Bipolaridad

1
Bipolaridad

• Retos farmacológicos en la práctica clínica

Octubre 2006
2
Pedro Pablo Paredes

• Presidente del Colegio Dominicano de
  Neuropsicofarmacología
• Ex Presidente de la Sociedad Dominicana de
  psiquiatría
• Profesor de Psicofarmacología
• Presidente Electo de la Asociación Psiquiátrica
  de América Latina
• ExPresidente del Colegio Médico Dominicano
• Profesor de Ética Médica y Psiquiatría.

CDNP
César Mella
3
Nuevo Paradigma del tratamiento en Psiquiatría

• la Esquizofrenia no es ya el centro de la
  Psquiatría, ese puesto pertenece a la enfermedad
  Bipolar

4
Nuevo Paradigma del tratamiento en Psiquiatría

• Hemos mejorado el conocimiento sobre la
  patobiología del desorden, ésto se traduce en
  una mejor clasificación, diagnóstico e
  investigaciones más productivas, para alcanzar
  estrategias terapéuticas más óptimas

2da Conferencia Sociedad Internacional de
Desórdenes Bipolares Edimburgo, Escocia 4 de
Agosto, 2006
5
Objetivos

• Discutir cuáles son las dificultades para iniciar
  correctamente el tratamiento.
• Razones para la utilización de los distintos
  tratamientos de primera línea en monoterapia o en
  terapia combinada.
• Demostrar porqué diferentes tipos de tratamiento
  pueden ser necesarios, dependiendo de la fase en
  que se encuentre el paciente.

6
Edad de Inicio del Desorden Bipolar Encuesta
NDMDA
28
16
15
14
12
of Members
9
5
Age (years)
Lish et al, 1994
NDMANational Depressive and Manic-Depressive
Association
7
Trastornos Afectivos
Bipolar
Depresión
Depresión Mayor
Distimia
NOS
Bipolar
Ciclotimia
NOS
Manía Mixta
Manía
Depresión
Episodio único
Recurrente
American Psychiatric Association. DSM-IV.
Washington, DC APP1994.
8
Espectro de los Trastornos del Humor
9
Ciclaje Rápido
HUMOR NORMAL
DEPRESION
12 meses
10
(No Transcript)
11
Espectro Bipolar

• Bipolar I manía y episodios depresivos
• Bipolar II hipomanía y depresión
• Bipolar II .5 depresión con temperamento
  Ciclotímico
• Ciclotimia
• Bipolar III depresiones repetidas con hipomanía
  inducida por fármacos
• Bipolar III.5 w. abuso de sustancias (con el fin
  de inducir hipomanía)
• Bipolar IV depresión con temperamento Hipertímico

12
Pródromos de un Desorden Bipolar

• Características Temperamentales
• ? Reactividad afectiva
• ? Sensibilidad al rechazo
• ? Flexibilidad, ? Actividad
• Síntomas DSM-IV
• Problemas de Atención
• Problemas Conductuales
• Depresión, irritabilidad
• Historia Familiar de DB ( TDAH)

13
Características sugestivas del Espectro Bipolar

• Comienzo edad temprana
• Alta recurrencia (al menos 5 episodios)
• Comienzos y terminación de episodios abruptos
• Depresión Posparto
• Marcadas estaciones
• Rasgos atípicos (hipersomnia y comer en exceso)
• Humor hostil y lábil

• Síntomas hipomaníacos aislados durante la
  depresión
• Ciclar con antidepresivos
• Refractario (por lo menos 3 antidepresivos de
  distintas clases)
• Historia Familiar de Bipolaridad
• Historia familiar de trastornos del ánimo en 3
  generaciones.

14
Porqué se nos escapa el diagnóstico??

• Por qué no estamos diagnosticando bien la
  bipolaridad?
  
• - No estamos recibiendo las respuestas
  correctas
• Por qué no recibimos las respuestas correctas?
  
