Relationship between short stature and psychological development

1
Accrescimento e bassa statura M. Caruso
Dipartimento di PediatriaUniversità di
CataniaAzienda Ospedaliero Universitaria
Policlinico-Vittorio Emanuele
2

• Neonato (1-30 giorni)
• I infanzia (1-2 anni)
• II infanzia (2-6 anni)
• III infanzia (6 anni - pubertà)
• Pubertà
• Adolescenza
• Età adulta

CRESCITA SVILUPPO MATURAZIONE EVOLUZIONE
3
(No Transcript)
4
(No Transcript)
5
(No Transcript)
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(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
FATTORI CHE INFLUENZANO LA CRESCITA

• F. genetici
• F. nutrizionali
• F. ormonali
• F. ambientali

9
GENETICA DELLA CRESCITA

• La correlazione tra statura adulta del soggetto e
  quella dei consanguinei aumenta con il grado di
  parentela 100 gemelli omozigoti ? 25 parenti
  di 2 grado
• Ereditarietà di tipo poligenico
• Effetto additivo di geni localizzati su autosomi
  ed eterocromosomi

10
FATTORI ORMONALI

• GH ? IGF-1, IGF-BP
• Ormoni tiroidei
• Cortisolo
• Insulina
• Ormoni sessuali

11
(No Transcript)
12
La CRESCITA OSSEA

1. Le ossa nel feto sono inizialmente costituite da
   tessuto cartilagineo.
2. Il tessuto cartilagineo si converte in tessuto
   osseo per apposizione di Sali di calcio.
3. La successiva crescita in lunghezza è dovuta alla
   formazione di cartilagine che viene gradualmente
   sostituita da osso.
4. Lallungamento delle ossa degli arti (ossa
   lunghe) avviene per un processo di formazione
   ossea di particolari siti definiti di
   ossificazione, che si trovano alle 2 estremità
   dellosso (epifisi)

prima della pubertà le epifisi sono separate
dalla parte principale dellosso (diafisi) da uno
strato di cartilagine e di cellule cartilaginee
(condrociti).
13
LA CRESCITA OSSEA
Condrociti
Epifisi
Cartilagine
Diafisi
Metafisi
Siti di ossificazione
Epifisi
Condrociti
14
LA CRESCITA OSSEA

• Lo strato di condrociti è chiamato cartilagine di
  accrescimento
• I condrociti si dividono in senso verticale e le
  cellule cartilaginee più vecchie vengono spinte
  verso il basso.
• Quando queste cellule muoiono, lo spazio da loro
  occupato si vuota e viene invaso dalle cellule
  che formano losso osteoblasti ed osteociti che
  incorporando Sali di calcio trasformano questa
  porzione in osso.

• Lallungamento dellosso cessa quando la
  cartilagine di accrescimento è sostituito
  dallosso e lepifisi si fonde con la diafisi.
• Età 16 anni per le ragazze 18-20 anni per i
  ragazzi

15
(No Transcript)
16
CLASSIFICAZIONE DELLE BASSE STATURE

• Varianti normali dellaccrescimento
• Bassa statura familiare
• Ritardo costituzionale di crescita e pubertà
• Basse stature patologiche
• Deficit accrescitivo nelle malattie
  sistemiche/croniche
• Sindromi con o senza alterazioni cromosomiche
• Osteocondrodisplasie
• Basse stature da cause endocrine
• IUGR
• Sindrome da deprivazione affettiva

17

• La statura del bambino è al di sotto della norma?
• La maturazione del bambino e concorde con letà
  cronologica?
• Cè ereditarietà per bassa statura e/o ritardo di
  maturazione?
• Quando è insorto il problema? In utero? Alla
  nascita? Dopo i primi anni di vita?
• E la bassa statura un sintomo isolato?
• La bassa statura è armonica o disarmonica?

