INFECTION GRAVE

1
INFECTION GRAVE

• Patricia Pavese. Janvier 2007

2
Qu est-ce qu une infection?

• INFECTION résultat de l agression de
  l organisme par un agent infectieux.
• Ses manifestations cliniques résultent du conflit
  entre virulence du germe et capacités de
  résistance de l hôte

Bone. Crit Care Med.199671125
3

Perte de lhoméostasie dans le sepsis
Homéostasie
PAI-1 plasminogen activator inhibitor-1TAFIa
thrombin activatable fibrinolysis inhibitor.
Carvalho J Crit Illness 1994951 Kidokoro
Shock 19965223 Vervloet Semin Thromb Hemost
19982433
4
Gdt Multidisciplinaire Sepsis-SSC V8 Oct. 2006
5
Bone. Chest. 1992 101 1644-55
Opal. CCM. 2000 28 S81-2
6
Reconnaissance précoce définition des états
septiques

• 3 niveaux de gravité
• Sepsis  RIS infection présumée ou identifiée
• Sepsis grave  sepsis dysfonction 1 organe
• - lactates gt 4 mmol/l OU
• - PAS lt 95 mm Hg avant remplissage OU
• - PaO2/FiO2 lt 300 OU
• - créatininémie gt 176 mmol/L OU
• - INR gt 1,5 OU TP gt 60 sec
• -bilirubine gt 35 mmol/l OU
• - thrombocytopénie lt 100 000/mm3 OU
• - score de Glasgow lt 13
• Choc septique  sepsis grave hypoTA non
  corrigée par un remplissage de 20-40 ml/kg

()France uniquement
Surviving sepsis campaign et recommandation
Française 2006
7
(No Transcript)
8
Epidémiologie

• SEPSIS 11 cause de mortalité
• gt750 000 DC / an aux USA
• gt 500 DC / j
• 1 cause de mortalité des USI non cardiologiques
• monomicrobien 90
• si anaérobies, multimicrobien

9
Incidences comparées

• Incidence aux USA (pour 100.000 habitants)
• SIDA 17
• Cancer colorectal 48
• Cancer du sein 112
• Insuffisance cardiaque 196
• Sepsis sévère 300

Centers for Disease Control and Prevention. 2000.
Incidence rate for 1999. American Cancer
Society. 2001. Incidence rate for 1993-1997.
American Heart Association. 2000. Angus DC et
al. 2001. Crit Care Med 291303-1310. National
Center for Health Statistics. 2001
10
(No Transcript)
11
Mortalité
La mortalité est variable en fonction des séries
- 28 à 50 - DMV 15 - population hétérogène
La mortalité est variable en fonction de la
gravité initiale Elle est stable au cours du
temps 1995 59 2005 42
Angus. Crit Care Med. 2001 Sands. JAMA.
1997 Zeni . Crit Care Med. 1997
Brun-Buisson. CCM. 1996
12
Epidémiologie causes de sepsis
Poumon gtgt abdomen gt urines..
13
Epidémiologie

• 22 USI dans la région Parisienne. 100 554 entrées
  de 1993 à 2000
• Augmentation régulière du nombre des chocs
  septiques hospitalisés en USI 7 à 9,7
  (plt0,001)
• Diminution de la mortalité au cours du sepsis en
  USI

Annane for the CUB-Réa Network. AJRCCM. 2003 168
165-72
14
P Pavese. Réanimation. 2005
15
Epidémiologie

• 750 millions hospitalisations aux USA de 1979 à
  2000
• 10 319 418 sepsis soit 13. Incidence annuelle x
  6

Martin. NEJM. 2003 348 1546-54
16
INFECTION GRAVEPHYSIOPATHOLOGIE
17
Physiopathologie du sepsis
Complexe
COAGULATION
Déséquilibre de la réponse immuno-inflammatoire
de l hôte à un agent causal CHAOS.
18
Physiopathologie
COAGULATION
Thrombose des petits et moyens vaisseaux
Phénomènes hémorragiques
DMV mort
19
Coagulation normale
Dhainaut. Rea Urg 2000 9 51-63
20
Sepsis sévère au début
cytokines
cytokines
Contrôle de l activité pro-coagulante pas de
dépôt de fibrine Les systèmes anti-coagulants ont
un effet anti-inflammatoire diminution thrombine
Dhainaut. Rea Urg 2000 9 51-63
21
Sepsis sévère avancé
??


