ENF' CIDOPPTICA: aspectos teraputicos

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ENF. ÁCIDO-PÉPTICA aspectos terapéuticos

• OSCAR FRISANCHO VELARDE
• Dpto. del Aparato Digestivo
• Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

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DÓNDE SE PRODUCE EL ÁCIDO?

• En las células parietales (cuerpo y fondo)
• Las cel G (antro) secretan gastrina

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GLÁNDULA OXÍNTICA

• MUCOSA FÚNDICA
• CÉLULAS PARIETALES ÁCIDO
• CEL. PRINCIPALES PEPSINÓGENO
• C. ENTEROCROMAFINES HISTAMINA

4-5 glándulas desembocan en una cripta
4
CÉLULA PARIETALMECANISMOS REGULATORIOS

• NEUROCRINO
• (ACETILCOLINA)
• PARACRINO
• (HISTAMINA)
• ENDOCRINO
• (GASTRINA)

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• EXCITATORIOS H2, M3, G
• INHIBITORIOS PG, EFG, STS

6
SEGUNDO MENSAJERO

• Estímulo receptor H2
• Excita Adenilciclasa
• Incremento AMP cíclico
• Activa proteinokinasa c

RECEPTOR
7
SEGUNDO MENSAJERO

• Receptores M3 / G activan mecanismos
  mediados por fosfatidil inositol

Receptores ligados a la proteina G activan
fosfolipasas capaces de generar IP3
(inositol-trifosfato) a partir fosfatidil
inositol presente en las membranas
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BOMBA ÁCIDA VÍA FINAL COMÚN
HCI
HCl
Cl-
H
Proteinkinasa
K
Protein kinasa
Bomba ácida
Ca2
Ca2
Cl-
Ca2
K
Liberación de Ca2
Liberación de Ca2
Proteinkinasa
cAMP
ACh (M3)
Gastrina
Acetilcolina
Histamina
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CANAL SECRETOR

• Proteinokinasa c fosforila proteina específica
  (ezrin)
• Expansión microvellosidades

10

• citoplasma contiene abundantes estructuras
• tubulovesiculares (se fusionan al activarse)
• aumenta superficie de intercambio 6 a 10

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BOMBA DE PROTONES

• En membrana canalicular
• Enzima que impulsa la secreción de ácido
• H-K atpasa alfa y beta
• transporte iónico H por K
• lumen canalicular pH lt 1

HIDRÓGENO-POTASIO ADENOSINTRIFOSFATASA
12
BOMBA DE PROTONES
13
FACTORES AGRESIVOS Y DEFENSIVOS
ÚLCERA
NORMAL

• FACTORES AGRESIVOS
• SECRECIÓN ÁCIDO / PEPSINA
• MASA CÉLULAS PARIETALES
• AUMENTO DE GASTRINA
• HELICOBACTER PYLORI
• AINES
• SALES BILIARES

• FACTORES DEFENSIVOS
• BARRERA MOCO / BICARBONATO
• RESISTENCIA SUPERFICIE MUCOSA
• RENOVACIÓN CELULAR
• FLUJO SANGUÍNEO
• RESPUESTA INMUNE
• DEFENSA NEURAL Y MUSCULAR
• PROSTAGLANDINAS

14
H. pylori
ÚLCERA
HIPERSECRECIÓN ÁCIDO
AINES
estrés
pepsina
gastrina
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BASES TERAPÉUTICAS

• Reducir acidez
• Inactivar pepsina
• Inducir citoprotección
• Efecto barrera lumen / lesión

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OBJETIVOS CLÍNICOS

• Disminuir síntomas
• Prevenir complic.
• Cicatrizar curar

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ASPECTO FARMACOLÓGICO

• Inhibidores secreción
• Neutralizantes
• Citoprotectores
• Tx. antihelicobacter

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NIVELES ÓPTIMOS DE SUPRESIÓN ÁCIDA

• gt 3
• 18 - 20
• 4-8 sem

• pH intragástrico
• Nº horas/24h
• Duración tratamiento

19
-69
H2
-42
M3
-84
H2
M3
IBP
-100
20
(No Transcript)
21
Influencia pH gástrico sobre actividad pepsina
Actividad de la pepsina
100
80
60
40
20
0
pH gástrico
1
2
3
4
Adapted from Berstad 1970
22
ANTAGONISTAS RH2

• Usados desde 1980
• Inhiben secreción ácida
• Bloquean RH2
• Capacidad cicatrización
• Bajo costo

H
ARH2
ARH2
inhibe secreción ácida
23
ANTAGONISTAS RH2
Antagonismo específico Antagonismo
competitivo Supresión relacionada a dosis Acción
reversible
HISTAMINA
RECEPTOR H2
24
ANTAGONISTAS RH2

• MEDICAMENTOS Dosis diaria Dosis diaria
• Terapéutica Mantenimiento
• Ranitidina 300 mg. 150 mg.
• Famotidina 40 mg. 20 mg.
• Nizatidina 300 mg. 150 mg.

