MAKROSITIK ANEMILER

1
MAKROSITIK ANEMILER
2

• Kirmizi kan hücrelerinde, ortalama eritrosit
  hacminin (MCV) yüksek oldugu durumlara makrositoz
  denir.
• MCV gt 100 fl
• Otomatik kan sayicilari izole makrositozu
  ayirtetmede en duyarli metoddur.

3
HATALI MAKROSITOZ NEDENLERI

• Neden Mekanizma
• Soguk aglutinin Eritrosit kümeleri
• Hiperglisemi Intrasellüler hiperosmolarite
• Lökositoz (örnKLL) Lösemik hücreler eritrosit
  olarak sayilabilir

4
MAKROSITOZ NEDENLERI

• Alkol kullanimi
• Vitamin B12 veya folat eksikilgi
• Kemoterapi veya diger ilaç etkileri
• Hemoliz veya kanama
• Karaciger hastaligi
• Myelodisplazi veya diger kemik iligi hastaliklari
• Hipotiroidizm
• Diger çesitli nedenler (açiklanamayan)

5
MAKROSITIK ANEMILERIN SINIFLANDIRILMASI

• Megaloblastik Nonmegaloblastik
• Vitamin B12 veya folat eksikligi Alkolizm
• Kemoterapi etkisi Karaciger hastaliklari
• Myelodisplazi veya diger Hemoliz veya kanama
• ilik hastaliklari Hipotiroidizm

6

• Megaloblastik eritropoez morfolojik olarak kemik
  iligi aspirasyon materyalinde eritrosit öncü
  hücrelerinde anormal nükleer olgunlasma görülmesi
  ile karekterizedir.
• Tipik olarak vitamin B12 ve folat eksikliginde
  görülür.
• Kemoterapi sonrasi ve myelodisplastik
  sendromlarda da görülür.

7
MAKROSITOZUN DEGERLENDIRILMESI

• Öykü alma
• Fizik muayene
• Laboratuvar bulgulari

8
ÖYKÜ (I)

• Makrositozun degerlendirilmesinde ilaç kullanimi
  özellikle alkol öyküsü önemlidir.
• Kati vejeteryenler vitamin B12 eksikligi
  gelismesi riski altindadir.
• Diyetlerinin çogu karbohidrat içeren kisiler de
  nutrisyonel folat eksikligi riski tasirlar.

9
ÖYKÜ (II)

• Daha önceden parsiyel veya total gastrektomi gibi
  mide operasyonu geçiren hastalar cobalamin
  eksikligi için predispozedir.
• Anemi veya makrositoz olmasa dahi ilerleyici
  parestezi pernisiyöz anemiye bagli olan vitamin
  B12 eksikligini düsündürmelidir.
• Kan transfüzyonu öyküsü, hepatit öyküsü veya
  kolestaz semptomlari (pruritis veya koyu renkli
  idrar) karaciger yetmezligini düsündürebilir.

10
ÖYKÜ (III)

• Soguga tahammülsüzlük, yorgunluk semptomlari, ses
  degisiklikleri, kabizlik ve/veya saç yapisindaki
  degisiklikler hipotiroidizmi düsündürmelidir.
• Daha önceden kimyasal maddeler veya radyasyona
  maruz kalma gibi öyküsü olanlarda myelodisplazi
  gibi primer kemik iligi bozukluklari
  düsünülebilir.
• Gastrointestinal kanama öyküsü olanlarda ve son
  zamanlarda elektif cerrahiye hazirlik olarak,
  otolog kan transfüzyonu amaciyla flebotomi
  uygulananlarda retikülositoza bagli olarak
  makrositoz görülebilir.

11
Ilaca bagli makrositozun patofizyolojisi (I)

• Ilik toksisitesi ve folat metabolizmasina engel
  olarak
• Alkol
• Ilik toksisitesi
• Kemoterapatikler (cyclophosphamide, methotrexate,
  hydroxyurea ve digerleri)
• Zidovudine (Retrovir)

12
Ilaca bagli makrositozun patofizyolojisi (II)

• Folat metabolizmasi degisikligi
• Antikonvülzanlar (phenytoin, primidone ve
  phenobarbital)
• Oral kontraseptivler
• Triamterene
• Sulfasalazine
• Sulfamethoxazole
• Trimethoprim

13
Ilaca bagli makrositozun patofizyolojisi (III)

• Cobalamin malabsorbsiyonu
• Colchicine
• Para-aminosalicylic acid
• Neomycin
• Yetersiz cobalamin kullanimi
• Nitrous oxide

14
FIZIK MUAYENE

• Makrositik anemili hastalarda fizik muayene
  genellikle nonspesifiktir.
• Kronik karaciger hastaliginda sarilik, spider
  anjiomlar, asit veya hepatomegali gibi bulgular
  bulunabilir.
• Alt ekstremitelerde güçsüzlük, duyu azalmasi,
  veya ataksik yürüme gibi bulgular cobalamin
  eksikligini düsündürebilir.
• Myelodisplazili hastalarda siklikla organomegali
  bulunmaz ve muayene bulgulari pansitopeninin
  ciddiyeti ile bagintilidir.

