Presentazione di PowerPoint

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I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia
del dolore Fano 7 Ottobre 2007
Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile U.O. Terapia
del Dolore -Fano ( PU ) Tel. [phone] Email
afogliardi_at_yahoo.it
Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD
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I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia
del dolore Fano 7 Ottobre 2007
Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD
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Oppioidi come, quando, perché
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(No Transcript)
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Da SINTOMO a MALATTIA

• Dolore cronico
• Esperienza soggettiva multidimensionale
• Terapia personalizzata

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Componente nocicettivaComponente
neuropaticaComponente psicologica
Dolore cronico fenomeno multidimensionale
Somatica Viscerale
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Il dolore cronico in oncologia
Prevalenza del dolore nei pazienti oncologici
Il 74dei pazientiha dolore

• Sede unica/plurima 20/80
• Nocicettivo/neuropatico/misto 40/10/50

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Il dolore cronico è dolore cronico, limpatto
sulla qualità di vita è lo stesso, sia che si
tratti di dolore da cancro che di dolore non da
cancro. Un dolore di entità rilevante va
trattato comunque con oppiacei forti, operando
scelte che seguano le necessità del paziente..
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Terapia del dolore oncologico dalla scala OMS
di 20 anni fa
The World Health Organization Ladder for Chronic
Cancer Pain Management-medical therapies remain
the mainstay of chronic cancer pain management.
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Terapia del dolore l'attuale piramide OMS
Blocchi neurolitici,impianti intratecali
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Switching o cambio via di somministrazione
10-20
3 scalino
2 scalino
75-85
1 scalino
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Trasmissione centrale dello stimolo algogeno
Stimolo algogeno
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Azione degli oppiacei

1. Riduzione del rilascio di neurotrasmettitore dal
   primo neurone
2. Inibizione del neurone di secondo ordine

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Oppioidi controllo discendente inibitorio
Talamo
Sostanza grigia periacqueduttale
Mesencefalo
Via endorfinergica
Ponte
NRM
Bulbo
Via discendente dopaminergica
A-Delta
Midollo spinale
C
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Controllo discendente inibitorio
Gli oppioidi endogeni (endorfina, enkefalina,
dinorfina) esplicano un azione selettiva sulla
neurotrasmissione centrale a livello
pre-sinaptico e post-sinaptico. Linibizione
pre-sinaptica blocca il rilascio di sostanza P
nelle lamine delle corna posteriori, mentre a
livello post-sinaptico viene innalzata la soglia
di stimolazione mediante iperpolarizzazione.
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Paracetamolo
Cannabinoidi
Monoammine
Oppiacei
Cannabinoidi
Oppiacei
Amminoacidi
Oppiacei
FANS
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Determinanti nelleffetto degli oppioidi

• Biodisponibilità (correlata alla via di
  somministrazione)
• Passaggio della BEE
• Affinità per il recettore
• Tipo dazione sul recettore
• Potenza intrinseca del farmaco

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Passaggio della BEE

• favorito da

ridotto peso molecolare
lipofilia
basso grado di ionizzazione
scarso grado di legame proteico
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Passaggio della BEE e lipofilia
Barriera-ematoencefalica
Sistema nervoso centrale
Sistema vascolare
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Affinità recettoriale
capacità di un oppioide di legarsi al suo
recettore

• ELEVATA AFFINITA
• quasi tutte le molecole si legano (morfina)

BASSA AFFINITA una percentuale limitata di
molecole si lega (d-propossifene)
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Recettori sottotipi

• Recettori ? (suddivisi in ?1 e ?2)
• Recettori k (suddivisi in k1, k2 e k3)
• Recettori ? (suddivisi in ?1 e ?2)
• Recettori ?

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Recettori ?
22
Recettori k
SEDE SPINALE CORTICALE
23
Recettori ?
24
Recettori ?
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Azione degli oppiacei sui recettori
Analgesia
m m1 m2 k k1 k2 k3 d
Agonisti
Fentanyl
Morfina
Codeina
Ossicodone
Agonisti-antagonisti
Buprenorfina
Altri effetti, centrali e periferici
Attività stimata dei diversi oppiacei per i
differenti recettori degli oppioidi, espressa
come concentrazione in nM necessaria per occupare
il 50 dei siti recettoriali 0,01-1 nM
1,1-10 nM 10,1-100 nM 100,1-1000 nM.
attività per il recettore K
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I recettori oppioidi sono presenti anche a
livello delle terminazioni nervose
periarticolari, e aumentano di numero in seguito
a processi infiammatori Stein, 1991
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Interazione oppioide-recettore
Agonisti puri (morfinomimetici)
Agonisti parziali
Agonisti-Antagonisti
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Agonista oppioide (morfina)
µ
µ
?
?
Agonista
Entrambi i recettori attivati
azioni oppioidi
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Agonista - antagonista (nalbuphine)
Agonista
µ
?
Attivazione del recettore ? ma occupazione,
senza attivazione, del recettore µ
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Agonista oppioide
Oppioide agonista parziale (Buprenorfina)
k
µ
µ
k
Attivazione parziale
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Agonista oppioide
Antagonista oppioide
µ
µ
k
k
Antagonista
Nessuna attivazione del recettore
naloxone
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Analgesici oppioidi

