Hypersensibilit

1
Hypersensibilités, inflammation, autoimmunité
2
Hypersensibilité

• Mode de réponse de limmunité adaptative face à
  un antigène (du soi ou du non soi) et qui se
  manifeste par des effets néfastes pour lhôte
• Lhypersensibilité est à leffet protecteur de
  limmunité ce que leffet secondaire du
  médicament est à son effet thérapeutique

3
Hypersensibilité

• Ne pas confondre donc hypersensibilité et
  autoimmunité!
• Des réponses immunitaires physiologiques
  (dirigées contre des agents infectieux peuvent
  entraîner une hypersensibilité)
• Une autoimmunité peut exister sans que des
  manifestations dhypersensibilité se développent

4
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
5
Phénomènes de type I

• Hypersensibilité immédiate
• Liée aux IgE
• Et à la dégranulation des mastocytes qui ont fixé
  les IgE préalablement à linteraction avec
  lantigène (allergène)
• Et aux cellules inflammatoires recrutées sur
  place par les substances chimiotactiques
  résultant de cette dégranulation

6
IgE, mastocytes et réactions dhypersensibilité
de type I
7
Pourquoi synthétise-t-on des IgE?

• Rôle essentiel de linterleukine 4 et des
  lymphocytes T CD4 qui produisent cette cytokine
  les lymphocytes T Th2
• Effet mutuellement suppresseur des réponses Th1
  et Th2

8
Influence des cytokines Th1 (IFN-g) et Th2 sur la
sécrétion dIgE
9
Quest-ce qui conditionne la différenciation Th1
ou Th2 dun lymphocyte T CD4 naïf?

• La nature et la maturité de la cellule
  présentatrice dantigène
• Cellules dendritiques Th1
• Lymphocytes B et cellules dendritiques immatures
  Th2
• Le climat cytokinique lors de la réponse
• Climat cytokinique Th1 Th1
• Climat cytokinique Th2 Th2

10
Les facteurs transcriptionnels spécifiques
associés au récepteur de lIL-4
11
Facteurs transcriptionnels spécifiques à la voie
de transduction de lIL-4

• En agissant sur ces facteurs transcriptionnels,
  on pourra moduler le climat cytokinique et la
  production des IgE

12
La dégranulation

• Médiateurs primaires
• Ils sont préformés donc réponse immédiate
• Médiateurs secondaires
• Ils doivent être synthétisés donc réponse retardée

13
Les médiateurs des réactions de type I
14
Histamine

• Constituant majeur des granules (10)
• Formé par la décarboxylation de la L-histidine
• Effet immédiat (minutes qui suivent la
  dégranulation)
• Trois types de récepteurs
• H1 contraction musculaire lisse (intestin,
  bronches), sécrétion de mucus, perméabilité
  vasculaire accrue
• H2 stimulation sécrétion acide par lestomac
• H3 modulent la transmission de
  neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques

15
Leukotriènes et prostaglandines

• Mêmes types deffets que histamine (notamment
  PGD2)
• plus tardifs
• plus prolongés
• beaucoup plus puissants que ceux de lhistamine

16
Cytokines et chimiokines

• Rôle direct par exemple TNF-a des mastocytes
  dans le choc anaphylactique (cf. choc septique
  sur LPS)
• Rôle chimiotactique avec conséquences plus
  tardives
• Éotaxine (ECF-A) et IL-5 rôle essentiel dans le
  recrutement des éosinophiles
• IL-8 recrutement des polynucléaires
• IL-4 diffusion de la réponse Th2

17
Les deux phases des phénomènes dhypersensibilité
de type I

• 1. Réponse immédiate liée à la libération
  dhistamine
• 2. Recrutement de cellules inflammatoires
  (éosinophiles et neutrophiles)

18
Exemple de phénomènes de type I

• Dermatite atopique
• Rhinite pollinique
• Asthme
• Choc anaphylactique

19
Diagnostic des phénomènes de type I

• Dosage des IgE totales
• Dosage des IgE spécifiques (RAST)
• Tests cutanés

20
Traitement des phénomènes de type I

• Bloquer la dégranulation
• Bloquer lactivité des médiateurs
• Antihistaminiques
• antileukotriènes
• Limiter la synthèse dIgE
• Soit en provoquant une réponse Th1 qui va
  antagoniser la réponse Th2 (injections
  systémiques de lallergène désensibilisation)
• Soit en agissant sur la voie de lIL-4
• Agir sur la phase tardive et le recrutement de
  cellules inflammatoires
• Corticoïdes
• Anti-IL-5

21
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
22
Phénomènes de type II

• Des anticorps dirigés contre un antigène présent
  à la surface dune cellule provoquent la
  destruction de celle-ci par ADCC ou activation de
  la voie classique du complément
• Lhypersensibilité est la conséquence de la
  destruction de la cellule elle-même

23
Exemple de phénomènes de type II

• Rejet hyperaigu des allogreffes
• Réactions transfusionnelles
• Erythroblastose foetale
• Anémies hémolytiques autoimmunes

24
Diagnostic des phénomènes de type II

• Démontrer la fixation de lanticorps et/ou de
  facteurs du complément à la surface de la cellule
  cible
• Soit par une technique dimmunofluorescence
  (ajout dun anticorps anti-Ig humain couplé à une
  molécule fluorescente)
• Soit par un test fonctionnel
• test de Coombs direct ou indirect
• Crossmatch (v. cours sur la transplantation)

