La Investigaci

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La Investigación Clínica Fases de la
Investigación
Erwin A. Aguilar, PharmD, MS, MPH

• Director de Investigación Clínica
• Departamento de Medicina Interna / Nefrología
• Louisiana State University Health Sciences Center
• Profesor Clínico Asociado de Salud Pública
• Tulane University Health Sciences Center
• Nueva Orleáns, Louisiana 70112

erwinaguilar_at_bellsouth.net
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Actividades Preclínicas

• La síntesis química, el inicio del desarrollo
  químico de un compuesto.
• Estudios hechos con cultivo de células, tejidos
  aislados y en animales determinan
• Los efectos farmacológicos incluyendo la dosis
• Los efectos toxicológicos incluyendo la
  mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis
• LD50
• Absorción, distribución, metabolismo y excreción

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Actividades Preclínicas

• Estudiar
• La absorción que incluye las rutas de
  administración, dosis, efectos de la ingesta
  alimenticia, porcentaje de absorción y el efecto
  del paso por el hígado.
• La distribución, incluye la distribución en los
  tejidos, la comulación en el suero, el líquido
  cefalorraquídeo, orina y bilis.
• El metabolismo se refiere a los órganos y los
  porcentajes de toxicidad y teratogenecidad de los
  metabolitos.
• La excreción se refiere a las cantidades y rutas.

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La investigación de drogas nuevas (IND)

• Requerimientos
• Plan general de la investigación
• El folleto del investigador (IB)
• Los protocolos
• Datos químicos, de manufactura y de control
• Datos farmacológicos y toxicológicos
• Previas experiencias en humanos

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La investigación de drogas nuevas
(IND)Definiciones básicas

• Patrocinador
• Se refiere a la corporación, compañías
  farmacéuticas, agencias gubernamental o
  individuales que toman la responsabilidad de
  iniciar un proyecto de investigación clínica.
• Patrocinador investigador
• Se refiere a un individuo que inicia y conduce y
  supervisa la investigación clínica.

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La investigación de drogas nuevas
(IND)Definiciones básicas

• Investigación Clínica
• Se refiere a cualquier experimento en el cual uno
  o mas sujetos humanos reciben una medicina con el
  propósito de determinar la seguridad y la
  eficacia de un diagnóstico, la terapéutica o uso
  preventivo en sujetos humanos.
• Experimento
• Abarca el uso de cualquier medicina, excepto el
  uso de medicinas aprobadas, en el curso de la
  práctica médica

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La investigación de drogas nuevas
(IND) Definiciones básicas

• Investigador
• Se refiere al individuo que conduce la
  investigación clínica o quien dirige la
  administración de las medicinas.
• Sub-investigador
• Se refiere a cualquier miembro del equipo de
  investigación (ejemplo El coordinador, el
  residente o cualquier otro médico)

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La investigación de drogas nuevas
(IND) Definiciones básicas

• Sujeto
• Se refiere al ser humano que participa en una
  investigación clínica, ya sea tomando la medicina
  en estudio o como control.
• La solicitud para aprobar una droga nueva
• Es el documento que el patrocinador envía a la
  FDA cuando el mismo patrocinador quiere hacer una
  investigación clínica con seres humanos.
• Una vez que la FDA recibe la solicitud, los
  patrocinadores tienen que actualizarla
  anualmente.

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Las Fases Experimentales de la Investigación
Clínica

• Fase I Se mide la seguridad y la eficacia
• Fase II Se define la dosis y la efectividad
• Fase III Se evalúa la seguridad y la eficacia
• Fase IV Se evalúa la seguridad en grupos más
  grandes

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Características de la Fase I

• Duración.
• De corto plazo, 1 mes aproximadamente
• Población
• 20-80 sujetos sanos
• Se puede escoger una población especial.
• En casos de oncología y SIDA se pueden reclutar
  pacientes en vez de sujetos sanos
• Metas
• Establecer la seguridad y la tolerancia del
  fármaco en seres humanos

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Qué se define en la Fase I?

