Semeiotica genetica

1
Semeiotica genetica

• Vincenzo Nigro
• Dipartimento di Patologia Generale
• Seconda Università degli Studi di Napoli

Telethon Institute of Genetics and Medicine
(TIGEM)
2
ACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCG
ACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCA
CACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACG
TAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTG
AAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGT
GCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACAC
ACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACC
GCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGG
GCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAAC
AGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTA
GCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACAC
AGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTC
GAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTC
TCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCT
CCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTA
GCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGAT
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GACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTC
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GCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAG
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CGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGA
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ACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCA
CACCGCTCGAGACCTGACCTGACCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTC
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CGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGA
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AGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGA
AACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTG
CTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACA
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CTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGG
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GCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAG
CTAGCTCCTCTCGAGACGCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGAC
ACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACA
CCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTA
GGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAA
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TAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACAC
ACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGC
TCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGC
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CTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGC
TAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAG
ATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGA
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GACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGC
TCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATAT
ATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGC
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TCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGC
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CCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGA
CACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGC
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GTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCT
GAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACG
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CAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCT
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ATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGA
CCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGA
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GGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAA
CAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCT
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ATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGAC
ACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCC
TCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATAT
ATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACC
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TAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACA
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CTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATTATAGCTCGCGACACACA
CAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATAT
ATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACC
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ATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCG
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TAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCT
TAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACAC
ACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGC
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CCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATA
GCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACA
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3
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GCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGG
GCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAAC
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GCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACAC
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CCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGA
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GCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACA
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AGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACA
CAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCT
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CTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACA
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GCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAG
CTAGCTCCTCTCGAGACGCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGAC
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ACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGC
TAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACAC
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TAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAG
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CGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAG
CTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATA
TATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGAC
CTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGAT
ATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGAC
ACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCC
TCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATA
GCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGA
CCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAG
CTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAG
CTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTC
GAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGC
TCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTG
ACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCG
CGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACA
CACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCG
CTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTA
GGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAA
ACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGC
TAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACAC
ACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGC
TCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGC
TCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAG
CTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGC
TAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAG
ATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGA
GACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTC
GATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCC
GACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGC
TCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATAT
ATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACC
TGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATA
TAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGGACGTAGGGCTCTCGATATAG
CTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAG
CTCGCACACCGCTCGAGATAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCG
ATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCG
ACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCT
CCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATA
TAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCT
CCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGA
CACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCT
CGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCT
CGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGA
GACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTC
CCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGC
TCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATAT
ATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACC
TGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATA
TAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCG
CGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCG
CACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACG
AGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCT
CCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGA
CACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGC
GACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGC
ACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGAT
ATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGAC
ACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCC
TCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATA
GCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCC
CTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACA
CGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCG
CGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCG
CACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGA
CGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCC
TGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTC
CTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATTA
TAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCG
CGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCG
CACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACG
AGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCT
CCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGA
CACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGC
GACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGC
ACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGAT
ATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGAC
ACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCC
TCTCGAGACGTTATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTC
TCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCT
CCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTA
GCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACA
GATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCG
AGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCT
CGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTC
CGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACG
TAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGA
Copy Number Variation 10 of the human genome
could vary in copy number
1
2
4
duplicazioni segmentali

• il genoma umano contiene complessivamente il
  13,7 di segmenti duplicati con almeno il 90 di
  identità di sequenza
• il 5,2 del genoma contiene segmenti duplicati
  lunghi tra 1 e 10kb, mentre il 4,5 tra 10kb e
  20kb
• i cromosomi più colpiti sono lY (50,4) ed il 22
  (11,9), ma anche il 7, 9, 10, 15, 16, 17 e X
• le duplicazioni segmentali possono essere
  intracromosomiche o intercromosomiche
• con tre localizzazioni differenti
• pericentromeriche (47Mb, dupliconi originati da
  altri cromosomi)
• subtelomeriche (ciascuna solo 50-100kb,
  orientate)
• interstiziali (solo nella specie umana sono
  disseminate ad una distanza media di 3Mb)

5
Malattie autosomiche dominanti

• Come fanno le delezioni in uno solo dei due
  alleli a costituire un carattere dominante?
• il livello dimezzato di prodotto genico è
  insufficiente a mantenere il fenotipo
• il difetto eterozigote diviene omozigote a
  livello delle cellule dei tessuti periferici
  (LOH)
• un solo allele è espresso per imprinting
  dellaltro