25
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
26
Phénomènes de type III

• Résulte du dépôt local ou généralisé de complexes
  immuns
• Activation du complément (voie classique)
• Certains facteurs du complément sont des
  anaphylatoxines
• C3a, C4a, C5a dégranulation des mastocytes et
  augmentation de la perméabilité vasculaire
• C35, C5a chimiotactisme des neutrophiles
• Lésions tissulaires par exocytose denzymes des
  polynucléaires neutrophiles

27
Phénomènes de type III généralisés

• Formation des complexes immuns dans le sang,
  dissémination des complexes via la circulation et
  dépôt selon les caractéristiques rhéologiques des
  vaisseaux considérés, surtout là où une
  filtration de plasma se produit physiologiquement
• Glomérules des reins
• Synoviales articulaires
• Plexus choroïdes du cerveau
• Artères en général

28
P. de type III généralisés Taille des
complexes immuns

• Quest-ce qui détermine la taille des complexes?
• Le rapport antigènes/anticorps
• Les anticorps sont de plus grosses molécules que
  les antigènes (généralement)
• Pourquoi est-ce important?
• Rapports différents avec la membrane basale
• Les petits complexes traversent la basale
• Les gros complexes se déposent sur la basale

29
P. de type III généralisés Exemple classique la
maladie sérique

• Fait suite à linjection du sérum dun animal
  chez un patient pour le protéger dune toxine
  (p.ex. tétanos, diphtérie ou venin de serpent)
• Résulte du développement chez le patient
  danticorps dirigés contre les immunoglobulines
  de lanimal considéré

30
Maladie sérique

• Symptômes (quelques jours à quelques semaines
  après le traitement)
• Fièvre
• Eruption
• Adénopathies
• Arthrite
• Glomérulonéphrite

31
Maladie sérique
Jours après linjection
32
P. de type III généraliséaprès une infection
aiguë ou dans le décours dune infection chronique
33
Phénomènes de type III et infection

• Aiguë
• Glomérulonéphrite après infection à streptocoque
  b hémolytique de groupe A
• Mononucléose infectieuse
• Chronique
• Hépatite C
• Endocardite bactérienne subaiguë

34
GN poststreptococciques

• Dabord formation de complexes in situ sur
  antigène planté
• Les protéines de certaines souches de SBHA ont
  une affinité pour la basale glomérulaire et vont
  sy  planter 
• Sur ces antigènes initialement plantés, des
  anticorps peuvent se fixer et déclencher
  lactivation du complément
• Certaines souches sont dites néphritogènes et
  dautres pas.
• Puis phénomène de type III  vrais 

35
Infections chroniques et cryoglobulines
36
Cryoglobulinémie

• Une cryoglobulinémie est définie par la présence,
  lorsquun sérum est laissé à 4C dun précipité
  qui a la propriété de se redissoudre lors du
  réchauffement du sérum

37
Cryoglobulinémie

• Une cryoglobulinémie est définie par la présence,
  lorsquun sérum est laissé à 4C dun précipité
  qui a la propriété de se redissoudre lors du
  réchauffement du sérum

38
Cryoglobulinémie
39
Cryoglobulinémies

• Deux grandes familles
• cryoglobulines monoclonales composées dIg avec
  uniquement une classe ou sous-classe de chaînes
  lourdes et légères
• cryoglobulines mixtes qui sont composées de deux
  types dIg (mixtes)

40
Cryoglobulinémies mixtes

• Deux types
• une des deux Ig est monoclonale
• mixte de type 1 (type II de lancienne
  classification des cryoglobulines)
• les deux types dIg sont polyclonales
• mixte de type 2 (type III de lancienne
  classification des cryoglobulines)

41
Cryoglobulinémies mixtes

• fixation du fragment Fab 2 de lIgM sur le
  fragment Fc des IgG polyclonales (Ig1 ou IgG3)
• activité de type facteur rhumatoïde
• présence fréquence dautres protéines dans les
  complexes
• complément
• antigène microbien (complexe immun avec lIgG)

42
Symptômes liés aux cryoglobulinémies

• deux grands types
• précipitation intravasculaire avec obstruction et
  ischémie daval
• Raynaud, érythrocyanose, gonflement douloureux
  des extrémités exposées au froid, nécrose distale
• dépôts de complexes immuns (sans précipitation
  sensu stricto), activation du complément et
  vascularite (phénomène dArthus)
• purpura vasculaire des membres inférieurs et du
  tronc (plus déclenchés par la station debout que
  par le froid
• néphropathie glomérulaire
• polyneuropathie

43
Hépatite C et cryoglobulinémies mixtes

• 20 à 50 des patients infectés par le HCV ont des
  cryoglobulines mixtes, généralement
  paucisymptomatiques
• soit mixtes à composant monoclonal
• soit mixtes polyclonales
• certains génotypes de HCV sont favorisants

44
Hépatite C et cryoglobulinémies mixtes

• deux types de mécanismes responsables
• présence de RNA viral et danticorps anti-HCV
  dans les cryoprécipitats
• infection de clones lymphocytaires B par le HCV
  et sécrétion dIgM monoclonales

