I Nuovi Anticoagulanti Orali

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I Nuovi Anticoagulanti Orali
Enrico Capuzzo SIMT - Mantova
Mantova, 1/6/2013
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Obiettivi nello sviluppo di Nuovi Anticoagulanti
Orali

• assenza interazioni con cibo e farmaci
• effetto dose risposta prevedibile
• possibilità di somministrazione a dosi fisse
  senza monitoraggio di laboratorio
• semplificare terapia anticoagulante a lungo
  termine
• costo ragionevole

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Incidenza Fibrillazione Atriale (FA)

• Incidenza FA 2,4 nuovi casi ogni 1000 persone (gt
  con età)
• Prevalenza FA 1-2 della popolazione generale
• Aumento del rischio tromboembolico di 5 volte
  varia da 0,4 a 12 a seconda del profilo di
  rischio del paziente
• Fattori di rischio e disturbi Cardiovascolari
  (CV) o non CV, che incrementano il rischio di
  complicanze (ipertensione arteriosa,
  insufficienza cardiaca congestizia, valvulopatie,
  disfunzione del nodo SA, pericardite,
  cardiomiopatie)
• Cause extracardiache di FA (diabete mellito,
  patologie polmonari, ipertiroidismo, obesità,
  abuso di alcol e fumo)

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Rischio Tromboembolico - scala CHA(2)DS(2)-VASc
Dialogo sui Farmaci ULSS 20 - VR
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Rischio Emorragico (punteggio HAS-BLED)
Dialogo sui Farmaci ULSS 20 - VR
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Profilassi del rischio tromboembolico con
warfarin nella FA

• Riduzione del 68 del rischio di ictus e del 33
  della mortalità rispetto ai non trattati con
  warfarin
• Riduzione del rischio di ictus del 40 rispetto
  alla terapia antiaggregante
• Associazione ClopidogrelASA proposta solo quando
  limpiego del warfarin e difficoltoso

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Antivitamina K non selettivi

• Benefici
• Reversibilità possibile
• scarsi effetti collaterali
• costo molto basso

• Limiti
• frequente monitoraggio
• finestra terapeutica ristretta
• insorgenza dazione lenta (3-6gg)
• molte interazioni con farmaci e alimenti
• variabile sensibilità e resistenza al warfarin
• sospensione prima di procedura chirurgica
  difficoltosa
• emivita lunga
• età è un ulteriore fattore di rischio di
  sanguinamento

• Nella pratica clinica tali limiti si traducono in
• sottoutilizzo degli AVK
• inadeguata anticoagulazione
• frequenti interruzioni del trattamento

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Schema della cascata coagulativa
Dialogo sui Farmaci ULSS 20 - VR
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Nuovi Anticoagulanti Orali - meccamismo
dazione selettivo

• Inibizione della Trombina
• dabigatran

• Inibizione del Fattore Xa
• rivaroxabam
• apixabam

• In Italia attualmente disponibili dabigatran e
  rivaroxabam
• prescrivibili per prevenzione di Trombosi Venosa
  Profonda ed Embolia Polmonare dopo chirurgia
  ortopedica maggiore
• non ancora rimborsabili SSN nei pazienti con
  Fibrillazione Atriale non valvolare

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I Nuovi Anticoagulanti Orali sono efficaci e
sicuri quanto il Warfarin nel prevenire ictus ed
embolia sistemica nei pazienti con FA?
Dabigatran Studio RE-LY vs
Warfarin 18000 paz
Rivaroxabam Studio ROCKET-AF vs Warfarin
14264 paz
Apixabam Studio ARISTOTLE vs
Warfarin 18201 paz
Studio AVERROES vs ASA 5300 paz
Tutte queste molecole mostrano di essere
alternative al warfarin o ASA in pazienti con FA
non valvolare ad aumentato rischio di ictus.
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DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA)
Molecola di piccole dimensioni (penetra nel
trombo) Il Dabigatran etexilato, dopo
assorbimento, viene trasformato in
dabigatran Azione su Trombina sia libera che
legata (tutte le tappe) Picco massimo di
concentrazione 2ore dopo lassunzione Emivita
12-14 ore Escrezione renale 85 Assenza di
metabolizzazione da parte del CYP450 (nessuna
interazione con Atorvastatina, digossina,
diclofenac) Si lega alla P-glicoproteina
attenzione con farmaci induttori della
P-gp (rifampicina, erba di S.Giovanni,
carbamazepina) inibitori della P-gp
(amiodarone, verapamil, ketoconazolo, chinidina,

claritromicina, dronedarone)
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DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY
vs warfarin (6000) Due dosi 150mg x2 (6000) e
110mg x2 (6000)
Tutti i pazienti con almeno 1 fattore di rischio
Nessuno con Ins Renale grave Incidenza di
stroke ed embolia Inferiore del 35 con
Dabigatran 150mg Uguale a warfarin con
Dabigatran 110mg Incidenza di gravi
sanguinamenti rispetto a warfarin inferiore con
Dabigatran 110mg sovrapponibile con Dabigatran
150mg Incidenza di sanguinamenti cerebrali
inferiore a warfarin con tutti i dosaggi
(del 70 con 150mg 59 con 110mg) Non
inferiore a warfarin in pazienti con pregresso
ictus o TIA, e con rilevante riduzione di ictus
emorragico Mortalità vascolare inferiore a
warfarin (150mg 15 110 mg 10 ns)
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DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY

• Incidenza di emorragie Gastrointestinali con
  Dabigatran 150 gt warfarin (non va dato a chi ha
  già avuto unemorragia digestiva grave)
• Incidenza di infarto sembrava lievemente gt
  warfarin (in realtà sovrapponibile)
• Dispepsia nel 12 (legato ad acido tartarico). Si
  può utilizzare inibitore pompa protonica.
• No antidoto diretto possibilità utilizzo
  strategie simili al warfarin (Complesso
  Protrombinico- Dialisi Trasf. Plasma)
• Importante leducazione paziente
• Costo più elevato del warfarin Riflessioni (dopo
  il secondo anno si risparmia)

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RIVAROXABAN (XARELTO)
Molecola di piccole dimensioni (penetra nel
trombo) Inibitore selettivo del F X attivato
inibisce la generazione di trombina. Effetto dose
dipendente con prolungamento del PT Nessun
effetto sullaggregazione piastrinica Elevata
biodisponibilità (circa 80) efficacia della
monosomministrazione Picco di concentrazione
plasmatica 3-4 ore dopo lassunzione Emivita 9
ore Escrezione per 2/3 renale il resto
fecale/biliare Assenza di metabolizzazione da
parte del CYP450 Possibili interazioni con
farmaci metabolizzati a livello del CYT epatico e
che interagiscono con Glicoproteina P
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RIVAROXOBAN (XARELTO) STUDIO ROCKET-AF vs
warfarin Dose 20mg/die (15mg se Cl Creat
30-49ml/min)
Pazienti con almeno 2 fattori di rischio
scompenso cardiaco, ipertensione, diabete
mellito, età gt 75 anni Incidenza di stroke o
embolia sistemica lt 21 rispetto a
warfarin Complicanze emorragiche fatali e
intracerebrali inferiori rispetto al
warfarin Complicanze emorragiche minori nessuna
differenza Complicanze emorragiche
gastrointestinali aumentata incidenza Migliori
risultati in sottopopolazioni pazienti con
precedente stroke, anziani, con insufficienza
renale, meno efficacemente in range terapeutico
di INR.
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APIXABAN (ELIQUIS)
Molecola di piccole dimensioni (penetra nel
trombo) Inibitore selettivo del F X attivato
inibisce la generazione di trombina. Effetto dose
dipendente con prolungamento del PT Nessun
effetto sullaggregazione piastrinica Elevata
biodisponibilità (gt 50) 2 somministrazioni/die P
icco di concentrazione plasmatica 3 ore dopo
lassunzione Emivita 9-14 ore Escrezione renale
(25) e fecale (75) Metabolizzato da CYTP3A4
interferenza con farmaci come rifampicina
ketoconazolo interazione con inibitori della P
glicoproteina (cautela)
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APIXABAN (ELIQUIS) STUDIO AVERROES vs ASA
(paz non idonei a warfarin) Dose 5 mg x
2/die Dose 2,5 mg x 2/die se gt 80anni peso lt60
kg creatinina gt 1,5
Almeno 1 fattore di rischio Incidenza di stroke
ed embolia sistemica inferiore rispetto ad
ASA Rischio emorragico equivalente ad
ASA Mortalità lievemente inferiore (ma non
significativa) Nei pazienti con insufficienza
renale e in quelli con precedente stroke si
confermano questi dati
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APIXABAN (ELIQUIS) STUDIO ARISTOTLE vs
warfarin Dose 5 mg x 2/die Dose 2,5 mg x 2/die
se gt 80anni peso lt60 kg creatinina gt 1,5
Almeno 1 fattore di rischio Incidenza di stroke
ed embolia sistemica lt 21 rispetto a
warfarin Incidenza di emorragie maggiori e
minori lt 31 rispetto a warfarin Minori
sanguinamenti intracranici nei paz con HAS-BLED
3 Incidenza di sanguinamenti gastrointestinali
a warfarin (trend lt) Mortalità inferiore
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Vantaggi dei NAO rispetto al warfarin