6
principali sindromi da delezione
7
(No Transcript)
8
Sindrome di DiGeorge
9
DiGeorge/velocardiofacciale
La sindrome di DiGeorge del22q11.2 è la più
frequente sindrome da microdelezione, con un
incidenza di 1 su 40005000 nati La delezione
comprende 3Mb ed almeno 30 geni
10

• Migrating neural crest cells make a contribution
  to the embryonic structures affected in DiGeorge
  syndrome.
• The cartoon represents a human embryo at 46
  weeks gestation.
• The migration of neural crest cells from the
  hindbrain to the branchial arch/pharyngeal pouch
  system and cardiac outflow tract is indicated by
  the arrows.
• Examples of malformations associated with
  perturbation of this process are listed and these
  overlap substantially with those seen in 22q11DS
  AAA, arch arteries PDA, persistent ductus
  arteriosus IAA, interrupted aortic arch.

11
DiGeorge

• È caratterizzata da
• Anomalie cardiache
• T-cell deficit
• palatoschisi
• anomalie facciali
• Ipocalcemia
• Mutazioni puntiformi del gene TBX1 possono
  portare a questi 5 tratti fenotipici, ma non alle
  difficoltà nellapprendimento che è invece
  frequente nella sindrome da delezione

12
Williams-Beuren

• prevalenza alla nascita 1/7500-1/20.000, ma può
  non essere diagnosticata

13
Williamsuna delezione tipica
14
Williamsgenetica

• delezione de novo
• trasmissione autosomica dominante
• delezione di 1.6MB da 21 geni contigui in
  eterozigosi a 7q11.23
• gene dellelastina
• LIM kinase 1 (LIMK1)
• CLIP-115 che lega i microtubuli
• Fattori di trascrizione GTF2I e GTF2IRD1
• effetto posizionale su altri geni circostanti la
  delezione

15
WilliamsFISH delezione 7q11.23

• rilevabile mediante FISH ma non cariotipo

16
Williamscomportamento

• lieve o medio ritardo mentale (IQ tra 41 e 80)
• scarsa capacità di concentrazione
• ritardo nellapprendimento del linguaggio e poi
  esagerata loquacità
• personalità amichevole e affettuosa
• danno facilmente confidenza anche a sconosciuti
• ansietà, spesso preoccupati per il benessere
  altrui
• ipersensibilità ai suoni
• memoria visiva e uditiva spesso fuori dal comune
• ricordano persone, luoghi e motivi musicali
• predisposizione ad imparare le lingue e la musica

17
Williamsaspetto e segni

• Faccia da elfo
• Occhi blu (77) con pattern stellato delliride
  (74) ma questo vale per i nordeuropei, strabismo
  (40)
• Naso con la punta bulbosa
• bocca larga e guance piene
• microdontia e micrognazia
• Statura 10 cm in meno del normale
• ipercalcemia
• stenosi periferica delle arterie polmonari
• stenosi aortica sopravalvolare

18
http//www.wsf.org/family/photoalbum/wsfphoto.htm
Williamsfoto
19
Williams foto
20
Imprinting
21
Imprinting

• Nelle cellule germinali primordiali limprinting
  viene cancellato del tutto e il DNA è demetilato
• Successivamente nella linea germinale maschile si
  determina un pattern di imprinting che in alcuni
  loci è complementare a quello della linea
  germinale femminile
• I cromosomi su cui avviene limprinting (7, 11,
  15) manterranno questo pattern e lo riprodurranno
  ad ogni mitosi
• Si potranno sempre distinguere lespressione
  genica del cromosoma materno e paterno

22
Disomia uniparentale

• Due copie dello stesso cromosoma sono ereditate
  dallo stesso genitore
• Spesso questo avviene attraverso un fenomeno
  transitorio di trisomia, seguito dalla perdita
  del cromosoma singolo e mantenimento del
  cromosoma doppio

23
Angelman

• 70 dei casi delezione della regione cromosomica
  15q11-q13, che è soggetta al fenomeno
  dell'imprinting del cromosoma paterno
• Il gene materno (l'unico espresso) può essere
  alterato con 4 meccanismi noti
• delezione
• disomia uniparentale paterna
• difetti nell'imprinting
• mutazioni a carico del gene UBE3A (ubiquitin
  ligasi)
• La diagnosi è clinica e il difetto genetico non
  si identifica nel 20 dei casi

24
(No Transcript)
25
Angelman

• "happy puppet syndrome" si può identificare in
  Cucciolo (Dopey) "addormentato", il più giovane
  dei nani che non ha mai imparato a parlare
• ritardo mentale con assenza del linguaggio,
  difficoltà nell'equilibrio, eccessivo buon umore