• Los efectos fisiológicos y la farmacodinamia.
• La farmacocinética (con una o varias dosis).
• La bio-disponibilidad
• La bio-equivalencia (genéricos)
• Las dosis proporcionales.
• El metabolismo del fármaco.

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Diseños de estudio en la Fase I

• Estudios de dosis única o ascendente.
• Estudios de dosis máxima para predecir
  concentraciones plasmáticas o el acaecimiento de
  reacciones adversas

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Información que se obtiene en la Fase I

• Seguridad
• Signos vitales
• Pruebas cognoscitivas.
• Concentraciones plasmáticas y séricas.

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Ejemplo de Fase I

• Estudiar la farmacocinética de una sola dosis de
  una droga X en sujetos normales.
• Para lograrlo el sujeto debe ser internado en el
  centro clínico y vigilado de acuerdo al protocolo

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Características de la Fase II

• Duración
• De corto plazo, varios meses aproximadamente.
• Población
• 200-300 sujetos
• Se usan pacientes enfermos del mal que se quiere
  curar.
• Metas
• Definir las dosis en pacientes.
• Establecer la efectividad de un fármaco en una
  población o en enfermedades específicas.

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Características de la Fase II

• Estos estudios son los primeros en usar
  pacientes que sufren las enfermedades o
  condiciones hacia las cuales está dirigido el
  nuevo fármaco.

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Qué se define en los estudios de la Fase II?

• La seguridad a los pacientes.
• La eficacia y los efectos farmacológicos.
• La farmacocinética (dosis única o múltiple).
• La bio-disponibilidad.
• Las interacciones fármaco-enfermedad.
• Las interacciones entre los diferentes fármacos.
• La eficacia en diferentes dosis.

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Ejemplo de los estudios de la Fase II?

• Evaluar la seguridad y la eficacia de 1 MG/Kg.
  de peso versus 2 MG/Kg. de peso de un fármaco X
  en un estudio a doble ciego para disminuir los
  ataques agudos de asma

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Información que se busca en los estudios de la
Fase II

• Respuesta a la dosis del fármaco.
• Tolerancia.
• Reacciones adversas inesperadas.
• Eficacia versus placebo o contra otros fármacos o
  terapias

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Características de los estudios de la Fase III

• Duración
• Es paralelo a un tratamiento anticipado
• Pueden durar varios años para enfermedades
  crónicas.
• Población
• Pueden incluir de cientos o miles de sujetos
• Metas
• Establecer la seguridad y la eficacia con dosis
  seleccionadas en una población mayor.

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Información que se obtiene en los estudios de la
Fase III

• Evaluación de la seguridad y eficacia en
  subgrupos poblacionales.
• Frecuencia e intervalo de las dosis (BID, TID,
  QD)
• Las interacciones entre los diferentes fármacos.
• Interacciones fármaco-enfermedad.
• Riesgo versus beneficios.

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Modelos de estudios de la Fase III

• Mayor número de pacientes que la Fase II.
• Los estudios pueden incorporar dos o tres grupos
  de tratamiento

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Información que se obtiene de los estudios de
Fase III

• Los parámetros de la eficacia
• Ejemplo los niveles de colesterol en un estudio
  con estatinas para la hiperlipidemia.
• Evaluar la seguridad incluyendo las reacciones
  adversas inesperadas y los resultados de
  laboratorio.
• Ejemplo un estudio para verificar la seguridad
  relativa y la eficacia entre dos medicinas.

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Características de los estudios de la Fase IV

• Estos estudios no se hacen en los EEUU hasta que
  la Administración de Alimentos y Medicinas (FDA)
  haya aprobado el fármaco.
• A veces puede hacerse una revisión rápida y
  aprobarlas en el menor tiempo posible y se puede
  hacer la fase IV.
• La fase IV es contínua.