45
Présence de cryoglobulines mixtes polyclonales
(type III) dans beaucoup dinfections
chroniques...
46
Passage occasionnel du type polyclonal au type
monoclonal (mixtes monoclonales) dans les
infections par des agents qui interfèrent avec la
différenciation des lymphocytes B (HCV, HIV)
47
Cryoglobulines
48
Phénomènes de type III localisés

• Constitution des complexes immuns ailleurs que
  dans la circulation (peau, poumon, )

49
Phénomènes de type III localisés
Phénomène dArthus
50
Phénomènes de type III localisés

• Phénomène dArthus
• Implications cliniques
• certains types datteintes pulmonaires dans
  lesquelles des antigènes présents dans lair
  inhalé pénêtrent dans les alvéoles de sujets
  présensibilisés (poumons de fermiers, alvéolites
   allergiques ,...)

51
Diagnostic des phénomènes de type III

• Démonstration des complexes immuns dans la
  circulation test au C1q

52
Test au C1q

• Ne mesure donc pas la quantité de C1q dans la
  circulation mais la quantité des complexes immuns!

53
Diagnostic des phénomènes de type III

• Consommation des facteurs du complément
• Baisse du CH50
• Baisse de C3 et/ou de C4
• Démonstation dun dépôt local dimmunoglobulines
  et de complément (biopsie)

54
Traitement des phénomènes de type III
55
Déficit du complément et hypersensibilité de type
III

• Double rôle du complément dans les phénomènes de
  type III
• Responsable des lésions lytiques et de
  lattraction locale de cellules inflammatoires
• Facilite lopsonisation des complexes immuns et
  leur élimination par les phagocytes du sang et de
  la rate

56
Déficit du complément et hypersensibilité de type
III

• Les sujets qui présentent certains déficits du
  complément ont un risque accru de développer des
  phénomènes dhypersensibilité de type III
• C1q risque de lupus érythémateux de 93
• C1r ou C1s 57
• C4 75

57
Digression activation inadéquate du système du
complément

• Ce ne sont pas des hypersensibilités à proprement
  parler puisque cette activation inadéquate peut
  se dérouler indépendamment de toute réponse de
  limmunité adaptative

58
Systèmes de régulation du complément
59
Linhibiteur de C1 (inhibiteur de C1 estérase)
60
(No Transcript)
61
Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de
C1 estérase

• Le déficit se caractérise par une formation
  accrue de C2 kinine qui entraîne des effets
  vasodilatateurs (angioedème) avec conséquences
  parfois fatales (voies respiratoires, tube
  digestif)
• Forme génétique
• Déficit AD (protéine mutée dont lactivité
  inhibitrice est réduite). Fréquence 1/1000
• Forme acquise
• Apparition dune protéine anormale qui inhibe
  lactivité de linhibiteur (syndromes
  lymphoprolifératifs)

62
Déficit en inhibiteur de C1 estérase

• Diagnostic
• Mesure de lactivité inhibitrice de C1estérase
• Chute de C4
• Traitement
• Chronique augmenter la synthèse par le foie par
  des androgènes faibles (danatrol)
• R

63
Protéines régulatrices ancrées par un lien GPI

• DAF decay accelerating factor
• Favorise la dissociation de la C3 convertase
• HRF (homologous restriction factor)
• Inhibe le MAC

64
Déficit ancrage GPI

• Lyse par le complément des cellules les plus
  fragiles les hématies
• Hémoglobinurie paroxystique nocturne

65
Autre exemple dactivation inappropriée du
complément

• Le facteur C3 néphritique
• Facteur qui stabilise lactivité de la C3
  convertase de la voie alterne
• Ce facteur est un autoanticorps

66
Voie alterne
Facteur B une fois fixé sur C3b, devient le
substrat du facteur D (protéase équivalent de C1s)
Properdine augmente la ½ vie de la C3
convertase de la voie alterne (5?30 minutes)
67
Facteur C3 néphritique

• Conséquences
• Glomérulonéphrites (membrano-prolifératives à
  dépôts denses)
• Lipodystrophie

68
Facteur C3 néphritique
69
Facteur C3 néphritique et lipodystrophie

• Le tissu adipeux est le principal producteur de
  facteur D (principalement dans la moitié
  supérieure du corps)
• En présence de facteur C3 néphritique, lyse des
  adipocytes par la voie alterne du complément

70
Rappel balance Th1/Th2

• Les phénomènes de types I, II III dépendent
  dune réponse de type Th2 alors que les
  phénomènes de type IV dépendent typiquement dune
  réponse de type Th1.