26
Angelman

• L'incidenza è 1/20.000 nati
• crisi epilettiche e comunque alterazioni dell'EEG
  e microcefalia relativa

27
Prader-Willi

• iperfagiagtobesità
• eccessiva assunzione di liquidi
• reazioni abnormi ai sedativi
• acromicria, criptorchidismo
• insensibilità al dolore, lesioni cutanee
• sbalzi di umore

28
Prader-Willi
1/15.000
29
Malattie genetiche da mutazione in 1 allele

• Le mutazioni monoalleliche possono causare
  disordini a trasmissione dominante o recessiva
  legata allX negli uomini
• Se la malattia a trasmissione dominante è grave
  in età fertile e pertanto limita o annulla la
  capacità riproduttiva (bassa fitness), le
  mutazioni monoalleliche sono nuove e spesso
  distribuite in modo casuale
• Se la malattia dominante non è grave in età
  fertile e non limita in alcun modo la capacità
  riproduttiva (normale fitness), le mutazioni
  monoalleliche sono ereditate da un genitore e
  spesso si tramandano da molte generazioni
• Se la malattia è recessiva legata allX ed è
  letale ha una vita media di tre generazioni,
  perché le donne trasmettono gli alleli mutati in
  eterozigosi e gli uomini li eliminano

30
eredità autosomica dominante a penetranza
completa (malattia che non modifica la fitness)
31
mutazioni puntiformi missenso

• Le mutazioni missenso sono quelle in cui il
  cambiamento determina nel prodotto proteico la
  sostituzione di un aminoacido con un aminoacido
  differente
• Sebbene queste alterazioni generalmente non
  provochino conseguenze nella funzionalità della
  proteina (polimorfismi o varianti) , ci sono casi
  in cui anche una minima alterazione può avere
  conseguenze gravi

32
CRANIO

• 1) plagiocefalia asimmetria del cranio
• Frontale o posteriore (posturale?)
• Può essere isolata o sindromica
• craniosinostosi
• Analisi del cariotipo specie se i genitori sono
  normali
• Esaminare le dita delle mani e dei piedi e
  cercare pollici ed alluci larghi
• Guardare eventuali colorazioni della pelle
  (acanthosis nigricans)

33
CRANIO

• 2) Cresta metopica prominenza al centro della
  fronte fino alla trigonocefalia
• È comunemente non patologica
• Craniosinostosi della sutura metopica
• Esposizione al valproato sodico
• Analisi del cariotipo specie se i genitori sono
  normali
• Esaminare le dita delle mani e dei piedi e
  cercare pollici ed alluci larghi
• Possibile delezione crom.11q o 9p

34
acrocefalosindattiliasindrome di Apert

• 165.000 alla nascita
• craniosinostosi, volta cranica a forma conica
• ipertensione endocranica
• ritardo mentale
• ipoplasia della parte centrale della faccia
• sindattilia delle dita delle mani e dei piedi
• sordità e atrofia ottica

35
acrocefalosindattiliasindrome di Apert

• tutti i pazienti hanno la stessa mutazione Apert
  (Cys755Gly) del gene human fibroblast growth
  factor receptor 2 (FGFR2)
• la mutazione è in eterozigosi
• de novo
• cromosoma 10q26
• la sindrome è allelica con Crouzon e Pfeiffer

36
sindrome di Pfeiffer

• alcuni pazienti hanno la mutazione Pfeiffer
  (Cys342Arg) del gene human fibroblast growth
  factor receptor 2 (FGFR2)
• altri la mutazione Pro252Arg in FGFR1
• la mutazione è in eterozigosi
• de novo
• cromosoma 10q26
• la sindrome è allelica con Crouzon e Apert

37
disostosi cranio faccialesindrome di Crouzon

• alcuni pazienti hanno la mutazione (Cys342Tyr)
  del gene human fibroblast growth factor receptor
  2 (FGFR2)
• la mutazione è in eterozigosi
• de novo
• cromosoma 10q26
• la sindrome è allelica con Pfeiffer e Apert con
  alcune mutazioni in comune

38
CRANIO

• 3) Macrocefalia
• È comunemente non patologica, specie se condivisa
  in famiglia
• Può essere un segno di ipocondroplasia
• Esaminare le dita delle mani e dei piedi e
  cercare polidattilia (Greig)
• osservare la pelle
• X-fragile, Cowden, Neurofibromatosi

