COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD: Estructura y genetica

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COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Estructura y genetica

• DRA SUSANA ELGUETA MIRANDA

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Human Leukocyte Antigen
Dr Antonio Alonso
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REPRESENTACION ESQUEMATICA REGION HLA
N Engl J Med 2000, 343(10)
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DEFINICIONES

• GEN SECUENCIA NUCLEOTIDICA QUE CODIFICA PARA
  mRNA, tRNA o rRNA
• ALELO UNA DE LAS VARIAS FORMAS EN QUE PUEDE
  EXISTIR UN GEN
• LOCUS LA POSICION FISICA DE UN GEN EN UN
  CROMOSOMA (pluralloci)

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N Engl J Med, vol 343(10)
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Patrones de Expresión

• HLA clase I se expresan en casi todas las
  células nucleadas
• HLA clase II expresión restringida. Se
  encuentran en los Linfocitos B, Linfocitos T
  activados, células dendríticas, células tímicas
  epiteliales. Las células endoteliales pueden ser
  inducidos para que las expresen.

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GENES MHC CLASE I LIKE O NO CLASICOS

• Estructuralmente homólogos a clase I
• Asocian a B2 microglobulina
• Distribución tisular restringida
• Polimorfismo restringido
• HLA- E , F, G
• GENES CLASE I LIKE NO MHC CD1
  

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HLA NO CLASICOS HLA-G

• EXPRESADO EN TROFOBLASTO
• PRETEGE AL FETO DE RI DE LA MADRE
• UNE REPERTORIO LIMITADO DE PEPTIDO
• INTERACTUA CON LIR1 Y LIR2 (RECEPTORES
  INHIBITORIOS DE LEUCOCITOS)
• GRANDES NIVELES DE sHLA-G EN MELANOMA, Ca MAMA Y
  OVARIO (DISMINUCION INMUNOVOGOLANCIA?

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HLA NO CLASICOS HLA-E

• INHIBE LISIS NK

HLA NO CLASICOS HLA MICA

• ROL EN LA ACTIVIDAD LITICA DE TU
• POR NK

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MOLECULAS CLASE II LIKE O NO CLASICOS

• ?LMP 2 / LMP 7 Producción de peptidos (LARGE
  MULTIFUNCTIONAL PROTEASE PSMB)
• ?TAP 1 / TAP 2 Transporte de peptidos al RE
  ( TRANSPORTER ASSOCIATED WITH ANTIGEN PROCESSING)
• ? Ii CADENA INVARIANTE
• ? DMA / DMB DISOCIA MHC-II DECLIP
  

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MOLECULAS DEL CMH

• CAPACIDAD DE ASOCIAR PEPTIDOS
• Y PRESENTARLOS
• EN LA SUPERFICIE CELULAR

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Dr Antonio Alonso
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Dr Antonio Alonso
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REPRESENTACION ESQUEMATICA DE GEN HLA CLASE I Y II
?1 ?2 ?3 TM
CYT 3UT
L
Gen A HLA-clase I
S REGULATORIAS
EXONES
1 2 3
4 5 6 7 8
?1 ?2
TM/CYT 3UT
L
Gen A HLA-clase II
S REGULATORIAS
1 2
3 4 5
EXONES
L
?1 ?2 TM CYT
3UT
Gen B HLA-clase II
S REGULATORIAS
1 2 3
4 5 6
EXONES
15
(No Transcript)
16
(No Transcript)
17
(No Transcript)
18
INTERACCION PEPTIDO Y MOLECULA HLA CLASE I
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(No Transcript)
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MOLECULAS HLA SON PROMISCUAS
N Engl J Med 2000, 343(10)
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N Engl J Med 2000, 343(10)
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N Engl J Med 2000, 343(10)
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MOLECULAS HLA CLASE I Y II

• CLASE I
  CLASE II
• Heterodimero Heterodimero
• 44 kDa y 12 kDa 32 kDa y 28 kDa
• Practicamente en todas LB, Macrofagos
• las celulas C
  Dendriticas, LT act
• Presenta a LT CD8 Presenta a LT CD4
• Une peptidos de 8-10 Peptidos de 12- 25
• residuos
  residuos

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TABLA 2 CARACTERISTICAS DE PEPTIDOS QUE UNEN A
MOLECULAS HLA CLASE I Y II
.   CARACTERISTICA CLASE I
CLASE II LONGITUD DEL PEPTIDO 8-10
12-25   FUENTE DE DEGRADACION CITOPLASMATICA END
OSOMAL/ DE PROTEINAS

LISOSOMAL   POSICIONES DE ANCLAJE DE P2
y P8 (P9) P1, P4, P6 y P9 CADENAS LATERALES MAS
FRECUENTES   INTERACCIONES CONSERVADAS N y
C TERMINAL A LO LARGO
DEL PEPTIDO   INTERACCION RETICULO CO
MPARTIMENTO ENDOPLASMICO ENDOCITICO   CHAPERO
NAS CALRETICULINA, CADENA INVARIANTE

TAPASINA, TAP HLA-DM  
 
25
(No Transcript)
26
(No Transcript)
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COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

• POLIGENICO
• Varios genes MHC clase I y clase II codifican
  diferentes tipos de moléculas MHC
• POLIMORFICO
• Variación mayor de 1 en un locus, en una
  población de individuos.