• - No hacemos las preguntas correctas
  
• - No le preguntamos a las personas correctas
• El 30-70 de los pacientes con Depresión Mayor
  pertenecen al Espectro Bipolar
• La duración de los episodios hipomaníacos no son
  tan importantes.

15
Extensión del problema

• Históricamente, la manía ha sido el foco
  tradicional del tratamiento para el trastorno
  bipolar
• De todas maneras, la depresión bipolar es más
  común y tiene un mayor impacto que la manía en el
  funcionamiento del paciente
• Hasta un 70 de los pacientes con trastorno
  bipolar sufren inicialmente de un episodio
  depresivo
• La depresión crónica, de bajo grado es realmente
  la parte REFRACTARIA del problema
• 15 de los pacientes bipolares comete suicidio
  el riesgo de suicidio es mayor que para cualquier
  otro trastorno médico o psiquiátrico

Hantouche 1998 Ferrier et al 1999 Jamison 2000
Bowden 2001 Baldessarini et al 2003
16
Diagnóstico incorrecto del trastorno bipolar 2000
Encuesta Bipolar de la Asociación Nacional del
Depresivo y Maníaco-Depresivo (DMDA)a (n600)
Alguna vez fue diagnosticado erróneamente?
Cuántas veces?
30 gt4 veces
31 No
69 Sí
70 1-3 veces
35 fueron sintomáticas gt10 años antes
del diagnóstico correcto
Diagnóstico más frecuentedepresión unipolar
aRenombrado como la Alianza de Apoyo al Depresivo
y Bipolar. (DBSA)
Hirschfeld et al 2003
17
La Depresión es eI síntoma Dominante en el
Trastorno Bipolar
0
Maníaco13
Semanas libre de síntomas53
Semanas con síntomas 47
Mánico/hipomaníaco 20
Deprimido67

• En los síntomas depresivos predominaron
• La Depresión fue 3.5-veces más
• frecuente que la manía
• 90 de los pacientes experimentaron
• al menos una semana de síntomas
• depresivos

Pacientes con Trastorno Bipolar I. Síntomas
anímicos, más de la mitad del tiempo durante un
período de seguimiento de 12.8 años.
Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry.
200259530?537.
18
(No Transcript)
19
Prueba Neurofuncional SPECT y PET

• Hipometabolismo
• - Corteza Prefrontal
• - Corteza Frontal Dorsolateral
• - Orbitofrontal
• - Temporal
• - Amygdala
• - Hipocampo
• - Ganglio Basales
• - Tálamo

20
Disminución en la actividad en la Corteza
Prefrontal con aumento o disminución de la
actividad Temporal Más Serio

• Tristeza
• Leve paranoia
• Insomnio
• Irritabilidad
• Dolor atípico
• Furia hacia otros o hacia si mismo
• Ideas o comportamiento suicida y autodestructivo

21
Dificultades para manejar la faseDepresiva de la
bipolaridad

• Error en distinguir entre Depresión Bipolar vs
  Depresión Unipolar
• Conceptos errado sobre la Depresión Bipolar, pues
  seguimos pensando que lo importante es tratar las
  fases agudas sin entender que este desorden es
  crónico y necesita tratamiento continuo
• Uso indiscriminado de antidepresivos
• Un gran porcentaje ciclará y se inestabilizará.
• Mientras más joven el paciente bipolar que recibe
  antidepresivos como monoterapia, peor será el
  curso de su enfermedad.

22
Diferencias clínicas Depresión Unipolar vs.
Depresión Bipolar Unipolar
Bipolar

• Ningún historial de manía
• Historial familiar menos prominente
• Más típico después de los 25 años
• Tiende a ser más insidioso

• Depresiones con episodios de manía o hipomanía
• Historial familiar más prominente
• Comienzo más temprano, adolescencia
• Tiende a aparecer más repente

23
Diferencias clínicas Depresión Unipolar vs.
Depresión Bipolar Unipolar
Bipolar

• Duración de 6-12 meses recurrencia en 60
• Psicosis menos frecuente
• Intentos suicidas menos de 3
• Uso de antidepresivos no desencadenan manía o
  hipomanía