39
acondroplasia

• nanismo dismorfico (135.000)
• arti corti e testa sproporzionatamente più grossa
• fronte prominente e naso appiattito
• altezza media 130 cm nei maschi 125 cm nelle
  femmine
• La mutazione è in eterozigosi
• Gly380Arg nel recettore 3 del "fibroblast growth
  factor" (FGFR3) a 4p16.3 
• autosomico dominante a penetranza completa

40
acondroplasia

• La mutazione conferisce una funzione aumentata al
  recettore dell'FGF (allele ipermorfo) che è una
  tirosin-chinasi di membrana
• In risposta all'FGF il recettore dimerizza e si
  fosforila trasducendo un segnale con la funzione
  di rallentare la proliferazione dei condrociti e
  quindi la crescita ossea
• Topi senza il gene FGF3R hanno ossa lunghe e
  vertebre allungate

41
(No Transcript)
42
ipocondroplasia

• L'ipocondroplasia ha caratteristiche simili
  all'acondroplasia, ma di gravità minore con un
  coinvolgimento craniofacciale inferiore.
  L'altezza può risultare ai limiti della norma e
  la malattia viene spesso non diagnosticata.
• L'ipocondroplasia è meno omogenea circa il 70
  dei casi è dovuto alla sostituzione N540K del
  gene FGFR3, mentre non si conosce la mutazione
  nel restante 30.

43
Circa il 2 della popolazione ha un IQlt70
(ritardo mentale) il 15-20 di tutti I ritardi
mentali sono attribuibili a geni del cromosoma
X Il ritardo mentale legato al cromosoma X (XLMR)
è geneticamente eterogeneo con 202 loci
responsabili di forme che si sovrappongono
clinicamente 46 geni sono stati a tuttoggi
identificati il locus che contribuisce alla
frazione maggiore causa la sindrome di
Martin-Bell, oggi nota come sindrome dellX
fragile
44

• X fragile
• ritardo mentale IQ tra 20 e 70
• deficit di memoria a breve termine di
  informazioni complesse
• ritardo nel linguaggio
• ridotte abilità visuo-spaziali
• ipersensibilità agli stimoli
• iperattività con deficit di attenzione
• comportamento autistico
• Macrocefalia con fronte, mento e orecchie
  sporgenti
• Macroorchidismo (lt30ml) dopo la pubertà
• Anomalie connettivali prolasso della mitrale,
  lassità articolare, piede piatto
• Disfunzioni ipotalamiche?

45
(No Transcript)
46
Nel 1969 Lubs osservò una costrizione (marker X)
sul braccio lungo del cromosoma X in quattro
maschi affetti e tre carriers obbligate della
stessa famiglia
47
Il sito fragile a Xq27.3
rottura o costrizione dei cromosomi in metafase
che insorge quando le cellule sono esposte ad una
perturbazione della replicazione del DNA siti
fragili sono su tutti i cromosomi e prendono il
nome della banda cromosomica, es fra(X)(q27.3) la
nomenclatura HUGO chiama questo sito FRAXA, cioè
il primo sito fragile identificato sul cromosoma X
48
Segregazione, paradosso di Sherman
Il 20 dei maschi che portano lallele mutato
sono normali (NTM) Il 30 delle carrier presenta
ritardo mentale
perché non è affetto?
1
perché è affetta?
I
2
4
1
3
II
1
III
5
1
2
3
4
IV
49
Fragile X syndrome
50
(No Transcript)
51
CRANIO

• 4) Microcefalia
• È comunemente autosomica recessiva, ma può essere
  dovuta a sostanze teratogene
• Può essere un segno di un un disturbo generale
  della crescita
• Esaminare sindattilia (Smith-Lemli-Opitz o
  Filippi), ipoplasia pollici e pigmentazione
  cutanea (Fanconi), orecchie prominenti
  (Richarson-Kirk)

52
CRANIO

• 5) Varianti della linea di attaccatura dei
  capelli
• Ciuffo ribelle (cowlick)
• Escludere craniosinostosi
• Attaccatura frontale alta (cariotipo delezione
  8q, ATRX)
• Attaccatura bassa e widows peak (displasia
  cranio-facciale)
• attaccatura posteriore bassa (Noonan o Turner)
  dovuta ed edema nucale prenatale

53
Monosomia X (45,X0)Turner 12.500

• Solo l1 delle gravidanze giunge a termine
• Errore nella spermatogenesi nell 80 dei casi e
  non correla con letà dei genitori
• Caratteristiche principali
• mancato sviluppo ovarico con amenorrea primaria
  e  sterilità
• fenotipo molto variabile
• linfedema con rigonfiamento delle mani e dei
  piedi
• pterigio del collo