??
Activité pro-coagulante thrombi Anti-fibrino
lyse (augmentation PAI-1) CIVD systèmes de
contrôle débordés accumulation fibrine, thrombi,
inflammation, DMV
Dhainaut. Rea Urg 2000 9 51-63
22
Coagulation et sepsis

• Au cours du sepsis, on a
• activation coagulation FT, cytokines
  pro-inflammatoires (Il 1-6 et TNF a) ? thrombi et
  micro-aggrégats
• inhibition fibrinolyse augmentation de PAI-1 ?
  CIVD
• CIVD corrélée à la gravité et à la mortalité
• diminution des systèmes de contrôle
  anti-coagulant
• Protéine C
• Augmentation de linflammation
• synthèse et dépôt de fibrine, thrombi,
  inflammation, DMV

Ten Cate. Sepsis. 1999 3 147-51
23
INFECTIONS GRAVESCLINIQUE
24
Atteinte hémodynamique
Modification du tonus vasomoteur
Vasoplégie Inadaptation aux conditions
locales Perte de la réactivité aux catécholamines
HypoTA-vasoplégie Dysfonction myocardique Altérati
on des débits régionaux
? Perfusion tissulaire anormale
25
Dysfonction myocardique

• Complication précoce (lt 24h) et grave
• atteinte prolongée mais réversible (7 à 10j)
• Cathétérisme
• débit cardiaque normal ou augmenté
• secondairement débit cardiaque abaissé
• résistances vasculaires abaissées
• FEVG toujours inadaptée avec une dysfonction
  ventriculaire bilatérale (gtDroite)
• Biologie
• troponine, myoglobine augmentées
• CPK augmentées
• possibles troubles du rythme BAV.

Parillo. NEJM. 1993 328 1471-7
26
Atteinte pulmonaire

• De la simple polypnée à l hypoxie sévère, voir
  SDRA (40)
• H4 50 H8 80
• VA 85
• durée plusieurs semaines
• physiopathologie
• dommages alvéolaires diffus
• exsudat alvéolaire
• dème interstitiel
• modification du rapport V/P
• puis fibrose /- entretenue par VA

27
Atteinte rénale

• Plus rare lt10 des patients nécessitent une EER
• grave corrélée à une augmentation de la
  mortalité
• physiopathologie
• insuffisance rénale aiguë
• nécrose tubulaire aiguë tubules proximaux et
  distaux
• Hypo-perfusion
• Médicaments toxiques
• peu de moyens thérapeutiques
• Induit autres complications troubles
  coagulation, surcharge volémique, anémie,
  encéphalopathie.

28
Atteinte digestive

• Muqueuse digestive ORGANE SACRIFIE lors de la
  redistribution du débit sanguin
• atteinte précoce et importante
• physiopathologie
• Hypo-perfusion, donc ischémie de la muqueuse
• lésions hémorragiques et nécrotiques
• translocations bactériennes BGN
• libération endotoxine
• pérénisation du syndrome de DMV
• Intérêt de la dobutamine pour restaurer les
  débits régionaux
• Cholécystite alithiasique

29
Conséquences cérébrales

• Souvent précoces
• agitation, confusion
• mécanismes de protection peu de récepteurs a
  donc peu de VC hypoxique
• physiopathologie
• hypoxie par hypo-perfusion
• dème cérébral compliquant les acidoses
  métaboliques
• COMA / ENCEPHALOPATHIE

30
INFECTION GRAVE4 grands PRINCIPES de TRAITEMENT

• Antibiothérapie adaptée
• remplissage
• Amines pressives
• Traitement des défaillances dorgane

