Relationship between short stature and psychological development

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GENITALI AMBIGUI SINDROME ADRENOGENITALE
Manuela Caruso Dipartimento di Pediatria,
Università di Catania
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GENITALI AMBIGUI

• Si definiscono ambigui i genitali esterni con
  caratteristiche tali che non permettono una
  sicura attribuzione di sesso

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GENITALI AMBIGUI

• Ipertrofia clitoridea - grandi labbra nella norma
• - parziale fusione grandi labbra
• - seno urogenitale
• Formazione similpeniena - scroto disabitato
• Ipospadia
• Micropene
• Micropene e scroto disabitato
• Agenesia del pene
• Criptorchidismo

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CAUSE DI GENITALI AMBIGUI

• Virilizzazione di una femmina XX
• Incompleta mascolinizzazione di un maschio XY
• Anomalie gonadiche e/o cromosomiche
• Difetti embriogenetici non attribuibili ad
  anomalie gonadiche o ormonali

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DIFETTI EMBRIOGENETICI NON ATTRIBUIBILI AD
ANOMALIE GONADICHE O ORMONALI

• Epispadia
• Trasposizione penoscrotale
• Pene bifido con estrofia vescicale
• Agenesia peniena associata ad ano imperforato

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APPROCCIO DIAGNOSTICO

• Anamnesi Patologia materna/assunzione farmaci
• Familiarità per genitali ambigui
• Familiarità per bassa statura Familiarità
  per irsutismo
• Prelievo per Cariotipo alla
  nascita
• Elettroliti
• Attività reninica
• Testosterone
• DHT
• Ritmo del cortisolo
• 17-OH-progesterone dopo il
  5giorno di vita
• DHEAS
• 17ßestradiolo
• LH FSH
• Controllo pressione arteriosa

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FEMMINA
46, XX
Renina
Cortisolo
DHEAS
Na K
17- OHP
T
Renina
Na K
17 - OHP
CAH 11 - ß - OH
Ermafro-ditismo
CAH 21 - OH
Biopsia gonadi
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INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO MASCHIO
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SINDROME ADRENOGENITALE (SAG)IPERPLASIA
SURRENALE CONGENITA

• La SAG è dovuta a deficit enzimatici che
  determinano una ridotta efficienza nella sintesi
  del cortisolo
• Laumentata stimolazione del surrene ad opera
  dellACTH, al fine di aumentare i livelli di
  cortisolemia, determina uniperplasia della
  ghiandola e un eccesso dei metaboliti a monte del
  blocco enzimatico
• Lattività biologica dei precursori e dei loro
  metaboliti prodotti in eccesso e il deficit degli
  ormoni a valle del blocco enzimatico,
  determineranno il quadro clinico della SAG

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DIFETTI ENZIMATICI RESPONSABILI DI SAG

• Deficit di 21 - idrossilasi ? 90-95
• Deficit di 11ß - idrossilasi
• Deficit di 17a - idrossilasi
• Deficit di 3ß - ol deidrogenasi
• Prevalenza SAG 110.000 120.000

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Manifestazioni cliniche nei vari tipi di
iperplasia surrenalica congenita
Genitali femminili normali nella forma ad
esordio tardivo e nella forma criptica
Clitoridomegalia
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FORME CLINICHE DELLA SAG DA DEFICIT DI 21-OH

• SAG classica virilizzante semplice 25
• SAG classica con perdita di Sali 75
• SAG non classica (SAGNC)
• a insorgenza tardiva (SAGIT)
• late onset

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Deidroepiandrosterone
3ß-HSD
3ß-HSD
3ß-HSD
Androstenedione
11ß-OH
11ß-OH
18-OH deidrogenasi
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SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma Virilizzante
Semplice ?

• Nella femmina lesposizione intrauterina ad
  elevati livelli di androgeni provoca la
  virilizzazione dei genitali esterni
• La neonata si presenta con un grado di
  virilizzazione variabile dallipertrofia
  clitoridea ad un quadro di pseudoermafroditismo
  femminile (Stadi di Prader 1?5) e con genitali
  interni del tutto normali
• La SAG da deficit di 21-OH è la causa più
  frequente di ambiguità genitale
• La paziente non trattata presenterà un
  progressivo aggravamento della virilizzazione e
  difficoltà (shock) ad affrontare le condizioni di
  stress

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STADI DI INTERSESSUALITÀ SECONDO PRADER
- Stadio I ipertrofia clitoridea- Stadio II
gradi variabili di fusione delle grandi labbra-
Stadio III orifizio vaginale in comune con
luretra (seno urogenitale)- Stadi IV e V
uretra fallica con meato esterno penoscrotale o
allestremità del pene e fusione completa delle
grandi labbra
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AMBIGUITÀ DEI GENITALI
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SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma Virilizzante
Semplice ?

