Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

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Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

• Aufgaben und Ablauf der Hämostase

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Aufgaben der Hämostase

• Antikoagulation
• Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit des
  Blutes
• Blutstillung
• Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen
• Wiederherstellung der Gefäßstruktur
• Heilung bzw. Narbenbildung

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Hauptkomponenten

• Gefäßsystem
• Anatomischer Aufbau
• Funktioneller Zustand
• Gefäßwandfaktoren
• Gerinnungssystem
• Thrombozyten
• Plasmatische Gerinnungsfaktoren
• Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
• Fibrinolysesystem
• Plasmatische Fibrinolysefaktoren
• Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren

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Ablauf der Hämostase

• Gefäßläsion mit erster Anhaftung von Thrombozyten
• Verlangsamung der Blutströmung durch
  Zusammenziehen des Gefäßes (Vasospasmus)
• Bildung eines Abscheidungsthrombus,
  Normalisierung der Blutströmung
• Abriss eines kleinen Embolus (white body)
• Verkleinerung des Thrombus durch Retraktion der
  Fibrinfäden, weitgehende Annäherung an normale
  Strömungsverhältnisse

Abb. aus Barthels, Poliwoda Gerinnungsanalysen,
Thieme-Verlag
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Aufgaben der Gefäße

• Antikoagulatorisch
• Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipide
  n zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
• Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von
  ADP und ATP
• Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
  Protein C
• Synthese von heparinähnlichen Substanzen
• Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor
  (TFPI)
• Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)

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Aufgaben der Gefäße

• Prokoagulatorisch
• Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
  Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, )
• Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue
  factor, TF)
• Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
• Synthese der Faktoren V und VIII
• Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
  plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
• Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor
  (PAI-1)

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Thrombozyten
Abb. aus Wissenswertes zur Gerinnung, Roche
Diagnostics
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Thrombozyten - Granula

• a-Granula
• Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor,
  Fibronektin, Thrombospondin)
• Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
  Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
  Fibrinogen)
• Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor,
  Protein S)
• Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
  (PDGF), Transforming growth factor (TGF-ß))
• d-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
• Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
• ?-Granula (Lysosomen)
• Hydrolytisch wirksame Enzyme

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Thrombozyten - Membran

• Membran
• Phospholipide
• Bildung von Thromboxan A2 aus Arachidonsäure
• Plättchenfaktor 3 zur Aktivierung der
  plasmatischen Gerinnung
• Kanälchen zum Substanzaustausch
• Glykoproteine als Rezeptoren (z.B. GP IIb/IIIa,
  verantwortlich für die Thrombozytenaggregation)

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Thrombozytenaktivierung

• Adhäsion
• Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
  Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a. durch
  den v.Willebrand-Faktor
• Gestaltwandel
• Schwellung (Vergrößerung durch Flüssigkeitsaufnahm
  e, Formänderung zur Kugel)
• Ausbreitung
• Pseudopodienbildung

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Thrombozytenaktivierung

• Aggregation
• Haftung der Thrombozyten untereinander mit Hilfe
  des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
  v.Willebrand-Faktors
• Reversibel Vorliegen der Thrombozyten als Zellen
  mit erhaltener Zellmembran
• Irreversibel Vorliegen der Thrombozyten als
  amorphes Material ohne erkennbare Zellmembran

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Thrombozytenaktivierung

• Freisetzung
• Substanztransport durch die Membrankanälchen
• Auflösung der Membran
• Synthese von Thromboxan A2 aus Membranphospholipid
  en
• Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF
  3 und Faktoren
• Retraktion
• Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
  Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

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Plasmatische Gerinnung

• Ziel ist die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen
  durch das Zentrale Enzym der Gerinnung Thrombin
• Zwei Reaktionswege, Extrinsic- und
  Intrinsic-System, führen zur Thrombinbildung.
• Kaskadenartige Aktivierung inaktiver Proenzyme
  (Gerinnungsfaktoren) zu aktiven Enzymen
  (Serinproteasen)