31
Principes du traitement antibiothérapie adaptée
urgente

• Urgence
• antibiothérapie souvent probabiliste, à large
  spectre
• association synergique, parentérale
• aminoside
• Antibiotique fonction terrain, porte d entrée,
  nosocomial / communautaire, échec antibiothérapie
  antérieure
• traitement de la porte d entrée, chirurgie
• ablation matériel suspect

32
Impact clinique de ces mauvaises prescriptions.
33
Kollef Chest. 1999 115 462-74
34
Principes du traitement

• EARLY GOAL-DIRECTED THERAPY

35
Traitement symptomatique

• Améliorer la perfusion tissulaire en O2
• Remplissage vasculaire précoce
• Cristalloïdes (sérum salé ou Ringer Lactate)
• Colloïdes
• Transfusions ?
• Amines vasopressives
• Dopamine, Dobutrex
• Adrénaline, NorAdrénaline
• Vasopressine?
• Ventilation mécanique
• Réduction du travail ventilatoire et de la
  consommation en O2
• sédation associée
• ARDS / ALI

36
Principes du traitement Remplissage
Correction du déficit volémique, absolu ou
relatif, pour prévenir une souffrance tissulaire
Remplissage geste banal en médecine durgence
37
Importance du remplissage précoce
263 patients en choc septique 130 Prise en charge
optimisée vs 133 normale
Rivers NEJM 2OO1 345 1368-77
38

• PRODUITS D ORIGINE HUMAINE
• produits labiles CGR , (PFC)
• produits stables Albumine

Colloïdes effet lié au pouvoir oncotique -
Gélatines - Dextrans - HEA
Hydroxyethylamidons
Cristalloïdes effet lié à losmolalité - Nacl
9 - Ringer, Ringer-lactate
39
(No Transcript)
40
6997 patients 18 mois 16 ICU
The SAFE study investigators. N Engl J Med 2004
350 2247
41
Albumine versus cristalloïdes méta-analyse
42
Oedème pulmonaire lésionnel et Albumine
G. Martin, Crit Care Med 2002 30 2175
KA Powers, Crit Care Med 2003 31 2355
43
Pour le même prix, vous avez
44
(No Transcript)
45
(No Transcript)
46
(No Transcript)
47
Transfusion

•  Sil nexiste pas de seuil transfusionnel,
  lobjectif visé est de 8 à 9 g/dl dHb en
  fonction de la tolérance clinique et de la
  probabilité dun remplissage vasculaire
  complémentaire. (grade C)
• Pour évaluer cette tolérance, il est recommandé
  dutiliser la SvcO2 qui est un reflet de la
  balance entre consommation et transport dO2
  (objectif SvcO2 gt70)  (grade E)

? 64de transfusion initiale!!!
48
Objectif 30 dHt
64 de patients transfusés dans les 6 heures
49
Traitement symptomatique

• Améliorer la perfusion tissulaire en O2
• Remplissage vasculaire précoce
• Cristalloïdes (sérum phi ou RL)
• Colloïdes
• Transfusions ?
• Amines vasopressives
• Dopamine, Dobutrex
• Adrénaline, NorAdrénaline
• Vasopressine?
• Ventilation mécanique
• Réduction du travail ventilatoire et de la
  consommation en O2
• sédation associée
• ARDS / ALI

50

• ? Action des catécholamines déterminées par
  leur liaison aux récepteurs adrénergiques
• Récepteurs ?1 inotropes, chronotropes,
  dromotropes
• Récepteurs ?2 vasodilatation
• Récepteurs ? vasoconstriction périphérique

51
Principes du traitement amines pressives
NORADRE
ADRENALINE
?
?
ADRENALINE
DOPAMINE
DOBUTREX
ISUPREL
52

• Quelle amine vasoconstrictrice ?
• ? NA ? Dopamine ? Adrénaline ?