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Características de los estudios de la Fase IV

• Duración
• Continuamente en marcha
• Población
• Pueden incluir grupos adicionales (en edad y
  étnico)
• Metas
• Se evalúa continuamente la seguridad en grandes
  poblaciones.
• Si un nuevo uso se encuentra, a compañía
  farmacéutica puede repetir una fase anterior
• Uso de la carbamezapina en psiquiatría

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Información que se obtiene en estudios de la Fase
IV

• Reacciones adversas o efectos colaterales
  inesperados.
• Otros beneficios y parámetros fármaco-económicos
• Datos epidemiológicos
• Ejemplo
• Aspectos fármaco-económicos de un tratamiento
  corto con dos medicinas aprobadas para la misma
  enfermedad o situación.

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Terminología de los diseños de los
estudiosEnmascaramiento

• Ensayo clínico abierto (unblinded ú open label)
• Tanto el sujeto como el investigador o el que
  hace la evaluación conocen el tratamiento.
• Ensayo clínico a ciego simple (single blind)
• Ni el sujeto, ni el investigador o el que hace la
  evaluación conocen el tratamiento.

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Terminología de los diseños de los
estudiosEnmascaramiento

• Ensayo clínico a doble ciego (Double-blinded)
• Dos de los miembros del equipo, el sujeto y el
  investigador o el que hace la evaluación, no
  conocen el tratamiento
• Ensayo clínico a doble enmascaramiento (double
  dummy)
• Se usa para cegar a fármacos con apariencia
  distinta. El sujeto toma los dos. Nadie conoce el
  tratamiento. Las etiquetas están selladas.

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Terminología de los diseños de los
estudiosSecuencial

• Ensayo clínico paralelo (parallel groups)
• Los sujetos reciben un tratamiento por un tiempo
  definido.
• Ensayo clínico cruzado (crossover)
• Los sujetos reciben mas de un tratamiento y cada
  uno es por un periodo de tiempo definido.
  Generalmente tienen un periodo en el cual el
  paciente no tima ninguna medicina (washout)

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Terminología de los diseños de los
estudiosSecuencial

• Ensayo clínico factorial
• El sujeto recibe tratamientos múltiples por un
  periodo definido de tiempo y generalmente el
  sujeto es el mismo control.
• Ensayo clínico de supervivencia (survival)
• El sujeto recibe uno ó mas tratamientos hasta que
  un evento ocurre.

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Terminología de los diseños de los
estudiosControl

• Sin control (uncontrolled).
• No contiene ningún grupo control.
• Placebo
• Compara uno o varios tratamientos con una forma
  de dosificación que no contiene medicina activa.
• Activo
• Compara dos o mas tratamientos, cada uno con
  diferentes ingredientes activos.

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Terminología de los diseños de los
estudiosControl

• Histórico
• Compara los resultados observados en un estudio
  en marcha con otro previamente realizado ambos
  son similares.
• Sin tratamiento (no treatment)
• Compara dos grupos, pero solo uno de ellos recibe
  tratamiento activo.

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Terminología de los diseños de los
estudiosAsignación de los sujetos

• Asignación (randomización)
• Es el proceso usado para asignar equitativamente
  a los sujetos en un estudio para evitar el
  parcialismo.

34
Terminología de los diseños de los
estudiosAsignación de los sujetos

• Asignación aleatoria
• Consiste en distribuir a cada participante a uno
  de los grupos de tratamiento por un método
  disciplinado de azar, de modo que cada sujeto
  tenga exactamente las mismas probabilidades de
  formar parte de uno u otro grupo de tratamiento.

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Terminología de los diseños de los
estudiosAsignación de los sujetos

• Asignación aleatoria estratificada.
• Método por el que, antes de la asignación
  aleatoria, los pacientes son incluidos en
  subgrupos (estratos) de características y
  pronósticos similares y
• Después son asignados de manera aleatoria, por
  separado para cada estrato, a cada una de las
  modalidades de tratamiento.
• De este se forman los grupos y subgrupos finales
  de tratamiento que son desde luego comparables.