71
Balance Th1/Th2
72
Phénomènes de type IV
73
Phénomènes de type IV ou hypersensibilité retardée

• Infiltration dun organe par des lymphocytes T
  CD4 auxiliaires de type Th1 et activation de
  macrophages, de lymphocytes T cytotoxiques, de
  cellules natural killer par les cytokines des
  lymphocytes auxiliaires cette activation abîme
  lorgane infiltré

74
Exemples de phénomènes de type IV

• Réponse à certaines infections, ou corps
  étrangers
• Granulomes
• Rejet aigu et subaigu des greffes
• Sarcoïdose
• De nombreuses maladies autoimmunes

75
Granulome
76
Diagnostic des phénomènes de type IV

• Biopsie
• Intradermoréaction

77
Sarcoïdose

• Granulomatose  tuberculoïde  détiologie
  inconnue
• Plusieurs antigènes impliqués, pas dautoantigène
  identifié
• Activation continue de lymphocytes Th1
• Polymorphismes HLA, TNF,

78
Sarcoïdose

• Adultes jeunes (20-40 ans), plus souvent noirs
• Différentes localisations
• Atteinte médiastino-pulmonaire
• Atteintes cutanées
• Sarcoïdes
• Érythème noueux
• Atteinte oculaire, cardiaque,

79
Sarcoïdose
80
Sarcoïdose

• Diagnostic
• Aucun test spécifique
• Enzyme de conversion de langiotensinogène
• Syndrome inflammatoire
• Hypercalcémie, accroissement de la 1,25 OH
  vitamine D
• Fonction pulmonaire, lavagage alvéolaire etc.

81
Les inclassables

• Pénétration intracellulaire de certains anticorps
• Certains autoanticorps (p.ex. anticorps
  antineutrophiles, anti-DNA) peuvent pénétrer dans
  les cellules et y provoquer des lésions
• Antigènes plantés et formation du complexe immun
  in situ
• Formation du complexe immun sur un support
  acelllulaire (p.ex. membrane basale glomérulaire
  dans la maladie de Goodpasture)
• Effets fonctionnels dun anticorps (sans lésion
  tissulaire) p. ex. anticorps dirigé contre un
  récepteur avec effet agoniste ou antagoniste

82
Les superpositions

• Dans dans de nombreux cas, on assiste à une
  superposition de phénomènes de plusieurs types.

83
Autoimmunité

• Développement dune réponse immunitaire dirigée
  contre des antigènes du soi
• Dans cette définition, on ne spécifie pas que
  cest lautoantigène lui-même qui a dû induire la
  réponse il est donc possible quun agent
  infectieux initie une réponse dont les produits
  pourront interagir avec des éléments du soi.

84
Autoimmunité et maladie autoimmunitaire

• Il est fréquent de démontrer des lymphocytes T
  autoréactifs ou des autoanticorps divers chez des
  individus asymptomatiques
• Cela ne suffit pas pour développer une maladie!

85
(No Transcript)
86
Hypersensibilité et inflammation, les bras armés
dun phénomène autoimmunitaire qui tourne mal et
devient une maladie
87
Comment est maintenue la tolérance?

• Séquestration des autoantigènes
• Tissulaire
• Cellulaire
• moléculaire
• Délétion centrale des clones autoréactifs
• thymus
• Anergie des clones autoréactifs qui ont pu gagner
  la périphérie
• Restriction du 2ème signal dactivation
• Lymphocytes T régulateurs

88
Tolérance centrale (thymus)
89
Sospedra et al. 1998
90
Rupture de tolérance centrale

• Défaut dexpression dune protéine du soi dans le
  thymus?
• Défaut dapprêtement dune protéine du soi par
  une cellule présentatrice dantigène dans le
  thymus?
• Défaut dapoptose des lymphocytes T autoréactifs
  dans le thymus

91
APECED Autoimmune Polyendocrinopathy
Candidiasis Ectodermal Distrophy
92
Régulateur transcriptionnel AIRE
93
APECED
KO
WT
KO
WT
94
Rupture de tolérance centrale

• Les altérations du thymus peuvent entraîner une
  rupture de tolérance centrale
• Exemple thymomes et myasthénie grave

95
Comment maintenir la tolérance périphérique?

• 1. Restreindre laccès de lorgane aux
  lymphocytes T potentiellement autoréactifs
• 2. Réguler étroitement leur activation
• Modèle dactivation à deux signaux et rôle des
  décisif des cellules présentatrices dantigènes
  (en particulier les cellules dendritiques)
• Rôle essentiel des lymphocytes T régulateurs
  (lymphocytes T CD4 CD25 FOX-P3)

96
Sites immunoprivilégiés

• Les lymphocytes pénêtrent difficilement dans
  certains sites soit parce quils en sont séparés
  par une barrière physique (p.ex. barrière
  hémato-encéphalique) soit parce que lorgane
  exprime des facteurs solubles ou membranaires qui
  sont immunosuppresseurs (p. ex. œil, testicule,
  placenta)

97
Un exemple de  rupture de barrière  la
sclérose en plaques

• Tous les individus sains possèdent des
  lymphocytes dirigés contre la protéine basique de
  la myéline

98
La Sclérose en Plaques

• maladie démyélinisante du système nerveux central
  touchant principalement les jeunes adultes
• évolution par poussées de qq jours à qq semaines
  entrecoupées de phase de rémission partielle ou
  totale
• plaques de destruction de la myéline avec une
  disparition locale des oligodendrocytes

99
(No Transcript)
100
Mais tous les individus ne font pas de SEP

• Les lymphocytes naïfs ne possèdent pas les
  molécules dadhésion qui leur permettraient
  dentrer dans le SNC
• La maladie peut apparaître si quelque chose
  induit lactivation périphérique de ces
  lymphocytes naïfs autoréactifs

101
(No Transcript)
102
Comment maintenir la tolérance périphérique?