15
LABORATUVAR BULGULARI (I)

• Makrositozlu her hastada mutlaka çevresel kan
  yaymasi incelenmelidir.
• Megaloblastozda eritrositler oval sekildedir,
  karaciger hastaligi, hemoliz, kanama ve
  miksödemde ise yuvarlak sekildedir.
• Hedef hücreleri genellikle karaciger hastaliginda
  görülür.
• Hiposegmente nötrofil (Pseudo Pelger Huet
  hücreleri) varliginda myelodisplazi,
  hipersegmente nötrofil varliginda ise Vitamin B12
  veya folat eksikligi düsünülmelidir.

16
LABORATUVAR BULGULARI (II)

• Artmis retikülosit sayisina bagli olarak gelisen
  polikromazi varliginda kanama veya hemoliz
  düsünülebilir.
• Hemolizin nedenine bagli olarak mikrosferositler
  veya fragmente eritrositler görülebilir.
• Myelodisplazili hastalarda, özellikle
  sideroblastik anemilerde (RARS) hipokrom
  mikrositer eritrositler ve makrositler birarada
  bulunurlar.

17
LABORATUVAR BULGULARI (III)

• Kanama veya hemolizi olan hastalarda retikülosit
  sayisi artmistir.
• Vitamin B12 ve folat düzey tayini, bu maddelerin
  eksikligini saptamada duyarlidir.
• Serum TSH, tiroksin düzeyi ve karaciger fonksiyon
  testleri yapilmalidir.
• Oval makrositik anemisi bulunan, serum vitamin
  B12 ve folat düzeyi normal olan ve son zamanlarda
  kemoterapi almamis bir hastada sitogenetik
  analizle birlikte kemik iligi aspirasyonu ve
  biyopsisi yapilmalidir.

18
MEGALOBLASTIK ANEMILER (I)

• Kemik iliginde eritroblastlarda nukleus
  maturasyonu sitoplazmaya göre geri kalmistir.
• Karakteristik megaloblastlar görülür.
• DNA sentezi bozulmustur, RNA sentezi ise
  normaldir.
• En sik görülen sebepler vitamin B12 ve/veya folik
  asit eksikligi, kemoteropatik ilaç kullanimi ve
  myelodisplastik sendromdur.
• Genellikle pansitopeni vardir.
• Ineffektif eritropoez vardir.

19
MEGALOBLASTIK ANEMILER (II)

• Cobalamin veya folat eksikligi bulunan hastalarin
  tamaminda makrositoz görülmesi sart degildir.
• Cobalamin eksikligi bulunan bazi hastalarda
  çevresel kanda bozukluk olmadan nörolojik
  bozukluklar gelisebilir.
• Folat veya cobalamin eksikligine bagli anemiler,
  eger demir eksikligi veya thalassemi ile birlikte
  ise normositik hatta mikrositik dahi olabilir.

20
FOLIK ASIT (I)

• Pteroylglutamik asit yapisinda, sari renkli,
  stabil ve suda erir bir vitamindir. Insanlarda
  sentez edilemez, vitamin olarak alinmasi
  gereklidir. Pteroylglutamik asit molekülü
  pteridin, p-aminobenzoik asit ve
  glutamik asitten meydana gelir. Sulfonamidler bu
  yapiya p-aminobenzoik asit inkorporasyonunu
  bozarlar ve böylece folat sentezini inhibe
  ederler.
• Yesil yaprakli sebzeler, maya hücreleri,
  karaciger ve böbrek gibi besinler folattan
  zengindir. Normal günlük gereksinim 50
  mikrogramdir. Besinlerin asiri isitilmasi
  aktiviteyi azaltir.

21
FOLIK ASIT (II)

• Diyetteki poliglutamatlar monoglutamat haline
  çevrilerek ince barsagin üst kisimlarindan
  absorbe olur. Metil tetrahidrofolata çevrilir ve
  dolasimda metil tetrahidrofolat seklinde
  bulunur. Hücreye girince tekrar poliglutamata
  çevrilir. Metil tetrahidrofolatin bir kismi
  karaciger hücrelerinde poliglutamat haline gelir
  ve bu sekilde depo edilir.
• Vücutta toplam 5-10 mg kadar folat bulunur. Bu da
  yaklasik olarak 4 ayda tükenir.