• Duración de 3-6 meses con recurrencias de 95
• Psicosis más frecuentes
• Intentos suicidas 25 con un 20 logro
• Pobre respuesta al antidepresivo con alto a
  cambio a manía o hipomanía

Ghaemi et al Clin. Psychiatry 2002 47(2)
24
Diferencias clínicas Depresión Unipolar vs.
Depresión Bipolar Unipolar
Bipolar

• Insomnio
• Pérdida de peso
• Agitación
• Comorbidad con GAD

• Labilidad durante los episodios
• Más retardación psicomotora
• Comer en exceso
• Síntomas sicóticos
• Tiempos largos durmiendo
• Comorbilidad con los trastornos de ansiedad
  (excepto el GAD)

25
Agentes utilizados en el tratamiento de los
Trastornos Bipolares

• Antidepresivos
• Litio
• Anticonvulsivantes
• Divalproato
• Carbamazepina
• Lamotrigina
• Topiramato
• Tiagabina
• Oxocarbamazepina
• Levitirazetam
• Zonisamida
• Ácido graso Omega-3
• Bloqueadores de Canales de Ca

• Antipsicóticos atípicos
• Olanzapina
• Clozapina
• Risperidona
• Quetiapina
• Ziprazidona
• Aripripazole
• TEC
• Psicoterapia
• Hormonas
• Tiroxina/estrógenos
• Tamoxifeno

Aprobado por la FDA para el tratamiento de manía
en trastorno bipolar.
26
(No Transcript)
27
Medicamentos Aprobados
0
Antipsicóticos Atípicos Litio Depakote Carbamazepi
na
Manía
Línea Base
Eutimia
Lamictal Olanzapina, Litio
Depresión
Symbyax
Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry.
2002159(4Suppl)1?50.
28
Cómo y cuándo usar antidepresivos a corto plazo

• Evitar antidepresivos en monoterapia
• En depresión bipolar aguda, considerar usar
  lamotrigina, OFC o litio en vez de antidepresivos
• Si se usa la combinación añadir el estabilizador
  primero
• Evitar antidepresivos TCAs, MAOs

29
Cómo y cuándo usar antidepresivos a corto plazo

• Para depresión bipolar severa usar antidepresivo
  con el estabilizador
• Evitar usar más de un antidepresivo sobretodo en
  cicladores rápidos
• Evitar usar antidepresivos en Bipolar I
• Evitar escalar rápido la dosis en antidepresivos

30
Si usamos antidepresivos en Depresión Bipolar
Por cuánto tiempo?

• No está del todo claro por cuanto tiempo debemos
  usar antidepresivos en la depresión de la
  bipolaridad.
• De acuerdo a la Fundación Stanley y los
  resultados de un multicéntrico internacional,
  aquellos depresivos que responden bien en un
  período de dos meses, deben ser considerados para
  terapia de mantenimiento, con lo cual evitaríamos
  recaídas.
• Para pacientes en remisión con antidepresivos
  continuar el antidepresivo en mantenimiento en
  presencia de un estabilizador.

31
Cómo y cuándo usar antidepresivos a largo plazo

• Para pacientes en remisión con antidepresivos
  continuar el antidepresivo para mantenimiento en
  presencia de un estabilizador

32
Cómo y cuándo usar antidepresivos a largo plazo

• De presentarse la manía, añadir un segundo
  estabilizador, antiepiléptico o antipsicótico
  disminuyendo gradualmente el antidepresivo

33
QUE ES UN ESTABILIZADOR?

• Es un mecanismo de acción?
• Litio?
• Anticonvulsivo?
• Antipsicótico Atípico?
• Es un tratamiento específico de una fase del
  Trastorno Bipolar?
• Manía Aguda?
• Depresión Bipolar?
• Mantenimiento?
  