• 1. Restreindre laccès de lorgane aux
  lymphocytes T potentiellement autoréactifs
• 2. Réguler étroitement leur activation
• Modèle dactivation à deux signaux et rôle des
  décisif des cellules présentatrices dantigènes
  (en particulier les cellules dendritiques)

103
Modèle dactivation à deux signaux Pour
activer un lymphocyte T naïf , lantigène
(peptide CMH II) ne suffit pas!Il faut
absolument un second signal!
104
CD4
TCR
Activation (prolifération, différenciation)
CD80 ou CD86
CD28
CD4
TCR
Pas dactivation Anergie
105
CD80 ou CD86
Lymphocyte T CD4
Cellule présentatrice
106
Cellule présentatrice dantigène
Lymphocyte T CD4
CD4
TCR
CMH II
Seules les cellules présentatrices
 professionnelles  peuvent exprimer CD80 et CD86
107
Cest le niveau dactivation de la cellule
présentatrice dantigène qui va déterminer si une
tolérance ou une réponse immunitaire vont être
induites
108
Quest-ce qui active les cellules présentatrices
dantigènes?

• Des signaux de danger
• Produits bactériens
• Cellules nécrotiques (vs. apoptotiques)
• Cytokines de linflammation

109
Contrôle
LPS
CD80
CD86
CD11c (marqueur des cellules dendritiques)
Galucci et al. 1999
110
Contrôle
LPS
CD80
CD86
CD11c (marqueur des cellules dendritiques)
Galucci et al. 1999
111
Incubation avec des fibroblastes (soi ou non-soi)
Contrôles
Vivants
Apoptotiques
Nécrotiques
CD11c (marqueur des cellules dendritiques)
Mort cellulaire non naturelle, résultant dune
agression
Galucci et al. 1999
112
Donc, toute agression (infection, nécrose
ischémique ou physicochimique) sera propice à la
rupture de tolérance, à linitiation dun
phénomène autoimmunitaire
113
Mimétisme moléculaire et infection

• Les lymphocytes T ne sont pas monoréactifs

Mason et al. 1998
114
Réactivité croisée
Peptide microbien
A
Peptide du soi
115
Mimétisme moléculaire

• Certains agents infectieux ont des antigènes très
  proches dantigènes du soi (homologie de séquence
  ou de structure)
• Il peut sagir dantigènes T ou dantigènes B
• Dans le contexte infectieux propice à la rupture
  de tolérance (voir plus haut), un tel agent
  risque de stimuler lactivation de lymphocytes
  capables de reconnaître le soi

116
Mimétisme moléculaire
117
Donc une infection peut initier un phénomène
autoimmunitaire par plusieurs mécanismes

• Activation des cellules présentatrices
  dantigènes et surexpression de CD80/CD86
• Mimétisme moléculaire
• Présence de superantigènes microbiens

118
Determinant spreading

• Une phénomène autoimmunitaire débutant limité à
  un ou à quelques déterminants antigéniques va peu
  à peu sétendre à dautres déterminants de la
  même protéine puis à dautres protéines de la
  même cellule puis du même organe ?la rupture de
  tolérance fait  tache dhuile 

119
Determinant spreading

• Le climat inflammatoire créé par la première
  agression autoimmunitaire favorise la rupture de
  tolérance contre des autoantigènes qui nétaient
  pas initialement impliqués
• On trouve généralement de multiples autoanticorps
  dans une maladie autoimmunitaire donnée

120
Facteurs génétiques

• Histoire familiale
•  Cluster  de plusieurs maladies
  autoimmunitaires différentes chez le même patient
  ou dans une même famille
• Caractère polygénique
• Haplotypes HLA

121
Facteurs génétiques

• Histoire familiale
•  Cluster  de plusieurs maladies
  autoimmunitaires chez le même patient ou dans une
  même famille
• Caractère polygénique
• Impact sur lautoimmunité elle-même ou sur ses
  conséquences possibles en aval (régulation de
  lhypersensibilité ou de linflammation)
• Gènes codant pour cytokines, récepteurs de
  cytokines, autres molécules intervenant dans
  limmunorégulation
• Molécules HLA

122
150-200 gènes potentiellement impliqués
123
HLA et maladies autoimmunitaires

• Implication directe dune molécule HLA de classe
  I ou II ou déséquilibre de linkage avec gène
  immunorégulateur de la région centrale?

124
Un exemple lhaplotype HLA A1B8DR3

• nombreuses associations
• perte accélérée de lymphocytes CD4 dans
  linfection par le VIH
• diabète de type 1 (et dans une moindre mesure
  autres endocrinopathies autoimmunes)
• maladie coeliaque
• lupus érythémateux systémique
• sclérodermie

125
Lhaplotype HLA A1B8DR3

• nombreuses associations
• hypogammaglobulinémie commune variable (CVI)
• déficit en IgA
• sarcoïdose
• cirrhose éthylique
• cryoglobulinémie sur hépatite C

126
Un profil immunoinflammatoire intrinsèquement
différent
127
HLA et autoimmunité vs. HLA et maladie
autoimmunitaire

• La génétique des maladies autoimmuni-taires est
  complexe
• un contexe génétique favorisant lautoimmunité
  elle-même est nécessaire, mais un contexte
  génétique particulier est en plus requis pour que
  cette autoimmunité se révèle sous la forme dune
  maladie

128
Très important avoir des anticorps ou des
lymphocytes T dirigés contre un autoantigène ne
veut pas dire quon est malade

• De nombreux sujets âgés ont des anticorps
  antinucléaires mais ne sont pas pour autant
  malades de lupus ou dautre chose
• Importance des critères cliniques dans le
  diagnostic des maladies autoimmunitaires

129
Sexe et maladies autoimmunitaires

• De nombreuses maladies autoimmunitaires sont plus
  fréquentes chez la femme
• 8.5 x 106 patients souffrent de maladies
  autoimmunitaires aux Etats-Unis et 80 sont des
  femmes
• Pourquoi?