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Polimorfismo del MHC
Variación gt1 en un locus, en una población Cada
variante polimórfica es llamada alelo
DR
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NUMERO DE ALELOS HLA NO CLASICOS 2006

• LOCUS ALELOS
• HLA-E 8
• HLA-F 20
• HLA-G 23
• HLA-DMA 4
• HLA-DMB 7
• TAP-1 7
• TAP-2 4
• MICA 60
• MICB 25
• DOA 12
• DOB 9

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(No Transcript)
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NOMENCLATURA

• SEROLOGICA
• Antigenos y subtipos o split
• BIOLOGIA MOLECULAR
• Grupos de alelos y alelos
• Aleloaquel cuyo gen se ha secuenciado
• Uso de para gen secuenciado

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CLASIFICACION SEROLOGICA

• Los Antígenos son designados con números
• Existen subtipos de antígenos
• A-19 A-29, A30, A31, A32, A33, A74
• B-15 B62, B63, B75, B76, B77
• DR3 DR17, DR18
• EjHLA-A23(9) 23 SUBTIPO
• 9 ANTIGENO

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NOMENCLATURA ALELOS HLA

• HLA REGION HLA Y PREFIJO PARA UN GEN HLA
• HLA-DRB1 LOCUS HLA PARTICULAR
• HLA-DRB113 GRUPO DE ALELOS QUE CODIFICAN
  ANTIGENO DR13
• HLA-DRB11301 ALELO HLA ESPECIFICO
• HLA-DRB1130102 ALELO QUE DIFIERE EN UNA
  MUTACION SINONIMA

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DESIGNACION DE ALELOS HLA. EJEMPLOS

• ALELOS HLA ESPECIFICIDAD
  SEROLOGICA
• A0101 al 0102 A1
• A0201 al 0213 A2
• A0301 al 0302 A3
• A2301 A23(9)
• B0701 al 0704 B7
• B0801 al 0802 B8
• B1401 B14
• B1402 B65(14)

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DESIGNACION ALELOS HLA. EJEMPLOS

• ALELOS HLA-DR ESPECIFICIDAD
  SEROLOGICA
• DRA0101 al 0102 -
• DRB10101 al 0104 DR1
• DRB11501 al 1504 DR15(2)
• DRB11601 al 1606 DR16(2)
• DRB30101 DR52
• DRB30201 al 0202 DR52
• DRB30301 DR52

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ESQUEMA GENES HLA CLASE II
CLASE II
CLASE III CLASE I     locus
DP DQ DR C'
B C A      gen B2 A2 B1 A1 B2
A2 B3 B1 A1 B1 B2 B3/4/5 B9 A1      
cadena DPß/DPa DQ ß/DQa
DR ß/DRa  
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(No Transcript)
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EXPRESION CODOMINANTE
Ej.
Paterno
Materno
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• Fenotipo antígenos o alelos identificados
• Genotipo antígenos o alelos identificados
  asociados a un cromosoma
• Requiere estudio familiar
• Haplotipo combinación de alelos en un cromosoma
• Desequilibrio de ligamiento

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HERENCIA CMH
A2 B8 DR3
A1 B5 DR8
A9 B12 DR2
A3 B16 DR4
a b
c d
ac, ad , bc, bd
HLA-A1,B5,DR8/ A9,B12,DR2 A1,B5,DR8/
A3,B16,DR4 A2,B8,DR3/ A9,B12,DR2
A2,B8,DR3/ A3,B16,DR4
25 idénticos 25 0 match 50 semiidenticos
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ENFERMEDADES ASOCIADAS A HLA

• ENFERMEDAD DE BEHÇETS HLA-B51
• ESPONDILITIS ANQUILOSANTE HLA-B27
• DIBETES MELLITUS INSULINO HLA-DR3
• DEPENDIENTE HLA-DR4
• HLA-DQ8
• ARTRITIS REUMATOIDE HLA-DR4
• DERMATITIS HERPETIFORME HLA-DR3
• PENFIGO VULGAR HLA-DR4
• MIASTENIA GRAVIS HLA-DR3 HLA-B8
• ESCLEROSIS MULTIPLE DR2
• NARCOLEPSIA HLA-DQB10602/ DQA10102
• ENFERMEDAD CELIACA HLA-DQB10201/ DQA10501

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CADENAS DR?1 ASOCIADAS Y NO ASOCIADAS
A ARTRITIS REUMATOIDE

• CADENA ESPECIFICIDAD AMINOÁCIDOS
  ASOC.
• DR?1 SEROLOGICA 70 71 72 73 74
  AR
• 0401 DR4 Q K R A A
• 0404 DR4 Q R R A A
• 0405 DR4 Q R R A A
• 0101 DR1 Q R R A A
  
• 1402 DR14 Q R R A A
  
• 1001 DR10 R R R A A
  
• 0402 DR4 D E R A A
  -
• 0403 DR4 Q R R A E
  -

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HLA y Enfermedad Teorías

• Las moléculas HLA sirven como receptores para
  diversos patógenos
• Las semejanzas accidentales entre los antígenos
  del patógenos y las moléculas HLA u otras del
  hospedero (mimetismo molecular)
• Es posible que locus vecinos al gen sean los
  responsables de la enfermedad.

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CADA MOLECULA HLA PUEDE TENER MUCHOS
DETERMINANTES ANTIGENICOS DIFERENTES
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CREGs

• GRUPO DE ANTIGENOS QUE COMPARTEN UNO O MAS
  EPITOPOS INMUNOGENICOS (SECUENCIA AMINOACIDICA Y
  CONFORMACION MOLECULAR)

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MOLECULA HLA
ANTIGENO T DEPENDIENTE
RI POR LT
RI POR LB Anticuerpos
47
(No Transcript)
48
G R A C I A S !