18
ANAMNESI

• Anamnesi familiare statura, proporzioni corporee
  e tempo di maturazione nei genitori, fratelli,
  altri familiari
• Statura target
• Statura padre Statura madre 6.5 cm
• 2

19
ANAMNESI

• Anamnesi personale
• Peso, lunghezza ed età gestazionale alla nascita
• Modalità del parto
• Segni e sintomi particolari alla nascita
  (linfedema al dorso dei piedi, micropene, ecc.)
• Precedenti diagnosi di patologie sistemiche
• Terapie effettuate

20
VALUTAZIONE AUXOLOGICA

• Statura
• Peso ? BMI
• Proporzioni corporee
• Statura dei genitori
• Maturazione ossea
• Stadio puberale
• Velocità di crescita

21
(No Transcript)
22
.
.
23
(No Transcript)
24

• Bassa statura statura lt 3 centile o lt -2 DS

Bassa statura non patologica
Bassa statura patologica
Velocità di crescita lt 25 centile
25
corrisponde alletà che un bambino dovrebbe avere
perché la sua statura venga a coincidere con la
statura media per quel sesso è molto importante
rapportarla, oltre che con letà cronologica,
anche con letà ossea
ETA STATURALE
26
VALUTAZIONE DEL PESO

• Peso centile, DS
• BMI peso kg
• statura m2

27
Valutazione del peso
.
.
28
Valutazione del peso
29
VALUTAZIONE DELLA PROPORZIONE TRA I SEGMENTI
CORPOREI

• Altezza da seduto
• Apertura braccia (arm span)
• Lunghezza arti inferiori

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(No Transcript)
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(No Transcript)
32
VALUTAZIONE DELLA MATURAZIONE OSSEA

• Rx mano e polso sinistro
• Metodiche di valutazione Greulich e Pyle
• TW2
• FELS
• Parametro da calcolare età ossea (percentile,
  DS)

33
(No Transcript)
34
UTILITA DELLA VALUTAZIONE DELLETA OSSEA

• Diagnosi differenziale della bassa statura
• Predizione della statura finale
• Monitoraggio di un trattamento

35
INTERPRETAZIONE E SIGNIFICATO PROGNOSTICO
DELLETA OSSEA

• Grave ritardo deficit ormonale di lunga durata
• Discreto ritardo malattie croniche RCCP
  deprivazione affettiva
• Modesto ritardo IUGR sindromi e condizioni
  dismorfiche con bassa statura displasie ossee
• EO/ES 1 condizione fisiologica
• EO/ES lt 1 prognosi staturale favorevole
• EO/ES gt 1 prognosi staturale sfavorevole

36
(No Transcript)
37
(No Transcript)
38
VELOCITA DI CRESCITA

• OMS la velocità di crescita è lindice più
  fedele dello stato di salute del bambino
• Stagionalità
• Valutazione a breve o a lungo termine
• Relazione con lo sviluppo precoce o tardivo

39
(No Transcript)
40
SVILUPPO PUBERALE

• Valutazione dei caratteri sessuali secondo
  Tanner
• Genitali
• Ghiandola mammaria
• Peluria pubica
• Volume testicolare
• Rapporto tra modificazioni della velocità di
  crescita e stadio puberale

41
Varianti normali della crescita
BSF RCCP
Familiarità Positiva per bassa statura Positiva per ritardo
EO/EC 1 lt 1
EO/ES gt 1 1
Velocità di crescita gt 10-25 centile gt 10-25 centile
Statura bersaglio lt 3 centile Normale
Predizione statura adulta lt 3 centile statura bersaglio Normale
42
BASSA STATURA FAMILIARE
43
RITARDO COSTITUZIONALE DI CRESCITA E PUBERTA
44
INDIZI CLINICI DI BASSA STATURA PATOLOGICA

• Influenze perinatali negative ? Peso e lunghezza
  alla nascita ridotte per e.g.
• Patologie ereditarie ? Anamnesi familiare
• Denutrizione / malassorbimento ? Peso lt statura,
  addome globoso
• Malattie croniche ? Storia clinica ed esami
• Deprivazione psicosociale ? Background
  sociofamiliare / disturbi del conportamento
• Sindromi con basse stature ? Segni dismorfici,
  aspetto peculiare
• Osteocondrodisplasie ? Alterate proporzioni
  corporee
• Disfunzioni ormonali ? Rapporto peso statura,
  quadro clinico ed auxologico

45
DEFICIT ACCRESCITIVO NELLE PATOLOGIE CRONICHE

• Sindromi da malassorbimento ? celiachia
• Malattie respiratorie croniche
• Epatopatie
• Insufficienza renale cronica
• Cardiopatie
• Emopatie ? talassemia
• Fibrosi cistica
• Leucemie / neoplasie