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Terminología de los diseños de los
estudiosAsignación de los sujetos

• Asignación aleatoria por bloques.
• Asignación aleatoria aplicada a grupos sucesivos
  de pacientes (por ejemplo, grupos de cuatro,
  grupos de diez, etc.), con el fin de evitar
  desequilibrios entre grupos en caso de análisis
  intermedio o de interrupción del ensayo clínico.

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Terminología de los diseños de los
estudiosAsignación de los sujetos

• Asignación aleatoria por minimización .
• Método de asignación aleatoria que consiste en
• Identificar las variables relevantes que se
  desea distribuir equilibradamente a ambos grupos
  de tratamiento (por ejemplo, en un ensayo clínico
  sobre tratamiento del infarto agudo de miocardio,
  se toman cuenta la edad, hábito de fumar,
  antecedentes de cardiopatía isquémica y diabetes)

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Terminología de los diseños de los
estudiosAsignación de los sujetos

• Asignación aleatoria por minimización .
• Método de asignación aleatoria que consiste en
• Formar estratos según las variables de interés
  (en el ejemplo, pacientes de menos de 70 años o
  de 70 o más, fumadores o no fumadores, con
  antecedente de cardiopatía isquémica o sin él, y
  diabéticos o no diabéticos)

39
Terminología de los diseños de los
estudiosAsignación de los sujetos

• Asignación aleatoria por minimización .
• Método de asignación aleatoria que consiste en
• Sumar los pacientes incluidos en cada uno de los
  estratos en una y otra modalidad de tratamiento,
• Asignar el nuevo paciente a la modalidad de
  tratamiento en la que los sujetos de sus
  características estén menos representados

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Terminología de los diseños de los
estudiosAsignación de los sujetos

• Asignación aleatoria por minimización .
• Asignación alterna.
• En un ensayo clínico con dos grupos, es el método
  de asignación de tratamientos en el que el primer
  paciente recibe el tratamiento A, el segundo el
  (B), el tercero el A, el cuarto el B, y así
  sucesivamente, de manera predecible.

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Terminología de los diseños de los
estudiosAsignación de los sujetos

• Asignación aleatoria por minimización .
• Asignación no oculta.
• Proceso de asignación descrito de tal modo, que
  hace pensar que no se tomaron medidas suficientes
  para ocultar la asignación de los pacientes a los
  grupos de tratamiento a los investigadores
  responsables de evaluar a los pacientes para
  decidir su inclusión en un ensayo
• (por ejemplo, no se aplicaron procedimientos de
  ocultación, sobres cerrados que no eran opacos, u
  otras descripciones que contienen elementos que
  no convencen de la ocultación).

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Terminología de los diseños de los
estudiosAsignación de los sujetos

• Asignación aleatoria por minimización .
• Asignación oculta.
• Proceso de asignación descrito de tal modo, que
  hace pensar que se tomaron medidas adecuadas para
  ocultar las asignaciones de los pacientes a cada
  grupo a los responsables de la evaluación de los
  pacientes
• Asignación aleatoria centralizada, uso de sobres
  numerados, opacos y cerrados contenidos en una
  bolsa cerrada, uso de frascos y otros envases
  numerados o codificados u otras descripciones con
  elementos que convenzan de la ocultación.

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Tipos de estudios Farmacocinética

• Es el conjunto de los procesos que ejerce el
  organismo sobre el fármaco
• Absorción
• Distribución
• Metabolismo
• Excreción
• Los protocolos están detallados y son de Fase I ó
  Fase II
• El consentimiento informado es indispensable
• La revisión del estudio por el comité ético
  científico (IRB) es absolutamente indispensable.
• Ejemplo Estudiar la farmacocinética de una dosis
  única de un fármaco en sujetos normales.

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Tipos de estudios Farmacodinamia

• Son las acciones que ejerce un fármaco sobre el
  organismo, a través de su interacción con
  receptores mas o menos específicos.
• Estos estudios evalúan los efectos fisiológicos
  tales como presión arterial, ECC.
• Los protocolos están detallados y son de Fase I ó
  Fase II
• El consentimiento informado es indispensable
• La revisión del estudio por medio del comité
  ético científico (IRB) es absolutamente
  indispensable.
• Ejemplo Estudiar los efectos electro-fisiológicos
  de una droga en pacientes a después de un
  infarto agudo del miocardio.