54
Monosomia X (45,X0)Turner 12.500

• mandibola più piccola (micrognazia)
• torace largo con aumento degli spazi intercostali
• attaccatura bassa delle orecchie
• bassa statura
• quarto metacarpo corto
• cardiopatia, ipertensione e anomalie renali
• sia lintelligenza sia lattesa di vita sono
  normali

55
OCCHI

• 6) Ipertelorismo occhi più distanziati
• maggiore sviluppo relativo delle ali dello
  sfenoide, per cui le orbite sono più distanziate
  tra loro in tal caso la radice del naso è
  allargata
• Da valutare se ci sia telecanto, cioè lo
  spostamento laterale del canto interno
• Può essere associato al Widows peak e può
  essere familiare e benigno
• Osservare la madre se presenta ipertelorismo più
  lieve (Opitz, ATRX)
• Associato alla bassa statura e a brachidattilia
  (Aarskog)

56
mutazioni eterozigoti di PAX3Waardenburg
57
mutazioni eterozigoti di PAX3Waardenburg

• sordità (o deficit uditivo di vario livello)
  bilaterale,
• modifiche nella pigmentazione, sia dei capelli
  (albinismo parziale, in genere piebaldismo) che
  della pelle,
• anomalie nello sviluppo dei tessuti derivati
  dalla cresta neurale
• lateralizzazione del canto mediale
• diverso colore degli occhi (eterocromia), di
  solito uno marrone e l'altro blu

58
OCCHI

• 7) Ipotelorismo occhi più vicini
• Ridotta distanza interpupillare, spesso associato
  a sindromi cromosomiche
• Da valutare se ci sia telecanto che riduce
  limpressione dei ipotelorismo
• Può essere arrivare sino alla ciclopia, nel caso
  di oloprosencefalia, con mancato sviluppo del
  tratto olfattorio
• Il 40 della oloprosencefalia è dovuto alla
  trisomia del cromosoma 13
• Escludere la sindrome di Kallmann (ipogonadismo
  e anosmia) e le delezioni a Xp

59
trisomia 13 Patau
http//www.livingwithtrisomy13.org

• (1/12.000-20.000 nati)
• 90 dei casi nondisgiunzione materna
• Giunge a termine solo il 2.5 dei concepimenti
• Di questi il 33 muore nel primo mese, il 50
  entro 2 mesi
• Peso sotto la norma, difficoltà suzione
• Oloprosencefalia, microcefalia
• Cecità e sordità
• Occhi che possono fondersi
• Labiopalatoschisi 80
• epilessia
• Malformazioni cardiache
• sinclinodattilia
• piedi a calcagno prominente

60
SOPRACCIGLIA

• 8) sinofri sopracciglia che si incontrano sulla
  linea mediana
• È spesso associato ad ipotelorismo
• Nel bambino è un segno della sindrome di
  Cornelia de Lange, con problemi
  gastrointestinali, ritardo, ecc
• Valutare ev mucopolisaccaridosi

61
MANDIBOLA

• 10) Micrognazia mandibola più piccola
• Si vede meglio di profilo a bocca aperta
• Sequenza di Pierre-Robin, con palatoschisi e
  spostamento posteriore della lingua per mancato
  sviluppo mandibolare
• Sindrome di Stickler, associata a miopia con
  distacco di retina, artropatia (dovuta a
  mutazioni AD di geni del collageno)
• Aneuplodia anche nel caso di mosaicismo

62
Monosomia X (45,X0)Turner 12.500

• mandibola più piccola (micrognazia)
• torace largo con aumento degli spazi intercostali
• attaccatura bassa delle orecchie
• bassa statura
• quarto metacarpo corto
• cardiopatia, ipertensione e anomalie renali
• sia lintelligenza sia lattesa di vita sono
  normali

63
FACCIA

• 11) Asimmetria facciale
• Un certo grado è di variazione tra i due lati è
  comune e nella vita in utero può essere dovuta
  ad oligoidramnios
• Eventuale craniosinostosi (Pfeiffer)
• Può essere dovuta ad emiiperplasia isolata e i
  bambini non hanno altro
• Valutare le orecchie e le dita
• esiste la sindrome asymmetric crying facies
  (ACFS) in cui lasimmetria si vede al pianto
• Può essere una manifestazione della sindrome di
  Proteus, associata a abnorme crescita ossea,
  cutanea e muscolare, a volta con mutazioni di
  PTEN