46
DIAGNOSTICA DI LABORATORIO

• Esami di screening
• Esami ormonali di 1 livello
• Esami ormonali di 2 livello
• Studio genetico

47
ESAMI DI SCREENING PER BASSA STATURA

• Esame emocromocitometrico, assetto del ferro
• Funzionalità epatica
• Funzionalità renale
• Elettroliti sierici e urinari
• AGA / EMA / TTG
• VES, sangue occulto nelle feci
• FT4, TSH
• FSH, LH ? cariotipo

48
(No Transcript)
49
VALUTAZIONE DELLASSE GH IGF-1

• Dosaggio IGF-1 (Somatomedina-C)
• Test di stimolo farmacologico arginina,
  insulina, clonidina, L-DOPA, ecc..
• Secrezione spontanea di GH nelle 12 24 ore

50
TEST DI STIMOLO FARMACOLOGICO
51
DISFUNZIONE NEUROSECRETORIA
52
DIAGNOSI STRUMENTALE

• Presenza di proporzioni corporee alterate
• sospetta displasia ossea
• Rx scheletro
• Deficit di GH
• d.d. cause deficit di GH
• RMN ipotalamo-ipofisi

53
STUDIO GENETICO

• CARIOTIPO
• RICERCA MUTAZIONI SPECIFICHE

54
SINDROMI CROMOSOMICHE E GENICHE CON BASSA STATURA
55
GENI COINVOLTI NELLE DISPLASIE OSSEE
Displasia ossea Gene mutato
Acondroplasia FGFR3
Ipocondroplasia FGFR3
Displasia epifisaria multipla Gene per il collagene
Pseudoacondroplasia COMP
Discondrosteosi di Leri-Weill SHOX
Pseudoipoparatiroidismo GNAS1
56
GENI COINVOLTI NELLA REGOLAZIONE DELLASSE DEL GH
ORGANO GENE CROMOSOMA Mutazioni identifi cate nelluomo
Ipotalamo GHRH 20 No
Ipofisi GHRHR 7 Si
Ipofisi Prop-1 5 Si
Ipofisi Pit-1 3 Si
Ipofisi LHX3 9 Si
Ipofisi HESX1 3 Si
Ipofisi PITX2 4 Si
Ipofisi GH 17 Si
Fegato GHR 5 Si
Fegato IGF-1 12 Si
Periferia IGF-1R 15 No
57
BASSA STATURA DA DEFICIT DI GH

• Peso e lunghezza alla nascita normali (lt 50
  centile se deficit congenito)
• Statura lt 2 deviazioni standard
• Velocità di crescita lt 10 centile
• EO/EC ltlt 1
• Pubertà ritardata
• Bassi livelli di IGF1
• Risposte del GH a 2 test di stimolo farmacologico
  lt 10 ng/ml

58
CARATTERISTICHE CLINICHE DEL DEFICIT DI GH
CONGENITO

• Ipoglicemia neonatale, micropene
• Massiccio facciale meno sviluppato rispetto al
  cranio
• Bozze frontali
• Radice del naso infossata
• Aspetto immaturo a bambola
• Pannicolo adiposo abbondante soprattutto
  alladdome

59
(No Transcript)
60
RMN NEL DEFICIT DI GH
61
(No Transcript)
62
TERAPIA SOSTITUTIVA CON rhGH

• Iniziare il più precocemente possibile
• Somministrazione s.c. serale in 6-7 dosi
  settimanali
• Follow-up velocità di crescita, maturazione
  ossea, funzionalità tiroidea, tolleranza
  glucidica
• Va proseguita sino alla saldatura epifisaria
• In alcuni soggetti va proseguita anche in età
  adulta

63
INDICAZIONI ALLUSO DEL rhGH APPROVATE DAL
MINISTERO DELLA SALUTE

• Deficit di GH nel bambino
• Sindrome di Turner
• Insufficienza renale cronica
• Sindrome di Prader-Willi
• Bassa statura in bambini SGA

64
SINDROME DI TURNER

• E un difetto genetico che si presenta in 1 caso
  su 2.500 nascite femminili
• Nel corredo genetico vi è
• solo 1 cromosoma X integro, laltro cromosoma X è
  assente o parzialmente deleto
• Monosomia X 45 X0
• Mosaicismi 45 X0, 46XX
• Anomalie della X X ring, isocromosoma, delezione
  

• La sindrome è caratterizzata da
• disgenesia ovarica con conseguente infantilismo
  sessuale
• Bassa statura
• Segni dismorfici
• Malformazioni

65
SINDROME DI TURNER

1. Lippe BM, Saenger PH. In Sperling MA. Pediatric
   Endocrinology. 2nd ed. Philadelphia, PA
   Saunders 2002519564.
2. Bondy CA. J Clin Endocrinol Metab 2007921025.