• Conférence de Consensus 1996 Dopamine en 1ère
  intention
• Dopamine vs NA ?
• Très peu détudes - Martin Chest
  1993
• - Marik JAMA 1994
• NA semblerait efficace, de en
  utilisée en 1er
• Dellinger Crit Care Med 2003 31
  946-55

Conférence de consensus sept 2005 NA en 1ère
intention
53

• Effets ?1 ? le plus puissant des
  vasoconstricteurs
• ??? RVS, ?? TA, ? contractilité (effet ?1à
  faible posologie)
• DC et fc inchangés
• Posologie 0,2 à 5 ? / kg / min
• Indication - choc septique
• - parfois choc hémorragique sévère,
• en même temps que remplissage
• EI risque ischémie splanchno-mésentérique
  (effet ?1)

54
Les amines dans le choc septique

• Utilisation des inotropes pourquoi ?
• ? si choc mixte
• - myocardiopathie du sepsis, précoce (J1),
  réversible (4-7j)
• - sepsis sur terrain dIC préalable
• ? Dobutrex pour améliorer la perfusion
  splanchno-
• mésentérique ??
• - études animales
• - ? débit sg mésentérique De Backer 1996
• - ? perfusion muqueuse gastrique
• NA Dobu gt Ad gtNA Hellmann CCM 97,
  Duranteau CCM 99
• - Pas de différence / mortalité Gomersall CCM
  2000

55
1ère expansion volémique
2ème expansion volémique
Amines vasopressives Noradrénaline
Echo cur au minimum, Swan Ganz
56
Place de la Vasopressine dans le choc septique ?

• Sécrétion hypothalamo-hypophysaire
• vasopressine plasm x 1000 si hypovolémie
• Action / récepteurs V1a vasculaires ? RVS
• Etudes animales - ? RVS
• - ? Qc (? NA)
• Peu détudes chez lhomme
• - 3 études randomisées, 54 patients.
• - faible de doses de VP - accélère le sevrage
  des amines
• - restaure une sensibilité à la NA
• terlipressine (glypressine) 1 mg choc
  réfractaire

Dunser Circulation 2003 OBrien Lancet 2002
Leone Shock 2004
57
Conférence de Consensus sept 2005
58
Conférence de Consensus sept 2005
59
(No Transcript)
60
Principes du traitement Traitement des
défaillances dorganes

• assurer oxygénation
• Oxygène nasal à haut débit
• ITOVA et sédation
• impératif si instabilité hémodynamique
• VA précoce
• Sédation, analgésie
• Epuration extra-rénale

61
(No Transcript)
62
(No Transcript)
63
(No Transcript)
64
(No Transcript)
65
(No Transcript)
66
Autres approches thérapeutiques

• Approche anti-inflammatoire
• anti-TNF
• Corticoïdes
• HSHC
• Coagulation et sepsis
• inhibiteurs du FT
• AT III (Fourrier)
• protéine C activée
• NO et sepsis
• molécules d adhésion et sepsis

67
Approche anti-inflammatoire
68
Démarche anti-inflammatoire

• méta-analyse
• Quelque soit l anti-inflammatoire
• 8800 patients, 20 études
• effet minime sur mortalité
• OR 1.12 / IC 95 0.894-1.01
• tous les produits ont un effet équivalent à
  partir dun collectif gt 500

Zéni CCM. 1997 125 1095-100
69
Méta-analyse traitements anti-inflammatoires et
sepsis

• Zeni. CCM. 1997 125 1095-100

70
Approche anti-inflammatoire

• Échec
• petit bout de la lorgnette

71
HSHC et sepsis pourquoi?

• Série de 96 infections à méningocoque dont 29
  purpura fulminans
• Mortalité 34,5
• Taux de cortisol plus bas et taux dACTH plus
  élevés chez patients décédés
• Nécessité damines pressives supérieures si taux
  de cortisol bas (52)

• Riordan. CCM. 1999 27 2257-61

72
Hémisuccinate dhydrocortisone (HSHC) et choc
septique
6 études randomisées, double aveugle, contrôlées,
contre placebo ? Bénéfice des corticoïdes
100 mg HSHC x 3/j (n 22) vs placebo (n19)
pendant 5j