64
PTEN (phosphatase and tensin homolog)un nuovo
guardiano del genoma

• Gene di 105kb a 10q23
• PTEN è una è una fosfatasi doppia
  (dual-specificity phosphatase) agendo
• sia sugli aminoacidi, serina, treonina e tirosina
• sia sui lipidi, rimuovendo il fosfato D3
  dellinositolo (fosfatidilinositolo-3-fosfato
  fosfatasi)
• ha funzioni di oncosoppressore
• inibendo la via del segnale basata su AKT / PKB
• mantenendo la stabilità cromosomica
• PTEN è perduta per mutazioni, delezioni o o
  silenziamento del promotore in molte neoplasie
  primitive e metastatiche (prostata, mammella,
  ovaio, esofago, pancreas, ecc)

65
un solo allele mutato di PTEN (eterozigosi)

• La sindrome di Cowden è ereditata in modalità
  autosomica dominante
• I pazienti presentano più amartomi e lesioni in
  vari organi e tessuti

Cancro della mammella e/o carcinoma follicolare
della tiroide Macrocefalia ed anomalie del
cervelletto papule sul dorso di mani e
piedi papillomatosi della mucosa orale
66
sindrome di Pfeiffer

• alcuni pazienti hanno la mutazione Pfeiffer
  (Cys342Arg) del gene human fibroblast growth
  factor receptor 2 (FGFR2)
• altri la mutazione Pro252Arg in FGFR1
• la mutazione è in eterozigosi
• de novo
• cromosoma 10q26
• la sindrome è allelica con Crouzon e Apert

67
FACCIA

• 11) Aspetto miopatico
• Dovuto a scarso tono muscolare con faccia che
  sembra più stretta e bocca aperta
• Può essere distrofia miotonica, con storia di
  polidramnios, in tal caso osservare la madre con
  attenzione e valutare il fenomeno miotonico al
  pollice
• Può essere una patologia muscolare mitocondriale
• Sindrome di Moebius, con paralisi facciale ed
  incapacità al movimento laterale degli occhi, per
  deficit dei nervi VI e VII

68
anticipazione nella distrofia miotonica
69
distrofia miotonica DM1

• fenomeno miotonico, difficoltà al rilasciamento
  muscolare dopo una contrazione
• ipotonia al volto, non debolezza importante
• cataratta precoce
• alterazioni ritmo cardiaco
• disfunzione tiroidea
• trasmissione autosomica dominante (1/8000)
• forma congenita con grave ipotonia neonatale

70
OCCHIO

• 1) Epicanto
• È una plica verticale di pelle ridondante tra
  locchio ed il naso. Si origina sotto locchio e
  si estende in alto verso la palpebra. Spesso il
  canto mediale viene oscurato
• Può essere normale se è depresso il ponte nasale
  e scompare entro i due anni
• Si osserva nela s. di Down ed in altre
  aneuploidie
• Si può osservare nella s. di Williams, nella s.
  di Ehlers-Danlos e di Stickler associata a
  micrognazia, miopia con distacco di retina,
  artropatia (dovuta a mutazioni AD di geni del
  collageno)

71
OCCHIO

• 2) Occhi infossati
• Possono essere un segno di un problema generale.
  Il neonato apre gli occhi nei primi 2gg, se non
  cè fotofobia o microlftamia. Valutare di profilo
  lassenza di curvatura del globo oculare
• Nella s. di Freeman-Sheldon si associa a
  camptodattilia
• Nella s. di Lowe (X-linked) al ritardo mentale,
  tubulopatia ed aminoaciduria mutazioni del gene
  OCRL che regola la formazione dellactina nelle
  giunzioni della lente e dei tubuli prossimali
• Delezioni di 1p36, con obesità, ispessimento
  dellelice con asimmetria

72
OCCHIO

• 3) Proptosi
• Protrusione del globo oculare
• È un segno associato alla s. di Crouzon se non
  cè alterazione delle dita, altrimenti altre
  craniosinostosi come Pfeiffer (alluci e pollici
  larghi) ed Apert (con sindattilia)
• Ehlers-Danlos, con alterazioni cutanee,
  iperlassità articolare, dovuta a mutazioni del
  gene lisil idrossilasi
• Unilaterale, neurofibromatosi tipo I

73
acrocefalosindattiliasindrome di Apert

• 165.000 alla nascita
• craniosinostosi, volta cranica a forma conica
• ipertensione endocranica
• ritardo mentale
• ipoplasia della parte centrale della faccia
• sindattilia delle dita delle mani e dei piedi
• sordità e atrofia ottica

