Diapositive 1

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Principes généraux de chimiothérapie
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Dans une tumeur, seules les cellules capables de
se reproduire indéfiniment ("les cellules
souches") sont dangereuses. Ce sont elles que
l'on veut détruire.
Composition théorique d'une tumeur cancéreuse
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Modificateurs du fuseau cellulaire
Modificateurs de lADN
Agents scindants
alkylants
antimétabolites
Cibles cellulaires des principaux médicaments
utilisés en chimiothérapie
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Les alkylants
On appelle alkylant une molécule capable
dintroduire une ou plusieurs chaînes alkyles
dans une molécule, un alkyle étant un radical
obtenu par élimination de lOH dun alcool.
Exemples dalkylant le cyclophosphamide
(Endoxan) Capables de se fixer à de nombreux
substrats nucléophiles, les alkylants possèdent
habituellement deux fonctions alkylantes. Ces
deux groupements réactifs se fixent sur l'ADN et
forment des ponts intracaténaires entre deux
guanines adjacentes sur le même brin dADN. Ces
ponts peuvent aussi être intercaténaires, entre
deux guanines situées presque face à face sur
deux brins opposés de lADN, bloquant ainsi la
réplication de l'ADN. Les alkylants provoquent
aussi des cassures dans la chaîne d'ADN et des
pontages ADN-protéines. Ils induisent, uniquement
dans les cellules tumorales, le processus naturel
d'autodestruction (apoptose). On qualifie
lensemble de ces médicaments alkylants du terme
générique de moutarde azotée.
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Les antimétabolites
Les antimétabolites inhibent la synthèse des
acides nucléiques, première étape nécessaire à
toute multiplication cellulaire. On peut les
classer en deux sous-groupes - les inhibiteurs
d'enzymes indispensables, dont le prototype est
le méthotrexate. Il inhibe la synthèse de l'acide
folinique indispensable pour la synthèse des
bases nucléiques (uridine, thymidine), en se
combinant à la dihydrofolate réductase. - les
médicaments leurres qui sont des analogues des
bases puriques et pyrimidiques (Exemple La
6-mercaptopurine ou 6-MP (Purinéthol), analogue
de l'hypoxanthine)
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Les antimétabolites
Action du méthotrexate
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Les antimétabolites
Action d un médicament leurre
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Les modificateurs de lADN
Deux types daction peuvent modifier lADN -
activation et bloquage des topo-isomerase I et II
(enzymes capables de cliver lADN, et de
restituer la structure tertiaire (réparation),
par la formation de complexes) par des
anti-topoisomérases (exemple lirinotécan ou
CPT 11 (Campto) - une intercalation de produits
chimiques plans, qui rigidifient la grande
molécule d'ADN et empêchent la transcription
(exemple doxorubicine ( Adriamycine) )
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Les modificateurs de lADN
La présence d'un anti-topoisomérase II aboutit à
la rupture des brins de DNA, puisque ceux-ci ne
peuvent être resoudés après le passage d'un
double brin de DNA.
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Les modificateurs de lADN
Le mécanisme supposé des agents intercalants est
une intercalation entre les brins de lADN du
fait de leur structure plane.
Mécanisme d'action supposé des intercalants
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Les agents scindants Parmi les agents scindants,
un seul est commercialisé, la bléomycine
(Bléomycine). Elle se fixe sur l'ADN et
provoque des cassures mono et bi-caténaires. Elle
inhibe la synthèse d'ADN et sa transcription et
bloque la cellule en phase G2.
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Les modificateurs du fuseau cellulaire

• Ces substances sont
• des alcaloïdes de la Pervenche (exemple
  vincaleucoblastine (Velbé). Elles agissent
  pendant la mitose elle-même, quand les
  chromosomes monochromatidiens doivent migrer le
  long des tubules du fuseau cellulaire, vers un
  des deux pôles, avant la séparation des cellules.
  Elles inhibent la polymérisation de la tubuline
  et désorganisent le réseau microtubulaire lors de
  la mitose.

- les taxanes extraits de lIf (exemple
paclitaxel (Taxol)) empêchent la dépolymérisation
de la tubuline cytoplasmique. Les microtubules
sont rigidifiés et polymérisés, aboutissant à la
mort de la cellule en phase de mitose.
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Mécanisme d'action des modificateurs du fuseau
cellulaire
Alcaloïdes de la pervenche
Comparaison des mécanismes d'action des
alcaloïdes et des taxanes
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