• Sevrage précoce
• des amines Vc
• ? Mortalité 31

Bollaert CCM 1998 26 645-50
73

• HSHC 50 mg x4/j Fludrocortisone 50?g/j (n
  150) vs placebo (n 149) - 7j
• Test au synacthène à linclusion

chocs septiques n 299
Non répondeurs n 229 (76)
Répondeurs n 70 (24)
stéroïdes n 114
placebo n 34
placebo n 115
stéroïdes n 36
Annane JAMA 2002 288 862-71
74
Annane JAMA 2002288 862-871
Chez les non répondeurs (I. surrénalienne)

• ? significative mortalité
• 53 vs 63 à J28 p 0,04
• 68 vs 77 à 1 an p 0,07
• ? significative durée des amines
• 7j vs 10 j p 0,001

? 7 patients traités pour sauver 1 vie (J28)
75
HSHC Méta analyse
Effet bénéfique sur Hémodynamique
Durée du choc Survie
Pas daugmentation du risque - dinfection
- dhémorragie digestive - dhyperglycémie
Annane BMJ 2004 329 480
76
HSHC et sepsis mode daction

• Pas corrélé à linsuffisance surrénale
• Très rare ISR absolue
• Cortisol lt 270 , moins de 90 mmoles
  daugmentation après synacthène
• Plus de 50 des sepsis sévères ont ISR relative
• Cortisol entre 270 et 450, lt500 après synacthène
• Définition applicable au sepsis sévère?
• Il existe des répondeurs et des non-répondeurs
• Chez les répondeurs à HSHC
• Down-régulation des récepteurs b-adrénergiques au
  cortisol
• Mauvaise réponse cardio-vasculaire aux amines
  résistance
• Effet probable
• Annulation de la down-régulation des récepteurs
  b-adrénergiques au cortisol
• Augmentation de la résistance vasculaire
• Diminution des cytokines pro-inflammatoires

Briegel.CCM. 1999
77
HSHC et sepsis mode daction

• Dosage des cytokines après administration de HSHC
  dans un sepsis sévère
• Diminution de Il 6 et Il 8, pas de Il 10 et TNF

Plt0,01
Briegel. J Am Soc Nephrol. 2001 12 70-4
78
Corticus
499 évaluables / 800 prévus, 52 centres Overal
Budget 1M Euros, No external data
monitoring Inclusion Sepsis lt72h SBPlt90 mmHg
ou VPgt 1 heure Hypoperfusion lt 72 h (rein,
acidose, etc) Exclusion Chronic Steroid
use Moribund status HIV ICU stay gt 2
mois Dose HSHC 50 X 4 J1-J5, 50 X 2 J6-J8, 50 X
1 J9-J11 Pas de 9 alpha-FC
Sprung C- Communication personnelle ESICM sept
2006
79
Corticus (Sprung C - personnal communication,
Esicm 2006)

• Age 63 ans
• Male 66
• Med 32
• Emergency surg 55
• Scheduled surg 17

Significant decrease (responders only) in the
Time to shock reversal (p0.003) Time
to coagulation disorders reversal
80
Axe glucose insuline

• Glucose
• Pro-inflammatoire
• ? production radicaux libres, IL8, NF-?B
• Insuline
• Anabolisant
• Anti-TNF
• Diminue production anions superoxydes

81
Effects of Intensive Insulin Therapy on Survival
in Surgical ICU patients. Van den Berghe, NEJM
2002
82
Coagulation et sepsis
83
Traitement Les anti médiateurs

• Anticorps anti-endotoxine
• Anticorps anti-TNF
• Antagonistes des récepteurs à l IL1
• Antagonistes du PAF
• ATIII
• TFPI

84
Préalable coagulation normale
T-PA
T-PAI
Lyse thrombus
FIBRINE
fibrinolyse
antifibrinolyse
THROMBINE II
Plaquettes macrophages
C endothéliales
Formation caillot
coagulation
anticoagulation
X, FT
AT
PC , PS, TM
Va et VIIIa
85
Protéine C activée

• Protéine C
• glycoprotéine synthétisée par le foie
• activée par la thrombine
• co-facteurs PS et TM
• très souvent diminuée dans choc septique (gt 80)
• diminution corrélée à mauvais pronostic
• action anticoagulante et activation de la
  fibrinolyse
• inhibe cascade de l inflammation en faisant
  disparaître les thrombi