74
acrocefalosindattiliasindrome di Apert

• tutti i pazienti hanno la stessa mutazione Apert
  (Cys755Gly) del gene human fibroblast growth
  factor receptor 2 (FGFR2)
• la mutazione è in eterozigosi
• de novo
• cromosoma 10q26
• la sindrome è allelica con Crouzon e Pfeiffer

75
sindrome di Pfeiffer

• alcuni pazienti hanno la mutazione Pfeiffer
  (Cys342Arg) del gene human fibroblast growth
  factor receptor 2 (FGFR2)
• altri la mutazione Pro252Arg in FGFR1
• la mutazione è in eterozigosi
• de novo
• cromosoma 10q26
• la sindrome è allelica con Crouzon e Apert

76
disostosi cranio faccialesindrome di Crouzon

• alcuni pazienti hanno la mutazione (Cys342Tyr)
  del gene human fibroblast growth factor receptor
  2 (FGFR2)
• la mutazione è in eterozigosi
• de novo
• cromosoma 10q26
• la sindrome è allelica con Pfeiffer e Apert con
  alcune mutazioni in comune

77
OCCHIO

• 4) Sclere blu
• La sclera blu è normale sino ad 1 anno di età,
  dopo può essere importante
• È un segno associato alla osteogenesi imperfetta,
  con fratture e ritardo della dentizione
• Ehlers-Danlos, con alterazioni cutanee,
  iperlassità articolare, dovuta a mutazioni del
  gene lisil idrossilasi
• sindrome di Marfan, dovuta a mutazioni della
  fibrillina FBNI con aracnodattilia, apparenza
  magra
• Bambino molto piccolo alla nascita Silver
  Russell

78
OCCHIO

• 5) Coloboma delliride
• Fissurazione delliride (tipo occhi di gatto)
  associato a coloboma della retina da cui deriva
  embriologicamente
• CHARGE coloboma, heart, atresia choana,
  retardation, genital, ear malfomation con
  mutazioni di CDH7 (chromodomain helicase DNA
  binding protein 7)
• Wolf-Hirschhorn ipertelorismo, con delezione 4p
• Neurofibromatosi I

79
OCCHIO

• 6) Occhi a mandorla
• La lunghezza della fessura palpebrale è diminuita
• È un segno associato alla sindome di
  Prader-Willi, con ipotonia neonatale, acromicrìa
  ed obesità dopo i 6 anni
• Delezioni di 1p36, con obesità, ispessimento
  dellelice con asimmetria

80
Wolf-Hirschhorndelezione a 4p16.3
81
Wolf-Hirschhorn

• Scarso accrescimento
• Ritardo mentale, ipotonia
• Labbro leporino
• Conformazione ad elmo di guerriero greco

82
OCCHIO

• 7) microftalmia/anoftalmia
• Occhi piccoli in modo abnorme, infossati e con
  palpebre strette
• Occhi assenti
• TORCH, alcol e warfarin
• Nella s. di Lowe (X-linked) al ritardo mentale,
  tubulopatia ed aminoaciduria mutazioni del gene
  OCRL che regola la formazione dellactina nelle
  giunzioni della lente e dei tubuli prossimali
• Sindrome oculo dento digitale, con ipotelorismo,
  sindattilia cutanea

83
ORECCHIO
Larchitettura dellorecchio esterno è soggetto
a grande variabilità. Molte varianti non hanno
alcun significato patologico
lobo
84
Orecchio

• 1) Posizionate in basso
• Sono uno dei segni più aspecifici e spesso fonte
  di confusione. La radice dellelice passa sotto
  una linea orizzontale immaginaria che unisce i
  canti laterali
• Sindrome di Noonan con bassa statura, dismorfismo
  facciale, malformazioni cardiache, deformità del
  torace e pterigio mutazioni di PTPN11 crom.
  12q24.1
• Nella s. di Rubinstein-Taybi, delez 16p, con
  ritardo mentale pollici larghi, orecchie
  malformate

85
Orecchio

• 2) Varianti del lobo
• Lobo fissurato sindrome di Beckwith-Wiedemann,
  con macroglossia, visceromegalia, ipoglicemia
  neonatale e delezioni a 11p15
• Lobo assente Ehlers-Danlos, con alterazioni
  cutanee, iperlassità articolare, dovuta a
  mutazioni del gene lisil idrossilasi
• Lobo molto più grande sindrome di Kabuki, con
  obesità, ipotonia, problemi cardiaci, s. di
  Costello
• Lobo rivolto verso lalto Mowat-Wilson, con
  Hirschsprung, epilessia, microcefalia, malattia
  cardiaca congenita da delezioni del gene Zinc
  finger E-box binding homeobox 2