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Gerinnungsfaktoren
I Fibrinogen VIII Antihämophiles Globulin A
II Prothrombin IX Antihämophiles Globulin B
(III) Gewebsthromboplastin X Stuart-(Prower-) Faktor
(IV) Ca-Ionen XI Rosenthal-Faktor
V Proakzelerin XII Hageman-Faktor
(VI) - - - XIII Fibrinstabilisierender Faktor
VII Prokonvertin - Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor
- High Molecular Weight Kininogen (HMWK), Fitzgerald-Faktor
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Gerinnungsfaktoren

• Die Synthese erfolgt überwiegend in der Leber
• Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und die
  Inhibitoren Protein C und S ist abhängig von der
  Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K erfolgt
  eine Karboxylierung an 9 bis 12
  Glutaminsäureresten. Dadurch wird die Bindung
  über Ca an negativ geladene Phospholipide erst
  möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
  aktivierbare Profaktoren PIVKA (Protein Induced
  by Vitamin K Absense) oder Akarboxy-Proteine)
• Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz a

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Das Extrinsic-System
Verletzung Verletzung Verletzung
Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF
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Das Intrinsic-System
Verletzung Verletzung Verletzung
Fremdoberfläche
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Gerinnungskaskade
Verletzung Verletzung Verletzung
Fremdoberfläche
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Gerinnungskaskade
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Inhibitoren der Gerinnung

• Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI
• TFPI verbindet sich mit dem aktiven Zentrum des
  Faktor Xa. Der so entstandene Inhibitorkomplex
  hemmt den VIIa-PL-Ca-Komplex

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Inhibitoren der Gerinnung

• Antithrombin III
• AT III hemmt vor allem die aktivierten Faktoren
  IIa (Thrombin) und Xa, daneben in geringerem Maß
  IXa, XIa, XIIa und Kallikrein.
• Heparin beschleunigt die Hemmung um das 1000fache.

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Inhibitoren der Gerinnung

• Protein C/S-System
• Thrombin (IIa) wird an Thrombomodulin auf den
  Endothelzellen gebunden.
• Der Komplex aktiviert Protein C, das die
  Kofaktoren der Gerinnung, V und VIII, hemmt.
• Protein S dient als Kofaktor und beschleunigt die
  Reaktion.

Thrombomodulin
Protein S
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Inhibitoren der Gerinnung
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Inhibitoren der Gerinnung

• Weitere Inhibitoren
• C1-Inhibitor XIa, XIIa, Kallikrein
• a1-Antitrypsin XIa, Kallikrein, IIa
• a2-Makroglobulin IIa, Kallikrein
• Heparinkofaktor II IIa (ähnlich wie AT III)

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Revidierte Gerinnungstheorie
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Revidierte Gerinnungstheorie
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Fibrinbildung

• Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils
  zwei a-, ß- und ?-Ketten.
• An den a-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an
  den ß-Ketten die Fibrinopeptide B
• Die Ketten sind untereinander durch
  Disulfidbrücken verbunden

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Fibrinbildung

• Thrombin spaltet die Fibrinopeptide A und B ab.
  Dadurch entstehen Fibrinmonomere.

• Die Monomere polymerisieren spontan zu
  Längspolymeren und werden durch seitliches
  Wachstum zu löslichem Fibrin.

• Faktor XIII katalysiert die Quervernetzung.
  Dadurch entsteht unlösliches Fibrin.

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Fibrinolyse

• Die Fibrinolyse erfolgt durch das proteolytische
  Enzym Plasmin
• Dabei wird neben Fibrin auch Fibrinogen gespalten.

• Die Aktivierung von Plasmin aus seinem Proenzym
  Plasminogen erfolgt durch extrinsische und
  intrinsische Plasminogenaktivatoren.
• t-PA aus dem Gewebe
• u-PA aus der Niere (Urokinase)

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Fibrinolyse
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Inhibitoren der Fibrinolyse
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Fibrinabbau

• Plasmin spaltet Fibrin und Fibrinogen an
  verschiedenen Stellen.

• Die beiden Spaltstücke aus Fibrinogen, D-Fragment
  (kurz) und Y-Fragment (lang), können in Fibrin
  eingebaut werden und beenden die Ketten.

• Aus Fibrin entstehen neben anderen Spaltprodukten
  die D-Dimere, die nicht in die Fibrinketten
  eingebaut werden können.