130
Sexe et maladies autoimmunitaires

• Réponses immunitaires plus vigoureuses chez les
  femmes (effet direct des oestrogènes sur les
  cellules immunitaires)
• Profil Th1 et proinflammatoire marqué sauf
  pendant la grossesse
• Les maladies de type Th1 vont mieux (p.ex.
  sclérose en plaques)
• Les maladies de type Th2 (anticorps) vont plus
  mal (p.ex. lupus)

131
Sexe et maladies autoimmunitaires

• Influence dun microchimérisme après les
  grossesses?
• Gènes protecteurs sur le chromosome Y?

132
(No Transcript)
133
Deux grands types de maladies autoimmunitaires

• Rupture de tolérance fortuite et ponctuelle
  survenant sur un SI adaptatif  normal 
• Problème  exogène  - spécificité dorgane
• Exemple diabète de type I, thyroïdite, Biermer
• Rupture de tolérance survenant comme conséquence
  dune dérégulation profonde des réponses du SI
  adaptatif
• Problème  endogène   maladie systémique
  autres manifestations non autoimmunitaires
• Lupus, sclérodermie, Sjögren,

134
Dans beaucoup de maladies de système,
lautoimmunité est une conséquence parmi dautres
de lanomalie de régulation de la réponse
adaptative

• Elle nest donc pas nécessairement spécifique
  dune maladie donnée (cf. anticorps
  antinucléaires dans de multiples maladies)
• Elle nexplique pas nécessairement toutes les
  manifestations cliniques de laffection
• Les autoantigènes reconnus ne sont pas
  nécessairement les mêmes chez tous les malades
  qui présentent la même maladie

135
(No Transcript)
136
Les maladies autoimmunitaires sont aussi classées
selon le mode dagression du tissu

• Anticorps (hypersensibilités type II, III et
  effets fonctionnels)
• Infiltration cellulaire (hypersensibilité de type
  IV)

137
(No Transcript)
138
Des exemples de maladies autoimmunitaires
classées selon leur mode dhypersensibilité par
lequel elles se révèlent surtout
139
Autoimmunité et hypersensibilité de type II

• Anémies hémolytiques autoimmunes
• Voir cours dhématologie
• En bref
• Classification selon la température à laquelle
  lautoanticorps se fixe sur lhématie (4 ou
  37), cette température dépend en fait des
  antigènes reconnus
• Cf. agglutinines froides (autoanticorps
  antiérythrocytaires qui entraînent une
  agglutination à froid
• Importance de lisotype de lanticorps
• IgM bons activateurs du complément ? hémolyse
  intravasculaire
• IgG moins bons activateurs ?capture dans la
  rate (extravasculaire)

140
Autoimmunité et hypersensibilité de type II

• Purpura thrombopénique idiopathique ou maladie de
  Werloff

141
Goodpasture

• glomérulonéphrite et hémorragie pulmonaire
  (dépôts linéaires IgG et C3)
• autoanticorps contre un épitope de la chaîne a3
  du collagène de type IV (membrane basale du
  glomérule, du poumon, de la cochlée, des plexus
  choroïdes, )
• Forte association avec certains haplotypes
  HLA-DR, autres maladies autoimmunes
• Toxiques favorisant la révélation dun épitope
  cryptique hydrocarbures, tabac, pénicillamine

142
Goodpasture
143
Autoimmunité et hypersensibilité de type III

• Lupus érythémateux systémique
• Vascularites

En fait, mélange de phénomènes de type II, III et
deffets cytotoxiques directs des autoanticorps
144
Lupus érythémateux
145
Lupus érythémateux systémique

• systémique (ou disséminé) vs localisé à la peau
  (lupus discoïde)
• maladie inflammatoire touchant surtout les femmes
  jeunes et évoluant par poussées
• très largement multifactoriel
• ensemble de syndromes possédant des mécanismes en
  partie distincts

146
Lupus discoïde
Rare évolution vers le lupus systémique 5
147
Lupus érythémateux systémique

• prévalence des symptômes du LED

Arthrite et arthralgies (91.6) Fièvre
(83.6) Lésions cutanées (71.5) Adénopathies
(58.6) Anémie (56.5) Lésions digestives
(53.2) Myalgies (48.2)
Lésions rénales (46.1) Pleurésie
(45) Péricardite (30.5) SNC (25.5)
148
Lupus érythémateux systémique

• anticorps antinucléaires
• cellules de Hargraves (LE) (1948)
• phagocytose par des neutrophiles de noyaux
  cellulaires opsonisés (grand phagosome coloré en
  rose par le MGG et positif en Feulgen)
• immunofluorescence sur cellules Hep-2 (lignée
  tumorale humaine)
• très sensible mais peu spécifique dun état
  pathologique donné 5 des sujets normaux ont
  des anticorps antinucléaires