• Il neonato maschio presenta genitali esterni
  normali, può essere riscontrata una
  macrogenitosomia
• Laumentata esposizione agli androgeni si
  manifesterà successivamente (3-5 anni) con il
  quadro clinico della pseudopubertà precoce
• La SAG da deficit di 21-OH è la causa più
  frequente di pseudopubertà precoce
• Inoltre, il paziente sarà a rischio di shock in
  condizioni di stress (ipocortisolemia)

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PSEUDOPUBERTÁ PRECOCE ?

• Accelerazione della crescita
• Accelerazione della maturazione ossea
• Peluria pubica
• Ingrossamento del pene
• Aumento della pigmentazione e della rugosità
  della borsa scrotale
• Testicoli di dimensioni prepuberali
• Acne
• Ipertrofia muscolare
• Modificazione del timbro della voce

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SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma Virilizzante
Semplice ?
Pseudopubertà precoce
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SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali

• E unemergenza neonatale con elevato rischio per
  la vita
• Il quadro clinico è dovuto ad un grave squilibrio
  idroelettrolitico
• E dovuta a carenza di attività mineralcorticoide
  

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Deidroepiandrosterone
3ß-HSD
3ß-HSD
3ß-HSD
Androstenedione
11ß-OH
11ß-OH
18-OH deidrogenasi
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SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali

• Il quadro clinico si manifesta tra la 2 e la 3
  settimana di vita ed è caratterizzato da
• Scarso appetito
• Arresto dellaccrescimento/calo ponderale
• Vomito
• Segni di disidratazione
• Letargia

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SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali

• In pochi giorni il quadro clinico evolverà con
  comparsa di
• Disturbi del ritmo
• Dispnea
• Cianosi
• Acidosi
• Ipotensione
• Collasso ? Decesso

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SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali

• ATTENZIONE!!
• Nella femmina la virilizzazione più o meno
  marcata avrà già permesso di formulare la
  diagnosi o almeno il sospetto diagnostico
• Nel maschio essendo normali i genitali, la
  perdita di Sali rappresenta la prima
  manifestazione della malattia
• RISCHIO!!
• La diagnosi differenziale include sepsi, stenosi
  del piloro, gastroenterite, ipoplasia congenita
  del surrene, pseudoipoaldosteronismo, cardiopatie
  congenite

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SAG DA DEFICIT DI 21-OH

• SOSPETTO DIAGNOSTICO
• Genitali ambigui
• Macrogenitosomia
• Sintomi e segni di perdita di sali
• ESAMI DIAGNOSTICI
• 17-OH progesterone (?), testosterone (?)
• Na (?), K (?), PRA (?)
• CONFERMA DIAGNOSI
• Studio molecolare gene CYP21
• Mutazioni responsabili circa 50

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TERAPIA DELLA SAG DA DEFICIT DI 21-OH

• TERAPIA DI ATTACCO (PERDITA DI SALI)
• Idrocortisone e.v in infusione 50-100 mg/m2/die
• Desossicortone i.m. 1 mg/kg/die
• Terapia infusionale (glucosata,salina)
• TERAPIA DI MANTENIMENTO
• Idrocortisone p.o. 10-15 mg/m2 in 3
  somministrazioni o
• Cortisone acetato p.o. 20-25 mg/m2
• Fludrocortisone p.o. 0.05-0.2 mg/die in 1
  somministrazione
• Nei primi 2 anni di vita supplementare con 2 gr
  di NaCl/die

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TERAPIA DELLA SAG DA DEFICIT DI 21-OH

• TERAPIA IN CASO DI STRESS
• In caso di stress, febbre, interventi chirurgici,
  infezioni, affezioni gastrointestinali acute la
  dose di cortisone va raddoppiata o triplicata
• In caso di vomito ripetuto la terapia va
  somministrata per via i.m.
• TERAPIA NELLADOLESCENTE
• In caso di difficoltà a sopprimere lasse con la
  terapia classica o di cattiva compliance si può
  usare il desametazone a 0.25 mg/m2 /die in
  singola somministrazione

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SAG NON CLASSICA INSORGENZA TARDIVA / LATE ONSET

• Quadri di iperandrogenismo ad insorgenza
  postnatale
• Sintomatologia estremamente variabile che può
  comparire ad ogni età
• E dovuta a mutazioni lievi con parziale
  riduzione dellattività enzimatica

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SAG NON CLASSICAINSORGENZA TARDIVA / LATE ONSET

• Pubarca prematuro
• Accelerazione velocità di crescita e maturazione
  ossea
• Clitoridomegalia
• Acne
• Irsutismo
• Oligomenorrea
• Alopecia
• PCOS
• Infertilità

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Spettro delle manifestazioni cliniche delle SAG
da deficit di 21-OH
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