PCa
PCa
Coagulation Inflammation
fibrinolyse
H
86
Mode daction
Etude PROWESS NEJM 2001 344 (10) 699-709
87
Protéine C activée Xigris

• Historique
• dosage protéine C effondré dans plusieurs séries
  de purpura fulminans
• Powars. CID. 1993 17 254-61
• Faust. NEJM 2001
• Corrélé à mauvais pronostic
• Expérience en réa pédiatrique de lutilisation de
  protéine C dans le purpura fulminans
• Fourrier ICM 1990 16 1- 4
• Série de chocs septiques CIVD
• Protéine C activée 47 de survivants
• Placébo 27

• Etude PROWESS NEJM 2001 344 (10)
  699-709 Powars. CID. 1993 17 254-61
• Faust. NEJM 2001 Fourrier ICM 1990 16 1- 4

88
Etude Prowess

• 1690 patients
• 850 PCa DC 24,7
• 840 placébo DC 30, 8
• p 0.005
• ? RR décès 19.4
• ?6,4 mortalité à J28
• ? IL 6
• une hémorragie grave
• 1 vie sauvée / 16 tt
• biais d analyse !!!

Etude PROWESS NEJM 2001 344 (10) 699-709
89
INCIDENCE OF SERIOUS ADVERSE EVENTS
BERNARD GR NEJM 2001, 344,699-709
90
Proteine C activée en pratique
Voie dédiée, stabilité 14 heures/ débit continu
91
Protéine C activée Xigris

• INCONVENIENTS
• Contre-indications gênantes dans le sepsis
• Troubles de la coagulation
• Hépatopathie
• Difficultés de maniement
• 24 mg/kg/h pdt 96 h, une voie dédiée
• Arrêt thérapeutique pour tout geste invasif 2h
  avant 6 à 12 h après
• PRIX environ 1000 le jour de traitement
• Risques hémorragiques sérieux
• 20/850 Xigris (2,4) contre 8/840 placebo (1,5)
  dans prowess
• Spiegel (FDA). NEJM. 2002 347 1030-4
• Bonne revue des biais de létude prowess
• FDA a demandé étude sur 13 000 patients,
  comprenant enfants

Etude PROWESS NEJM 2001 344 (10) 699-709
92
Prowess

• 1690 pts/ 11 pays/ 164 sites!!!!
• Uniquement 6.1 de réduction de DC
• A peine quelques des sepsis sévères admis
• Grande variabilité du reste de la prise en
  charge.non contrôlée
• Cette étude est-t-elle généralisable..?

93
Etudes prospectives randomisées montrant un
bénéfice/ survie dans le sepsis et le choc
septique
94
Conférence de Consensus sept 2005
95
Recommandation groupe transversal sepsis (Oct
2006)

• Voie dabord vasculaire de bon calibre
• Remplissage vasculaire par des bolus de
  cristalloides (50 ml/15 min)(clinique, lactates,
  SvO2)
• hémocultures rapprochées (2 dans lheure)- autre
  prélèvement fonction clinique
• Antibiotiques sans délai (lt 3 heures), adaptés
• Biologie (cf dysfn dorganes)
• Surveillance rapprochée des fonctions vitales
  (pression artérielle, diurèse, SaO2, lactatémie
• Avis spécialisé au réanimateur pour évaluer la
  prise en charge
• Labsence de réponse au remplissage vasculaire
  au-delà de 60 minutes ( choc septique) impose le
  transfert rapide dans une structure de
  réanimation, et début de
• Traitement vasopresseur.

96
Perspectives / conclusion

• Amélioration de la survie en 20 ans
• Précocité du traitement étiologique et
  symptomatique
• Quelques médicaments prometteurs
• Avancée sur la génétique du choc septique
  (humain et bactérien)
• Meilleure sélection des populations à risque
  (prévention)
• Meilleures sélection des anti-médiateurs
  potentiellement efficaces (traitement à la
  carte.)