86
Mano

• 1) Polidattilia post-assiale
• E presente un dito in più sul lato ulnare della
  mano. Può essere piccolo e sottile ed essere
  costituito da una proiezione di tessuto tra le
  articolazioni metacarpofalangee e interfalangee
  prossimali
• Patau (trisomia 13) con palatoschisi e/o soffi
  cardiaci
• Bardet-Biedl (BBS) con obesità al primo anno di
  vita, ipogenitalismo e poi distrofia retinica
  dopo i 10 anni

87
Mano

• 2) Polidattilia pre-assiale
• Duplicazione completa o parziale di un pollice
  normale. Si può vedere un secondo pollice
  adiacente. Se la duplicazione è limitata alla
  falange ditale, si può vedre ununica larga
  unghia.
• Esaminare anche i piedi
• Effetti di sostane teratogene e diabete materno
• Sindrome di Robinow con ipertelorismo,
  palatoschisi
• Sindrome di Towness-Brocks (TBS) con
  malformazioni anali, alterazioni auricolari,
  insufficienza renale e mutazioni del gene SALL1
  (Sal-like 1, zinc finger)

88
Mano

• 3) Sindattilia
• Fusione tra le dita che può essere ossea o
  coinvolgere solo la pelle tra le dita
• Sindrome di Apert (FGFR2)
• Sindattilia cutanea può essere dovuta a
  triploidia o mosaicismo con triploidia
• Sindrome di Timothy con allungamento del tratto
  QT per mutazioni del gene CACNA1C

89
Mano
4) Clinodattilia Deflessione mediale o laterale
di una o più dita. In genere mediale del V dito.
Osservare le giunzioni interfalangee che curvano
luna verso laltra Sindrome di Down nel 60 dei
casi Duplicazioni e delezioni cromosomiche
varie Sindrome di Silver-Russel con basso peso e
lunghezza, ma normale circonferenza cranica
(disomia 7 o ipometilazione a 11p15)
90
Mano
5) aracnodattilia Dita più lunghe e
sottili Sindrome di Marfan FBN1 Sindrome di Beals
FBN2, con camptodattilia e contratture,
appiattimento dellelice
91
Mano
6) camptodattilia Dita in posizione flessa ad una
o più articolazioni. E spesso coinvolto il V
dito e larticolazione interfalangea Sindrome di
Beals FBN2, con camptodattilia e contratture,
appiattimento dellelice Sindrome miastenica
materna
92
Mano
7) brachidattilia Dita più corte. Laccorciamento
è in genere falangeo e si associa a
clinodattilia Sostanze teratogene come alcool e
fenitoina Sindrome di de Lange Sindrome di
Robinow con ipertelorismo, spostamento
dellombelico verso lo sterno e mutazioni del
gene ROR2 Sindrome di Aarskog Brachidattilia
familiare
93
Mano
8) Dita gonfie Dita più piene, segno che può
confondere Coffin-Lowry che è un ritardo mentale
legato allX con ipotonia, ipertelorismo e
pienezza delle labbra e mutazioni del gene RSK2.
Le dita non sono doloranti
94
Mano
9) Dita sovrapposte Evidente sovrapposizione con
la camptodattilia Trisomia 13 e trisomia 18 Beals
sindrome con mutazioni FBN2
95
Mano
10) Ectrodattilia Mancanza delle dita centrali
che si estende al metacarpo Ectrodattilia,
displasia ectodermica e palatoschisi EEC sindrome
con pelle secca, ipercheratosi, ipodontia, iride
blu e fotofobia ed eredità autosomica dominante
da mutazioni di p63
96
Mano
11) Pollici larghi Il pollice presenta un aspetto
allargato Sindrome di Rubinstein-Taybi con
microcefalia alluce largo fessure palbebrali che
vanno verso il basso Pfeiffer Apert Brachidattilia
autosomica dominante
97
ProgeriaHutchinson-Gilford

• invecchiamento precoce
• bassa statura, pelle rugosa
• calvizie, assenza di tessuto adiposo
• aterosclerosi ed infarto

98
ProgeriaHutchinson-Gilford

• nuova mutazione in eterozigosi del gene lamina A
• la mutazione è in eterozigosi
• de novo
• cromosoma 1q23
• La mutazione non cambia l'aminoacido glicina
  G608G, ma introduce un sito donor di splicing GGT
  che fa perdere 50 aminoacidi alla proteina
• sperimentazione con inibitori di
  farnesil-trasferasi