22
FOLIK ASIT (III)

• Aktif folat tetrahidrofolat (THF) formundadir. Bu
  redüksiyon için dihidrofolat redüktaz enzimi
  gereklidir. Dihidrofolat redüktaz enzimi
  methotrexate, primetamin, trimetoprim gibi
  ilaçlar tarafindan inhibe edilir.
• Redükte durumdaki folat bir molekülden digerine
  formil, metil ve metilen gibi tek karbonlu
  bilesiklerin transferinde rol oynar. Bu sekilde
  purin, timidilat ve DNA sentezinde rolü vardir.

23
FOLIK ASIT (IV)

• Tüm hücreler folati plazmadan metil THF olarak
  alir. Hücre içinde B12nin etkisi ile homosistein
  metionine metillenirken, metil THF da THF a
  çevrilir. Bu da metilen THFa çevrilir. B12
  eksikligi metil THF in demetilasyonunun
  azalmasina neden olacaktir. Sonuçta DNA sentezi
  bozulur, DNA kiriklari meydana gelir. Hücre S
  fazinda ölür, ineffektif eritropoez olur.

24
(No Transcript)
25
FOLAT EKSIKLIGI NEDENLERI (I)

• Yetersiz alim
• Emilim bozuklugu
• Ince barsak hastaliklari (tropikal sprue, celiac
  hastaligi, kisa barsak sendromu vb)
• Bozulmus kullanim
• Folik asit antagonistleri (methotrexate)
• Enzim eksiklikleri

26
FOLAT EKSIKLIGI NEDENLERI (II)

• Ilaçlar
• Antikonvülzanlar, oral kontraseptivler,
  triamteren, sulfasalazine, sulfamethoxazole-trimet
  hoprim, alkol
• Gereksinim artisi
• Gebelik
• Bebeklik ve büyüme
• Artmis hücre proliferasyonu (Hemolitik anemi
  eksfolyatif dermatit)

27
VITAMIN B12 (I)

• Dogada mikroorganizmalar tarafindan sentez
  edilir. Vitamin B12 bir corrinoid bilesigidir.
  Corrin halkasinin ortasinda bir cobalt atomu
  vardir. Dogal formlarinda metilcobalamin (metil
  B12) ve deoksiadenozilcobalamin (ado B12) olarak
  bulunurlar, bunlar kimyasal olarak aktiftirler
  fakat her iki bilesik de unstabildirler. Cobalt
  atomuna cyano (CN) grubu veya hidroksil (-OH)
  grubu eklenmesiyle olusan cyanocobalamin veya
  hidroksicobalamin gibi daha stabil sekillere
  kolayca dönüsebilirler.

28
VITAMIN B12 (II)

• Hayvansal besinlerde (et, karaciger, balik, süt
  ürünleri) boldur. Meyve ve sebzelerde
  kontaminasyon olmadikça yoktur. Insanlarda
  kolonik cobalaminler absorbe olmaz.
• Günlük vitamin B12 gereksinimi 1-2 mikrogramdir.
• Vücutta total 2-3 mg bulunur, 2-4 yil yeterlidir.
  

29
VITAMIN B12 (III)

• Mide asiditesinin peptik dijesyonu ile
  gidalardaki vitamin B12 proteinlerden ayrilir.
  Midedeki R proteinler cobalamine baglanir.
  Pankreatik enzimler yardimiyla cobalamin R
  proteinden ayrilir ve intrinsik faktöre (IF)
  baglanir.
• Intrinsik faktör, gastrik parietal hücrelerden
  salgilanir. IFB12 kompleksi distal ileumdaki IF
  reseptörlerine baglanir ve vitamin B12 absorbe
  olur. IF absorbe olmaz. IF ün enterohepatik
  sirkülasyondan safra yolu ile gelen B12ye
  baglanma yetenegi de vardir.

30
VITAMIN B12 (IV)

• Vitamin B12 portal kanda transcobalamin IIye (TC
  II) baglanir. TC II karacigerde, makrofajlarda ve
  ileumda sentez edilir ve baglamis oldugu vitamin
  B12 yi kemik iligi ve diger dokulara tasir.
• TC II eksikliginde megaloblastik anemi gelisir,
  fakat vitamin B12 düzeyi normaldir. Bunun nedeni
  vitamin B12nin baska bir tasiyici protein olan
  TC I e baglanmasidir.
• TC I granülositlerde yapilir. Ancak vitamin
  B12nin kemik iligine naklinde fonksiyon görmez.