66
(No Transcript)
67
CRITERI UTILI PER LA DIAGNOSI DI S. TURNER NELLE
DIVERSE ETA

• Nascita
• -Linfedema del dorso delle mani e dei piedi
• -Pterigio del collo
• -Anomalie cardiache
• -Anomalie renali
• Età scolare
• -Bassa statura
• -Dismorfismi
• Età puberale
• -Ritardo comparsa caratteri sessuali
• -Amenorrea primaria

68
(No Transcript)
69
Caratteristiche essenziali della TS e suo
trattamento
Difetto di crescita
Trattamento con GH
Disgenesia gonadica e infertilità
Terapia estro/progestinica ed eventualmente
fertilità assistita1
Malformazioni congenite e patologie associate
Approccio clinico multidisciplinare1
1. Saenger P, Wikland KA, Conway GSJ. Clin
Endocrinol Metab 20018630613069.
70
PESO E LUNGHEZZA DEL NEONATO

• Il peso alla nascita è uno dei parametri più
  indicativi dello stato di salute di una
  popolazione ed è un fattore fortemente predittivo
  della mortalità e morbilità neonatale
• Alla nascita la normalità dellaccrescimento
  intrauterino viene stabilita utilizzando due
  criteri il peso e/o la lunghezza alla nascita e
  la durata della gestazione
• Secondo il criterio del peso avremo neonati di
  basso peso (lt2500 gr), di peso molto basso (lt
  1500 gr), di peso bassissimo (lt1000 gr)
• Secondo il criterio delletà gestazionale avremo
  AGA (tra -2 e 2 DS), SGA (lt - 2 DS) e LGA (gt2 DS)
  per il peso e/o la lunghezza

71
SMALL FOR GESTATIONAL AGE (SGA) DEFINIZIONE

• SGA peso e/o lunghezza alla nascita 2 o più DS
  al di sotto della media per età gestazionale e
  sesso
• Circa il 5 dei nati sono SGA
• IUGR documentato rallentamento della curva di
  crescita in utero

72
Quali sono le cause dello SGA?
Placentali Insufficienza Distacco
Infarto Anormalità strutturali
Materne Infezioni Problematiche mediche
Abuso di sostanze Patologie della gravidanza
Età, altezza, peso alla nascita Background
etnico
Fetali Difetti cromosomici o di altra natura
genetica Malformazioni congenite Infezioni
intra-uterine Gestazioni multiple Sindrome di
Fanconi, Bloom o Down
73
Come riconoscerli
Peso e lunghezza di 3650 bambini nati a termine
Albertsson-Wikland K, et al Acta Paediatr, 1994
83(Suppl 399) 64-70
74
CRESCITA POSTNATALE DEI BAMBINI NATI SGA

• Circa il 90 presenta un catch-up growth
  (crescita di recupero) che normalizza la statura
• Il recupero avviene in genere entro i 2 anni
• 8-10 non presentano un adeguato catch-up growth
• Questo gruppo costituisce il 14-22 degli adulti
  con statura inferiore a -2 DS

75
BASSA STATURA NEI PICCOLI
PER LETA GESTAZIONALE

• Peso e lunghezza alla nascita lt - 2 DS
• Possibile catch-up growth nei primi 2 anni
• Scarso accrescimento ponderale
• EO/EC lt 1
• EO/ES 1
• Possibile ingresso anticipato in pubertà
• Ridotti livelli di IGF-1
• Deficit di secrezione del GH ?
• Terapia con GH

76
RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO
77
CRITERI PER IL TRATTAMENTO CON rhGH NEI BAMBINI
SGA

• Peso e/o lunghezza alla nascita lt -2 DS
• Età superiore ai 3 anni
• Statura lt -2.5 DS
• Non necessari test di stimolo del GH
• Dosaggio superiore a quello usato nei bambini con
  deficit di GH