34
(No Transcript)
35
Nueva Nomenclatura

• Clase A desde Arriba
  Previene episodios mánicos sin empeorar la
  depresión (litio,VPA,Antipsicóticos Atípicos)
• Clase B desde Abajo
  Previene episodios depresivos sin causar cambio a
  manía o la aceleración de episodios
  (Lamotrigina,Litio?)

Kater TA,Calabrese JR J.Clin.Psychiatry,2002
36
Nueva Nomenclatura
0
Desde arriba
Manía
Línea Base
Eutimia
Desde abajo
Depresión
Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry.
2002159(4Suppl)1?50.
37
Porqué los anticonvulsivos son Estabilizadores
del Humor?

• Realmente no lo sabemos pero tampoco sabemos
  porque son anticonvulsivos!
• Posibles mecanismos
• _ Actúan a nivel de los canales iónicos de todos
  los iones, Na, Ca, K
• _ Los anticonvulsivos al igual que el Litio
  influyen sobre la Fosfoquinasa C, disminuyendo la
  actividad de mensajeros secundarios, lo cual hace
  las neuronas menos sensibles al estímulo
  ?-adrenérgico, muscarínico y colinérgico.

38
Posibles Mecanismos Agentes que actúan en los
canales de sodio

• Inhibición del kindling en el límbico
• Incremento de la transmisión central de GABA
• Disminuye la dopamina a través del GABA
• Incrementa la función del 5HT
• Inhibición del CRF
• Neuroprotección ( Bcl-2)

39
No todos los Antiepilépticos son Estabilizadores

• Canales de Calcio

• Canales de Sodio

Efecto
Efecto
Antiepiléptico
Ansiolítico
Antiepiléptico
Esquizofrenia y Trastorno Bipolar
ESTABILIZADOR
DOLOR
Steven Stahl Essential Psychopharmacology
40
Cuáles Anticonvulsivos usamos?

• Posiblemente el más usado es el Divalproato, en
  fase aguda es excelente antimaníaco.
• Un estudio peq. doble ciego controlado en
  depresión bipolar.
• Curiosamente uno de los más antiguos
  anticonvulsivantes, la Fenitoína recientemente ha
  sido acreditada como excelente medicamento en la
  bipolaridad!!!!

41
Cuáles Anticonvulsivos usamos?

• Lamotrigina
• Antiepiléptico mejor estudiado para el
  tratamiento de la Depresión Bipolar.
• Estudios doble ciegos demostraron eficacia en la
  prevención de recaídas de ambas fases manía y
  depresión.

42
(No Transcript)
43
LAMICTAL ofrece Estabilidad a Largo-Plazo en
Bipolar l Fase Depresiva
0
LAMICTAL
270 Días
Placebo
500
0
100
200
300
400
600
Goodwin GM, et al. J Clin Psychiatry.
200465432-441.
44
Cúales Anticonvulsivos usamos?

• Topiramato el cual se usa ampliamente, no ha
  demostrado la eficacia en estudios de doble
  ciego, como lo hizo en los de etiqueta abierta.
  Muchos lo favorecen como coadyuvante, por la
  disminución de peso.
• Gabapentina sólo sirve para la ansiedad de los
  bipolares.

45
Cuáles Anticonvulsivos usamos?

• De los más nuevos
• Levitiracitam, sólo en altas dosis y como
  medicamento añadido.
• Zonizamida, también como coadyuvante en los
  resistentes, pero parece empeorar los síntomas
  depresivos.
• Tiagabina, no debe ser considerado como un
  medicamento útil en bipolaridad.

46
Litio como Estabilizador

• Puede interactuar con la Proteína G o interactuar
  regulando la cascada de eventos moleculares que
  ocurren como consecuencia de la neurotransmisión.
• Trabaja en mantenimiento en manía aguda y puede
  trabajar en Depresión Bipolar.