• Efficacia almeno pari a quella del warfarin nel
  prevenire ictus e altri eventi tromboembolici nei
  pazienti con FA.
• Riduzione di ictus emorragico del 40-70
• Riduzione della mortalità di circa il 10
• È possibile ridurre la dose in pazienti che lo
  necessitano
• Non necessitano di monitoraggio né di
  aggiustamenti di dosaggio
• Rapido inizio dazione
• Emivita breve (8-15 ore) vantaggio in caso di
  emorragia grave
• Non serve terapia ponte in caso di intervento
  invasivo
• Eliminazione renale (dabigatran) o misto
  epatico/renale (apixaban, rivaroxaban) scelta
  del farmaco in base al paziente

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• In quali pazienti i NAO sono da preferirsi al
  warfarin
• Pazienti con storia di emorragia intracranica o
  alto rischio ictus
• Pazienti con problemi logistici per il
  monitoraggio
• Pazienti con INR mal controllato (TTR lt55)
• Pazienti che assumono farmaci che interferiscono
  con gli AVK
• Pazienti che desiderano ricevere i NAO

• Quali pazienti è opportuno restino in terapia col
  warfarin
• Pazienti INR stabile e a basso rischio di
  sanguinamento
• Pazienti con dispepsia ricorrente
• Farmaci (vedi specifici)
• FA reumatica e portatori protesi vascolari
  meccaniche
• Pazienti che preferiscono continuare con gli AVK

Dialogo sui Farmaci ULSS 20 - VR
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Raccomandazioni generali prima di iniziare una
terapia con NAO (usciranno linee guida)

• Rispettare le indicazioni e controindicazioni
  riportate in scheda tecnica
• Tenere una scheda di identificazione personale
  con dati personali, la terapia anticoagulante in
  corso, riferimento telefonico per emergenze
• Prima di iniziare controllare ematocrito, PT,
  TT, funzionalità epatica e renale
• Visite di controllo (usciranno linee guida)
• Assicurarsi che il paziente rispetti la posologia
  (controllo della confezione)

Dialogo sui Farmaci ULSS 20 - VR
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Come passare dal Warfarin ai NAO
INR lt/ 2 il trattamento con i NAO può
essere iniziato immediatamente dopo la
sospensione del warfarin INR tra 2 e 3 si
raccomanda di attendere 48 ore. INR gt 3
effettuare un controllo di INR dopo 48 ore
dallultima dose di warfarin
Dialogo sui Farmaci ULSS 20 - VR
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Controlli di laboratorio della coagulazione
Dabigatran Tempo di Trombina Rivaroxaban/Apixaban
Tempo di Protrombina
Dialogo sui Farmaci ULSS 20 - VR
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Controlli della funzione renale
Funzionalità renale normale nessun
controllo Insufficienza Renale lieve
controllo annuale Insufficienza Renale moderata
controllo ogni 6 mesi Insufficienza Renale
grave NAO controindicati o non raccomandati
Dialogo sui Farmaci ULSS 20 - VR
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Grandi anziani (gt 80 anni)
Età gt 80 anni è un fattore di rischio
emorragico Somministrazione NAO valutata con
cautela (non sono stati arruolati negli
studi) Valutare funzione renale più
spesso Dabigatran ridurre la dose a 110mg x 2/die
Dialogo sui Farmaci ULSS 20 - VR
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Cosa fare in caso di mancata assunzione di una
dose
Dabigatran/Apixaban assumere dose dimenticata
fino a 6 ore prima della dose successiva (NO se
meno di 6 ore) Rivaroxaban (una somministrazione
/die) assumere dose dimenticata immediatamente,
proseguendo il giorno dopo con la dose
raccomandata. Mai assumere una dose doppia nello
stesso giorno per compensare la dimenticanza
della dose.
Dialogo sui Farmaci ULSS 20 - VR
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FUTURE RICERCHE
Nessuno studio in popolazioni con insufficienza
renale ed epatica, cancro e comorbidità Ancora da
accertare luso in corso di gravidanza,
soprattutto per quanto riguarda il
Dabigatran Nessun dato per luso in bambini o paz
lt 48 kg o gt 110 kg Da valutare la loro
applicabilità in caso di trombofilia o valvole
cardiache meccaniche
Dialogo sui Farmaci ULSS 20 - VR
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GRAZIE
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(No Transcript)
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Alcuni dei farmaci a più ampio utilizzo che
potrebbero interferire con Dabigatran e
Rivaroxaban
Dialogo sui Farmaci ULSS 20 - VR
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RIVAROXOBAN (XARELTO) vs warfarin Dose
20mg/die (15mg se Cl Creat 30-49ml/min)
Indicazioni Artroprotesi totale di anca e
ginocchio Dose 10mg (iniziare da 6 a 10 ore dopo
la fine dellintervento) Precauzioni
Insuff. renale lieve e moderata fino a 30ml/min
di ClCreat DOSE UGUALE Cautela tra 15 e 30
ml/min di CL Creat No in pazienti con Cl
Creat lt 15 ml/min
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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