Arvutid ravimiarenduses

1
Arvutid ravimiarenduses
Mati Karelson
2
RAVIMIARENDUSE KRONOLOOGIA
3
Ravimiarenduse tee
Määratakse haigus
Leitakse valgu suhtes aktiivne ühend (2-5 aastat)
Isoleeritakse haigusega seotud valk (2-5 aastat)
Skaleerimine
Prekliinilised testid (1-3 aastat)
Kliinilised testid (2-10 aastat)
File IND
Ravimi formuleerimine
File NDA
FDA heakskiit (2-3 aastat)
4
Ravimi molekulaarne vorm
5
Ravimikandidaadi otsimine
107 keemilist ühendit
Hit identification
N x 102 hitti
Ühend seondub bioloogilise märklauaga
Hit-to-lead generation
M x 101 leadi
Ühendil on ravimitaolised omadused
Lead optimization
1 ravimikandidaat
Ühendi ravimitaolised omadused optimeeritud
Phase 1
6
Kombinatoorne robotsüntees
7
Kombinatoorne robotsüntees
MultiReactor 50-300 mg
MiniReactor lt1-15 mg
8
HTS
Hit-ühendite otsing
FALSE POSITIVES!
9
Edulugu ?
10
XX-XXI sajandi arvutid
Moore seadus
11
Superarvutid
12
Superarvutid
13
JUGENE Forschungszentrum Jülich
14
Arvutigriidid
Earth System Grid (USA)
15
Haiguse molekulaarse mehhanismi kindlakstegemine
Parkinsoni tõve mudel
a-synucleidin pentamers create pore-like
structures in membranes
I. F. Tsigelny et al. 2007. FEBS J., 274 (7)
18621877.
16
Haiguse molekulaarse mehhanismi pärssimine
b-synucleidin interrupts the formation of
a-synucleidin pentamers
Ibid.
17
Ravimidisain arvutitel

• Märklaua-põhine disain
• (target-based design)

• Ligandi-põhine disain
• (ligand-based design)

18
Märklaua 3D struktuur
GFRa1 domain 3
Leppanen VM, Bespalov MM, Runeberg-Roos P,
Puurand U, Merits A, Saarma M, Goldman A, EMBO
J., 2004, 23 1452-1462. 
19
Märklaud ligand (GDNF) 3D struktuur
Ibid.
20
Märklaud ligand molekulaarsildamine B1
ravimikandidaat (GDNF mimeetik)
M.M. Bespalov, M. Karelson, M. Saarma, et al.,
Cell Transplantation, 16, 314-314 (2007).
21
Molekulaarsildamine Sobiva bioloogilise
märklaua ja ligandi valik
LIGANDID
MÄRKLAUAD
amidolytic 43C9 antibody (9) cellobiohydrolase I
(27) dihydrofolate reductase (39)
C. Hetenyi, U. Maran, M. Karelson, J. Chem. Inf.
Comput. Sci., 43, 1576-1583 (2003).
22
Bioloogilise märklaua 3D molekulaarne struktuur
pole teada
Mida teha?
23
Ligandi-põhine ravimiarendus
I. Farmakofoorid
24
Ligandi-põhine ravimiarendus
II. Molekulide sarnasus
25
Ligandi-põhine ravimiarendus
III. QSAR Quantitative Structure-Activity
Relationships
A f(ai,Di) P F(bk,Dk)
26
QSAR
MOLEKULAARDESKRIPTORID
AATOMKOOSTIS
TOPOLOOGIA
ELECTROSTAATIKA
MO
GEOMEETRIA
ENERGIA TERMODÜNAAMIKA
M. Karelson, Quantum-Chemical Descriptors in
QSAR, in Computational Medicinal Chemistry and
Drug Discovery, Dekker Inc., New York, 2004.
27
QSAR
ravimikandidaatide aktiivsus
Dopamiini retseptori inhibiitorite Log(1/Ki)
ANN model
A.R. Katritzky, M.Karelson M. Saarma et al.,
Novel computational models for predicting
dopamine interactions. Experimental neurology,
,211, 150-71 ( 2008).
28
Ravimitaolisus
ADMET omaduste kompleksne optimeerimine
Sidumise efektiivsus
Lahustuvus
Absorbtsioon
Hepatotoksilisus
Veri-aju barjäär
29
Edulood ?
Närvikasvufaktorite mimeetikud
30
Edulood ?
Antisense antiviraalid
Tugevalt seonduvad modifitseeritud alused
Katalüsaator
Ln3
31
Tänan !