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CIMETIDINA

• Ingresó al mercado en 1976
• Primer antagonista H2
• Bloquea estímulo de histamina
• Disminuye secreción ácida (basal y nocturna)

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RANITIDINA

• Antagonista receptores H2
• Mas potente que Cimetidina (4-6 veces)
• Se une escasamente a receptores androgénicos,
  sistema oxidasa hepático y linfocitos periféricos
• Famotidina, Nizatidina
  similar efecto terapéutico

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RANITIDINA

• Rápidamente absorvida 60
• gt plasma 1-3 horas
• Inhibición ácida 8-12 h
• Inhibición nocturna 6 h (90)
• 30 metabolismo hepático
• 50 excreción renal (sin cambios)

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ARH2 - SEGURIDAD

• Efectos colaterales 2
• Antiácidos disminuyen absorción ranitidina
• Embarazadas riesgo B
• Evitar lactancia se concentra en leche materna
• No establecida en niños
• Uso inapropiado en ancianos (41-USA)

Interfiere metabolismo del alcohol gt nivel en
sangre
ARH2 OVER THE COUNTER No mas de 2 sem acudir
al MD
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IBP

• Omeprazol primer inhibidor de bomba de protones
• Bloqueo específico del sistema enzimático de
  H-K-ATPasa
• inhibe fase final (común) de secreción ácida

Membrana canalicular
Espacio canalicular
30
IBP
A dosis equivalente igual eficacia Su
efecto no es intercambiable Son medicamentos
seguros. No usar con otros antisecretores
No usar a demanda
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PROPIEDADES FÍSICOQUIMICAS

• Base débil afinidad medio ácido
• Lipofílico atraviesa membranas rápidamente
• IBP activado se concentra en espacio
  canalicular (mil veces mas que en el
  plasma)
• Acción selectiva sobre BP

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MECANISMO ACCIÓN

• Ingresa a célula parietal
• Se acumula en canal secretor
• Se activa en el medio ácido
• Se une al segmento alfa
• Inhibe intercambio iónico ( bomba)
• ENLACES DISULFURO CON LAS CISTEINAS 813 y 892,
  SEGMENTOS TRANSMEMBRANA M5/M6 y M7/M8.

33
(No Transcript)
34
INHIBICIÓN BOMBA PROTONES
35
FARMACOLOGÍA

• REDUCCIÓN ACIDEZ GÁSTRICA
• Rápido inicio de acción
• Efecto mas sostenido y predecible
• Dependiente de dosis
• Reversible después dosis única retorna a la
  normalidad en 2-3 días

únicamente las BP activadas son abordadas por
los IBP, ingerir 30 minutos antes del desayuno
36
IBP supresión de ácido 24 horas
37
Curación relacionada al nivel de supresión de
ácido
38
FARMACOLOGÍA

• Metabolizado en el hígado
• Biodisponible 79
• A pesar de vida plasmática corta, una dosis
  diaria permite control ácido casi 24 horas
• Eliminación metabolitos renal

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IBP

• Dósis
  diaria
• (equivalente)
• OMEPRAZOL 20 MG.
• LANSOPRAZOL 30 MG.
• PANTOPRAZOL 40 MG.
• RABEPRAZOL 20 MG.
• ESOMEPRAZOL 20 MG.

40
LANZOPRAZOL

• Segundo inhibidor de bomba
• Se une a la BP en tres sitios diferentes
  (aminoácidos cisteína)
• Inhibición secreción ácida profunda, prolongada

41
RABEPRAZOL

• No requiere ajustes de dosis en pacientes renales
  o cirróticos
• Polimorfismo genético CYP2C19 no influencia
  eficacia clínica

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PANTOPRAZOL

• lt potencial interacción med.
• Hemodiálisis no afecta farmacocinética
• Endovenosa útil en HDA/UCI

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ESOMEPRAZOL

• Isómero S del omeprazol
• Ventajas metabólicas
• Mayor biodisponibilidad
• Rápido control del pH
• Efecto mas sostenido (tiempo de acción)

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REACCIONES ADVERSAS

• Cefalea 5
• Náusea 2.5
• Diarrea 2.5
• Fatiga / astenia 1.2
• Mareo 1

la incidencia y el perfil de las RAM comunicados
son similares a los registrados por placebo y
Ranitidina
45
SEGURIDAD