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Tipos de estudios Estudio de casos

• Pueden ser exclusivamente revisiones literarias
  para respaldar una solicitud para aplicar por la
  aprobación de una droga nueva.
• Generalmente son resultados de investigaciones
  previas.
• Se hacen cuando hay casos de emergencia o por
  compasión.

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Tipos de estudios Tratamiento con una Droga en
Investigación

• Son permitidos por la FDA si la información que
  se tiene demuestra que es una droga en estado
  experimental.
• Puede ser efectiva
• No presenta riesgos extremos
• Le da al paciente acceso a un tratamiento de
  enfermedades serias ( 3 meses) y no hay otro
  tratamiento comparable

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Tipos de estudios Tratamiento con una Droga en
Investigación

• Se requiere
• protocolo,
• folleto del investigador
• Aprobado por el Comité ético científico (IRB)
• Son de uso rutinario en casos de cáncer y SIDA
• Ejemplo Combinaciones de quimioterapias en
  pacientes terminales con metástasis.

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Tipos de estudios Emergencias

• Si el tiempo no permite que la FDA pueda aprobar
  la medicina nueva, la FDA puede autorizar el
  envío de la droga antes de que esta sea sometida
  para su aprobación
• La compañía farmacéutica debe enviar a la mayor
  brevedad posible la solicitud de aprobación tan
  pronto como se reciba la autorización del envío
  de la droga.
• Los protocolos son limitados en cuanto a
  detalles.
• El Comité Ético Científica debe aprobar el
  estudio antes de 5 días después de la
  administración de la droga.

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Tipos de estudios Compasión por el sujeto

• Estos estudios están disponibles solamente a
  pacientes que no tiene ninguna otra alternativa
  terapéutica y no son elegibles para una
  Investigación Clínica conducida en la forma
  clásica.
• Los protocolos no tienen muchos detalles.
• Hay que obtener el consentimiento informado
• El Comité Ético Científico debe revisar el caso y
  aprobarlo.
• Ejemplo
• Un estudio abierto sobre los efectos de una droga
  en pacientes que padecen la enfermedad de Crohn y
  que han terminado con éxito un estudio a doble
  ciego en una Fase III

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Tipos de estudios Rutas Paralelos

• Estos estudios se hacen paralelamente con
  investigaciones clínicas controladas y son muy
  comunes en el tratamiento del SIDA en los cuales
  el paciente no llena los criterios de inclusión
  por protocolo.
• Los protocolos son limitados en detalles.
• Hay que obtener el consentimiento informado.
• El comité Ético Científico debe revisar el caso y
  aprobarlo.
• Ejemplo
• Un estudio abierto para las múltiples infecciones
  secundarias al SIDA

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Conclusiones

• El advenimiento de la Investigación Clínica
  controlada nos ha dado una herramienta con la
  cual, podemos, con confianza, proporcionar a los
  pacientes tratamientos que han probado ser
  seguros y efectivos.
• Los métodos que se usan para hacer estos estudios
  seguros y confiables deben su validez a los
  análisis bioestadísticos

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Bibliography

• Research Practitioner. Thompson Center for
  Clinical Research Practice www.researchprctice.com
  )
• Protecting Study Volunteers in Research, C.
  McGuire Dunn, MD G. Chawick, PharmD, MPH
• The Investigator's Guide to Clinical Research,
  Dr. David Ginsberg, CenterWatch, Inc
  (www.centerwatch.com)
• A guide to patient recruitment. Diana Anderson,
  PhD. CenterWatch, Inc. www.centerwatch.com
• Code of Federal Regulations. ICH Guidelines.
  Clinical Research Resources. (www.clinicalresearch
  resources.com)
• Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams
  Wilkins
• Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press,
  Washington, DC
• Investigator 101 Public Responsibility in
  Medicine Research (www.primr.org)

53
Gracias