47
(No Transcript)
48
Antipsicóticos atípicos como opción de
tratamiento en la Depresión Bipolar

• Olanzapina
• 1 estudio controlado demostró monoterapia fue
  superior a placebo
• Risperidona
• 2 estudios pequeños sugieren que la risperidona
  pueda tener propiedades antidepresivas
• Quetiapina
• estudio reciente doble ciego controlado demostró
  eficacia en monoterapia sobre placebo

49
Por qué el Seroquel podría ser Monoterapia en
Depresión Bipolar?

• Por dos acciones que no son de clase
• Antagonismo de 5HTc2.
• Como la presencia 5HT-2 bloquea la producción de
  Da y Na vía los receptores 2c, la inhibición de
  estos receptores dejará fluir libremente ambos
  neurotransmisores
• Voilá! La depresión y la cognición mejoran

50
Por qué el Seroquel podría ser Monoterapia en
Depresión Bipolar?

• Acción agonista sobre 5HT1A
• Actúa sobre los receptores 5HT1A pre y
  postsinápticos de la neuronas piramidales de la
  corteza.
• Presinápticamente, aumenta la cantidad disponible
  de 5HT con lo cual mejora la depresión.
• Postsinápticamente, mejora las funciones
  cognitivas.
• El incremento de DA y NA prefrontalmente es
  mediado vía 5HT1A.

51
Ansiedad, Depresión y CogniciónAtípicos
Agonismo 5HT1A
Efectos Antidepresivos Ansiolíticos y Cognitivos
Modula los niveles de Dopamina y Noradrenalina
Antagonismo 5HT2A
En acción dual nadie parece superar a Seroquel!
52
Algoritmo de Texas Modificado
Eufórico
Mixto
1a. Li, VPA, ARP, QTP, RIS, ZIP
1a. VPA, ARP, RIS, ZIP
Etapa 1
Monoterapia
1b. OLZ o CBZ
1b. OLZ o CBZ
Sin respuesta Alterne con monoterapia
Sin respuesta Alterne con monoterapia
Respuesta
Respuesta
CONT
Respuesta parcial
Respuesta parcial
Li, VPA, AAP Escoja 2 (no 2 AAPs, ni ARP o CLOZ)
Etapa 2
Combinación de dos-drogas
Respuesta
CONT
Respuesta parcial o sin respuesta
53
Combinación de Li, LTG, QTP, o OFC
Etapa 3
Respuesta
CONT
Respuesta Parcial o Sin Respuesta
Li, LTG, QTP, OFC, VPA, or CBZ SSRI, BUP,
VEN o ECT
Etapa 4
Respuesta
CONT
Respuesta Parcial o Sin Respuesta
MAOLs, tricíclicos, pramipexol, otros AAPs,
oxc, otra combinación de drogas utilizadas en
otras etapas, inositol, estimulantes, suplementos
de tiroide
Etapa 5
54
(No Transcript)
55
Trastorno Bipolar Metas en Mantenimiento a Largo
Plazo
0

• Proveer terapia de mantenimiento efectiva
• Reducir la frecuencia del ciclaje y la
  inestabilidad emocional
• Maximizar el funcionamiento del paciente
• Minimizar efectos adversos
• Conseguir la adherencia del paciente al
  tratamiento

Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry.
2002159(4Suppl)1?50.
56
Resumen TratamientoDepresión Bipolar

• 1ra línea de tratamiento
• Litio, Lamictal, Symbyax
• Comorbilidad de abuso de sustancias y manía mixta
• Atípicos, Depakote
• 2da Línea de Tratamiento
• Atípicos, Valproato
• 3era Línea de Tratamiento
• Antidepresivos, ECT, VNS.TCM

57
CONCLUSIONES1

• Los trastornos bipolares trastornan de manera
  significativa la vida de los individuos
• Son recurrentes y crónicos
• El diagnóstico correcto y temprano es esencial
  para un pronóstico más favorable
• Su diagnóstico diferencial requiere cierta pericia

58
CONCLUSIONES2

• Se asocia al suicidio en muchos enfermos
• Muchos medicamentos incluyendo los
  antidepresivos, pueden cambiar desfavorablemente
  el curso de la enfermedad

59
Pedro Pablo Paredes pppv2003_at_yahoo.com César
Mella Mejías cesarm2_at_verizon.net.do