78
TERAPIA CON rhGH IN BAMBINI SGA
Sas TC al. Clin Endocrinol 200053675-81
79
ACONDROPLASIA

• Clinica
• Bassa statura disarmonica (rizomelia)
• Cifoscoliosi e iperlordosi lombare
• Craniomegalia
• Ipoplasia mascellare, prognatismo mandibolare
• Mani a tridente
• Lassità ligamentosa
• Caratteristiche radiologiche
• Cranio voluminoso, base e forame magnum ridotto
• Riduzione della distanza interpeduncolare, canale
  vertebrale ristretto, corpi vertebrali corti a
  concavità posteriore
• Bacino quadrangolare, forami ischiatici piccoli e
  tetti acetabolari orizzontali
• Colli femorali corti, tozzi
• Ossa lunghe brevi, metafisi slargate

80
ACONDROPLASIA

• Complicanze
• Neurologiche (idrocefalo, compressione
  midollare, ipotonia)
• Respiratorie ( apnee ostruttive e centrali,
  torace ristretto)
• Otorinolaringoiatriche (otiti, ipoacusia,
  infezioni vie respiratorie)
• Obesità
• Odontoiatriche (prognatismo, malocclusione)
• Terapia
• GH (risposta per lo più insoddisfacente)
• Allungamento chirurgico degli arti
• Ortodonzia
• Dieta

81
IPOCONDROPLASIA

• Caratteristiche radiologiche
• Riduzione della distanza interpeduncolare L1-L5
• Conformazione alterata delle vertebre lombari
• Ali iliache squadrate
• Colli femorali corti, tozzi
• Fibula più lunga della tibia
• Brachidattilia

82
IL GENE SHOX

• SHOX è situato nelle regioni pseudoautosomiche
  (PAR1) dei cromosomi sessuali X e Y
• I geni della regione PAR1 sfuggono
  allinattivazione pertanto due copie attive del
  gene sono necessarie per il suo normale
  funzionamento
• Mutazioni, delezioni, assenza di una copia
  (aploinsufficienza) o di entrambe le copie del
  gene sono associati a bassa statura e anomalie
  scheletriche
• APLOINSUFFICIENZA
• Sindrome di Turner (TS)
• Sindrome di Leri-Weill o Discondrosteosi
• di Leri- Weill (LWD)
• PERDITA OMOZIGOTE
• Sindrome di Langer o Displasia
• Mesomelica di Langer (MDL)

83
La Sindrome di Léri-Weill (LWS) o discondrosteosi
di Léri-Weill

• Il quadro fenotipico completo è caratterizzato
  da
• Bassa statura
• Sproporzione degli arti con mesomelia
• Deformità di Madelung
• Parziale dislocazione dellulna nel polso, nel
  gomito o in entrambi
• Incuneamento delle ossa del carpo tra radio e
  ulna
• Movimento limitato di polso e/o gomito
• possono associarsi
• 4 metacarpo/metatarso brevi
• Curvatura di radio/ulna/tibia
• Esostosi di tibia/perone
• Anormalità del collo femorale/tuberosità
  dellomero
• Ipertrofia muscolare (polpacci)

84
LWD
Ross JL J Pediatr 2005, 147,499
Binder G. JCEM 88 4891,2003
85
Il nanismo mesomelico o displasia mesomelica di
Langer

• Il quadro fenotipico è caratterizzato da
• deviazione ulnare delle mani
• assottigliamento distale dellomero e della
  fibula
• ipoplasia del radio e dellulna
• bassa statura mesomelica grave, con arti
  ipoplasici o corti, che possono presentare anche
  malformazioni o saldature anomale
• ipoplasia della mandibola

86
INCIDENZA DELLE VARIE CAUSE DI BASSA STATURA SU
748 PAZIENTI (DA BRASEL E BLIZZARD)

• Ritardo costituzionale 25
• Bassa statura familiare 11
• RC BS 4
• Deficit di GH idiopatico 4
• Deficit di GH organica 3
• Disgenesia gonadica 7
• Nanismo psicosociale 6
• Condrodisplasia 3
• Ipotiroidismo primario 2
• IUGR 4
• Morbo di Crohn 1,4
• Altre cause 25

87
(No Transcript)