149
Anticorps antinucléaires
150
Anticorps antinucléaires

• Biais de sélection positive des lymphocytes B
  vers la production danticorps possèdant une
  affinité pour les antigènes ubiquistes du milieu
  intracellulaire
• Sélection négative (incomplète)
• Séquestration des antigènes nucléaires sauf en
  cas dapoptose

151
Immunité antinucléaire

• Banale tout le monde présente des anticorps
  nucléaires
• La pathologie peut résulter
• Dun défaut de sélection négative
• Dune stimulation périphérique des clones qui ont
  échappé à la sélection négative (exhibition des
  antigènes nucléaires par les cellules en
  apoptose)
• Apoptose accrue (médicaments, UV)
• Déficit de clairance des cellules apoptotiques
• Dune aide accrue des lymphocytes T
  (hypermutation somatique, commutation isotypique)

152
Anticorps antinucléaires
153
Immunofluorescence Hep-2

• homogène
• diffuse dsDNA, histones, topoisomérase
• annulaire dsDNA
• moucheté
• fréquents, peu spécifiques
• ribonucléoprotéines, centromères
• nucléolaire
• cytoplasmique
• appareil mitotique

154
Lupus érythémateux systémique

• Grande variété dautoanticorps
• Dirigés contre les acides nucléiques et les
  protéines associées à la réplication du DNA et à
  la transcription
• ribonucléoprotéines (RNP)
• snRNP
• scRNP (Ro/SSA et La/SSB)
• Sm (épissage du pré-RNA)
• Chromatine et ses composants
• DNA double brin
• Histones

155
Anticorps anti-DNA

• Anticorps dirigés contre le DNA simple brin,
  double brin ou les deux (1957)

156
Anticorps anti-DNA

• chez les sujets normaux, présence dIgM anti-DNA
  simple brin
• anticorps naturels, de faible affinité,
  réactivité croisée pour autres autoantigènes
  comme la myosine ou la thyroglobuline
• dans les conditions pathologiques
• anticorps contre DNA double brin
• IgG plutôt quIgM
• forte affinité pour le DNA, activation du
  complément, charge des anticorps ou des complexes
  immuns

157
Détection des anti-DNA
60-83 des patients lupiques ont des anticorps
anti-dsDNA 0 des sujets normaux ont des
anticorps anti-dsDNA
158
Détection des anticorps anti-dsDNA
159
Détection des anticorps in situ

• Biopsie cutanée
• Peau pathologique
• Peau saine
• Spécifique IgG et C1q
• Moins spécifique IgM et C3

160
Caractère pathogène des anticorps anti-DNA

• complexes immuns circulants
• reconnaissance dantigènes  plantés 
• pénétration intracellulaire
• Polyspécificité

161
Polyspécificité

• structures protéiques
• laminine, protéoglycanes, tubuline, vimentine,
  spectrine
• structures polysaccharidiques
• polysaccharides bactériens
• structures phospholipidiques
• cardiolipine

162
Syndrome antiphospholipidique

• Anticoagulant lupiqueanti-cardiolipine
• anticorps dirigés contre des néoépitopes de
  certaines protéines circulantes (ß2-glycoprotéine
  I (ß2GI) et prothrombine) créés par la liaison à
  des phospholipides
• Phénomènes thrombotiques, thrombocytopénie,
  avortements spontanés, anémie hémolytique
• activation du système de la coagulation,
  activation de la protéine C, diminution de la
  protéine S libre

163
(No Transcript)
164
Vascularites
165
Autre exemple les vascularites à ANCA

• Anti-Neutrophile Cytoplasmic Antibodies
• 95 des patients atteints de maladie de Wegener
  ont des ANCA
• Deux types dANCA
• réactivité cytoplasmique (c-ANCA)
• protéinase 3
• réactivité périnucléaire (p-ANCA)
• myélopéroxydase
• élastase

166
Caractère pathogène direct des ANCA

• Anti-Pr3
• pénètrent dans la cellule intacte
• effets fonctionnels (préviennent linactivation
  de la Pr3 par la1-antitrypsine)
• amplifient l activation des neutrophiles
  (chémotactisme, adhésion à lendothélium,
  sécrétion d IL-8,)
• Présence de Pr3 dans cellules endothéliales?

167
Autoimmunité et autoanticorps agonistes ou
antagonistes de récepteurs

• Anticorps anti-récepteurs de la TSH
• Anticorps anti-récepteur de lacétylcholine
  (myasthénie grave)
• Anticorps anti-facteur intrinsèque (maladie de
  Biermer)

168
Maladie de Graves-Basedow(voir cours
dendocrinologie)

• Thyroïdite autoimmune de type 3 avec
  autoanticorps anti-récepteurs de la TSH et
  hyperthyroïdie

169
Maladie de Biermer (voirs cours de gastro- et
dhématologie)

• Autoanticorps anti-facteur intrinsèque
• Malabsorption de la vitamine B12
• Autoanticorps anti-récepteur de la gastrine
• Achlorhydrie