• Interacciones se recomienda monitorizar
  fenitoina o warfarina
• Embarazadas, mujeres-lactancia, niños
  informacion no es concluyente

Inhiben parcialmente el metabolismo Oxidativo de
los medicamentos metabolizados por el sistema
enzimático del citocromo P450
Fenotoina, warfarina, benzodiazepinas, digoxina,
nifedipina, teofilina, Propanolol, Tracolimus,
ciclosporina,
46
La frequencia de síntomas del reflujo ácido
estárelacionada al grado de exposición esofágica
al ácido
Exposición esofágica al ácido tiempo pH lt4
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Horas del día
69
912
1215
1518
1821
2124
03
36
Joelsson Johnsson 1989
47
FISIOPATOLOGÍA ERGE
48
Grado D
erosiones que comprometen al menos el 75 de la
circunferencia
49
Control del pH intragástrico en 24 horasIBP
comparado con los antagonistas H2
IBPod
Ranitidina300 mg nocte
Ranitidina150 mg bid
Famotidina40 mg nocte
Cimetidina400 mg qid
horas/díaDuración pHgt4 intragástrico
0
4
8
12
16
24
50
(No Transcript)
51
GASTROENTEROPATÍA AINES
ácido
AGRESIVOS
PROTECTORES
Helicobacter
AINES
pepsina
Capa mucosa
bilis
Gradiente iónico
Ambiente neutro
Capa bicarbonato
Prostaglandinas
Células epiteliales
AINES
Flujo sanguíneo
Producción moco
Producción bicarbonato
Producción prostaglandinas
52
(No Transcript)
53
IBP previenen lesiones inducidas por ASA
Individuos protegidos
Omeprazol 40 mg od ASA 650 mg qid

100

Placebo ASA 650 mg qid
80
plt0.01 vs placebo plt0.001 vs placebo
60
40
20
0
Duodenalprotección
Gástricaprotección
Pacientes con menos de 15 erosiones, o sangrado
o ulceración Pacientes con menos de 5
erosiones or ulceración
Scheiman et al 1994
54
TRAT. ÚLCERA AINES

• ARH2 UG 8 sem C/AINES 63
• IBP UG 8 sem C/AINES 81-95

55
H. pylori produce gastritis crónica activa
Anticuerpos
Monocitosylinfocitos
56
Rol central de IBP en la erradicación del H.
pylori
Erradicación H. pylori
plt0.007
plt0.007
100
95
91
80
72
60
40
25
20
n110
n110
n116
n113
0
OAC500
AC500
OMC250
MC250
Lind et al 1997
57
(No Transcript)
58
TERAPÉUTICA

• VÍA ENDOVENOSA
• RANITIDINA amp 50 mg/2 ml
• PANTOPRAZOL vial 40 mg
• OMEPRAZOL amp 40 mg/10cc y vial 40
• ESOMEPRAZOL amp 40 mg/10cc y vial 40
• polvo liofilizado reconstituir con 10cc
  ClNa 0.9
• polvo reconstituir con 5 cc ClNa 0.9
  (infundir c/100cc ClNa o D5)

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INHIBICIÓN ÁCIDA

• Hipoclorhidria
• Hipergastrinemia
• Hiperplasia células Enterocromafines
• Aumento gastritis atrófica en H. pylori()?
• Sobrecrecimiento bacteriano
• Incremento compuestos N-nitrosos gástricos?
• Riesgo neoplasias gástricas?

60
INHIBICIÓN ÁCIDA

• Mayor desconjugación de los ácidos biliares
• Riesgo cáncer de colon?
• Ácido barrera contra colonización bacteriana
• Aumento de infecciones?
• Malabsorción de cianocobalamina
• Disminución de absorción de medicamentos
• ketoconazol, itraconazol, sales de hierro,
  esteres de ampicilina

61
! GRACIAS

• FIN

62
IBP y GASTRINA

• Seguimientos durante un año de terapia continua,
  solo 3.3 nivel gastrina encima de 400 ng/ml.
• No habría relación entre nivel de gastrina e
  hiperplasia de células Enterocromafines
• Monitoreo de gastrina en terapia a largo plazo no
  sería necesario

63
CONCLUSIONES

• IBP
• Perfil seguro T. largo plazo
• Rápida cicatrizacion úlcera
• Útil prevenir/curar úlcera-AINES
• Remisión prolongada esofagitis
• Efectivo Tx.combinado anti-HP
• Control secreción ácida ZE

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IBP extensa experiencia clínica

• 20 años de experiencia
• Ensayos clínicos en miles de pacientes
• Tx. mantenimiento por largos periodos
• Mas de 300 millones de pacientes
• Aprobado en mas de 120 paises
• Mas de 20,000 publicaciones al respecto

65
(No Transcript)