009
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Sulla base dellassetto genetico del gene CFTR è
attualmente identificabile un continuum di
manifestazioni cliniche che vanno dal quadro
classico di FC, sino alla normalità passando
attraverso i quadri intermedi di FC atipica,
CBAVD (Agenesia bilaterale Congenita dei vasi
Deferenti) con manifestazioni respiratorie lievi,
CBAVD senza manifestazioni respiratorie.
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CFTR-RELATED DISORDERS
A CFTR-related Disorder (CFTR-RD) is defined as
a clinical entity associated with CFTR
dysfunction that does not fulfil the diagnostic
criteria for CF.
Si parla di CFTR-related disease in presenza di
una mutazione causale di malattia e di una
CFTR-RD associated mutation/ di due CFTR-RD
associated mutation
J Cyst Fibrosis 2011
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DENISE
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QUALE DIAGNOSI ?
IN CIS
Pancreatite acuta ricorrente idiopatica
IN TRANS
CFTR-related disorder
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COSA ABBIAMO FATTO?

• Indagine molecolare ai genitori in attesa

• Indagine molecolare al fratello ? NEGATIVA PER
  MUTAZIONI CFTR

CE ALTRO CHE POSSIAMO FARE?
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GLOBAL DIAGNOSTIC ALGORITM FOR CF AND CFTR-RD
J Cyst Fibrosis 2011
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CE ALTRO CHE POSSIAMO FARE?
LA GESTIONE TERAPEUTICA NON CAMBIA
Management episodio acuto
Profilassi nuovi episodi (estratti? dieta?)
ATTENTO FOLLOW-UP CLINICO E LABORATORISTICO!
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Grazie !