170
Myasthénie grave
171
Autoimmunité et hypersensibilité de type IV

• Infiltration dun organe par des lymphocytes T
  activés dont le TCR est spécifique dun
  autoantigène présent dans lorgane considéré

172
Thyroïdite de Hashimoto

• Altération fonctionnelle de la thyroïde par des
  réactions de type IV

173
Diabète de type 1(voir cours de diabétologie)

• destruction à médiation immunitaire des îlots de
  Langerhans

174
Superposition de phénomènes de type IV et de
développement dautoanticorps

• Diabète de type 1 îlots agressés par des
  lymphocytes T mais présence dautoanticorps peu
  ou pas pathogènes mais utiles au diagnostic (ICA
  Islet cell antibodies)
• Thyroïdites de Hashimoto présence danticorps
  anti-thyroglobuline, anti-thyroperoxidase (peu
  pathogènes), parfois développement danticorps
  anti-récepteurs de la TSH
• Biermer en plus des autoanticorps, infiltration
  de la muqueuse par des cellules mononuclées
  (phénomène de type IV) et atrophie

175
Réponse immunitaire dirigée contre le non-soi
Réponse autoimmunitaire
Régulation inadéquate des réponses
Hypersensibilité (I, II, III, IV, )
Stimuli non immunitaires
Inflammation
Lésion dorgane, maladie
176
Maladies qui se manifestent par une
hypersensibilité de type IV mais dont lélément
déclenchant est inconnu (autoimmunité, agent
infectieux??)
177
Polyarthrite rhumatoïde

• Maladie fréquente (4 de la population féminine,
  1 de la population masculine)
• Rhumatisme inflammatoire chronique
• Manifestations extra-articulaires nombreuses
• Multiples autoanticorps mais aucun
  pathognomonique (ni pathogène?)

178
Polyarthrite rhumatoïde

• Affection très hétérogène
• Contexte génétique
• DR4
• séquence  à risque  de certains allèles de DBR1
• TNF-a, IL-1 et IL-10
• Environnement
• EBV, rétrovirus, toxiques (silice, tabac),
  transfusions

179
Polyarthrite rhumatoïde
180
Polyarthrite rhumatoïde

• Facteur rhumatoïde
• Waaler-Rose agglutination par le sérum de PR de
  globules rouges de mouton sensibilisés par un
  anticorps de lapin à concentration
  subagglutinante. Test moderne latex
• Le plus souvent IgM qui lient 5 molécules d IgG
  par leur fragment Fc
• Reconnaissance du domaine CH2 de lIgG
• plus rarement IgG, IgA voire IgE

181
Polyarthrite rhumatoïde

• Facteur rhumatoïde
• présent chez 90 des malades
• présent chez 2-10 des normaux
• titre non corrélé avec sévérité affection
• présent dans les plasmocytes infiltrant la
  synoviale
• intervention possible dans linitiation de la
  synovite rhumatoïde (phénomène de type III)
  (reste à prouver!)

182
Polyarthrite rhumatoïde

• Infiltration des synoviales articulaires par des
  lymphocytes T CD4 de type Th1
• Spécificité antigénique inconnue
• Autoantigène protéine citrullinée, gp39 du
  cartilage?
• Antigène viral?
• Via lIFN-g, induction dune production
  importante de cytokines inflammatoires par les
  macrophages locaux

183
(No Transcript)
184
Cytokines inflammatoires

• TNF-a
• Rôle central car effet autocrine et paracrine sur
  la sécrétion des autres cytokines inflammatoires
  IL-1, IL-6, IL-8 (chimiotactisme des
  polynucléaires), GM-CSF
• Stimule la dégradation du tissu conjonctif en
  entraînant la libération de métalloprotéinases

185
Les maladies inflammatoires de lintestin
(rectocolite, Crohn)
186
Réponse Th1 explosive dirigée contre les
antigènes de la flore intestinale normale
187
(No Transcript)
188
Accroissement du nombre de macrophages sécréteurs
de TNF-a dans la lamina propria des patients
atteints de Crohn
189
Stratégies pour neutraliser laction du TNF-a
dans la polyarthrite rhumatoïde, les maladies
inflammatoires de lintestin et les autres
phénomènes de type IV
190
Récepteur soluble Etanercept (2 récepteurs p75
avec portion Fc Ig pour stabiliser)
Anticorps monoclonal Infliximab (IgG1 chimérique)
191
Le problème avec les mAb murins ou chimériques
192
NF-kB le facteur transcriptionnel de
linflammation
193
(No Transcript)
194
Gènes dont la transcription est sous le contrôle
de NF-kB
195
Inducteurs de NF-kB
196
Donc boucle damplification positive de la
synthèse de TNF-a qui passe par le NF-kB
197
Régulation de lactivité NF-kB par le facteur
I-kB lui même contrôlé par la kinase IKK (I-kB
Kinase)phosphorylation? ubiquitination ?
dégradation dans le protéasome
198
(No Transcript)
199
Sels dor
Corticoïdes Synthèse accrue dIk-B et/ou
antagonisme direct de NF-kB
200
Beaucoup de médicaments anti-inflammatoires
anciens ou nouveaux sont en fait des régulateurs
de lactivité NF-kb, soit directement soit via
I-kb ou via la kinase de I-kb(si la kinase est
inhibée, I-kb nest plus dégradé et NF-kb nentre
plus dans le noyau)