31
(No Transcript)
32
VITAMIN B12 (V)

• Vitamin B12, metil B12 olarak homosisteinin
  metionine dönüsmesinde, metil THFin THFa
  dönüsmesinde ve ado B12 olarak metilmalonil
  CoAnin suksinil CoAya dönüsmesinde rol alir.

33
(No Transcript)
34
VITAMIN B12 EKSIKLIGI NEDENLERI

• Yetersiz alim (kati vejeteryenler)
• Emilim bozuklugu
• Intrinsik faktör eksikligi Pernisiyöz anemi,
  gastrektomi, kostik madde içilmesi
• Ince barsakta emilim bozukluguna neden olan
  hastaliklar Ince barsakta asiri bakteri üremesi,
  balik seridi (D. Latum) infestasyonu, rezeksiyon
  ve by-passlar
• Cobalamin kullanim yetersizligi
• Nitrous oxide inhalasyonu
• Transcobalamin II eksikligi
• Dogustan metabolizma bozukluklari

35
PERNISIYÖZ ANEMI (I)

• En sik görülen vitamin B12 eksikligi nedenidir.
• Muhtemelen otoimmün nedenle mide fundus ve kardia
  mukozasi atrofiktir, intrinsik faktör yapilamaz.
• Mide duvari incelmistir, lamina propriada plazma
  hücreleri ve lenfoid infiltrasyon vardir.
• Anasidite ile birlikte IF ya hiç yapilamaz ya da
  miktari çok azdir.
• Anti parietal hücre antikorlari 90, blocking
  tipte antikorlar 50, binding tipte antikorlar
  45 oraninda pozitiftir.

36
PERNISIYÖZ ANEMI (II)

• Miksödem, vitiligo, addison hastaligi,
  hipoparatiroidi ve hipogamaglobulinemi gibi diger
  otoimmün patolojilerle birlikte görülmesi siktir.
  
• Iskandinav ülkelerinde, A kan grubunda, mavi
  gözlülerde, saçlari erken beyazlasanlarda,
  kadinlarda ve bazi ailelerde siktir.

37
MEGALOBLASTIK ANEMILERDE KLINIK ÖZELLIKLER (I)

• Bütün megaloblastik anemilerde klinik bulgular
  benzerlik gösterir. Bu nedenle ortak bulgulari
  hem vitamin B12, hem de folik asit eksikliginde
  görmek mümkündür.
• Genellikle sinsi baslar. Anemilerin genel
  bulgulari, sarilik, glossit, malabsorbsiyona
  bagli hafif kilo kaybi, purpura, enfeksiyonlar ve
  sterilite görülür.

38
MEGALOBLASTIK ANEMILERDE KLINIK ÖZELLIKLER (II)

• Vitamin B12 eksikliginde nörolojik bozukluklar
  görülür. Folik asit eksikliginde görülmez.
• Nöropati eldiven çorap tarzindadir. Parestezi,
  vibrasyon ve pozisyon duyularinin kaybi, spastik
  ataksi, subakut kombine dejenerasyon görülür.
  Demyelinizasyon vardir.
• Myelinizasyon için gerekli bir madde olan
  S-adenozil metioninin (SAM) B12 eksikligine bagli
  olarak yeteri kadar yapilamamasi nöropatinin
  nedeni olabilir.

39
MEGALOBLASTIK ANEMILERDE LABORATUVAR
BULGULARI

• Oval makrositik bir anemi vardir.
• Pansitopeni olabilir. Retikülosit sayisi azalir.
• Nötrofillerde hipersegmentasyon vardir
• Kemik iligi genellikle hipersellülerdir,
  eritroblastlarda hemoglobinizasyon normal,
  nukleus gençtir, Howel Jolly cisimcigi
  görülebilir ve dev metamyelositler görülebilir.
  Megakaryositlerde nonspesifik degisiklikler
  izlenebilir.
• Serum LDH ve indirekt bilirubin düzeyi artar.
• Serum vitamin B12 ve/veya folik asit düzeyi
  azalmistir. Normal serum vitamin B12 160-900
  ng/L, serum folati 3-5 mikrogram/L, eritrosit
  folati 160-640 mikrogram/Ldir.
• Vitamin B 12 emilimi hakkinda fikir edinebilmek
  için Schilling testi yapilabilir.

40
(No Transcript)
41
(No Transcript)
42
(No Transcript)
43
(No Transcript)
44
(No Transcript)