• Agonisti
• Morfina
• Codeina
• Metadone
• Tramadolo
• Fentanyl
• Ossicodone
• Antagonisti
• Naloxone

• Agonisti parziali
• Buprenorfina

• Agonisti-antagonisti
• Pentazocina

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Oppiacei disponibili sul mercato italiano

• Codeina
• Tramadolo
• Buprenorfina
• Morfina
• Ossicodone
• Fentanyl
• Metadone

Deboli (4ltVASlt6)
Forti (VAS 7)
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Dolore nocicettivo di grado moderato

• Oppiacei deboli
• Codeina
• Tramadolo
• Buprenorfina

Oppiacei forti
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Oppiacei deboli
Codeina 180 mg Tramadolo 400 mg

• Effetto tetto
• Possibilità di rotazione
• Stipsi (prevenibile)
• Non dipendenza

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OPPIACEI MINORI Codeina Nel dolore da cancro
lassociazione Paracetamolo 500 mg Codeina 30
mg, somministrata fino ad un massimo di 6
compresse/die, ha prodotto buona analgesia nel
54 dei pazienti trattatti. Vuillemin, 1992
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OPPIACEI MINORI CODEINA Particolarmente
utilizzata è lassociazione codeina -
paracetamolo Effetto analgesico additivo
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• OPPIACEI MINORI
• Codeina
• Effetti collaterali
• Costipazione
• Modesta sedazione
• Nausea
• Vomito

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OPPIACEI MINORI Codeina È efficace nel
trattamento del dolore a dosi comprese tra 30 e
60 mg p.o. Dieci mg sono sufficienti a
determinare unattività antitussigena.
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CODEINA Vie di somministrazione

• OS

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• OPPIACEI MINORI
• TRAMADOLO
• Debole azione sui recettori ?
• Ridotti effetti collaterali
• Azione sul sistema monoaminergico (dopaminergico
  e serotoninergico)
• Buona potenza analgesica

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• Azione sul sistema monoaminergico (dopaminergico
  e serotoninergico)
• Buona potenza analgesica

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• OPPIACEI MINORI
• TRAMADOLO
• Effetti collaterali
• Nausea
• Vomito
• Sedazione
• Secchezza fauci

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OPPIACEI MINORI TRAMADOLO Assenza di
depressione respiratoria
Utilità in pazienti con problemi
respiratori, anziani, defedati
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• OPPIACEI MINORI
• TRAMADOLO
• Indicazioni
• Cervicalgie e dorsalgie
• Dolori articolari
• Dolore associato ad osteoporosi
• Dolore postoperatorio
• Dolore da colica
• Dolore da cancro (II scalino)
• Dolore ostetrico
• Dolore toracico (compresi angina e infarto)

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TRAMADOLO Vie di somministrazione

• OS
• Rettale
• E.V.
• I.M.

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Tramadolo

• Basso potenziale di abuso
• Mancanza di effetti epatotossici
• Mancanza di effetti cardiotossici
• Effetto tetto

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Dolore nocicettivo di grado severo

• Oppiacei forti
• morfina
• metadone
• fentanyl
• buprenorfina
• Ossicodone

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Oppioidi nel trattamento del dolore cronico
oncologico e non
Razionale di una scelta
Morfina Fentanyl Ossicodone
Buprenorfina
Tramadolo
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Morfina (Oramorph, MS Contin, Skennan)
Sciroppo, gocce, fiale Durata di azione 3-4
ore Indicazione breakthrough pain
Formulazioni continuous release cpr,
cps Durata di azione 8-12 ore Indicazione
dolore nocicettivo continuo
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MORFINA Vie di somministrazione

• OS
• Rettale
• E.V.
• I.M.

• Sottocutanea
• Intratecale

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Metadone (Eptadone)
Formulazione sciroppo, fiale Durata dazione
8-12 ore Basso potenziale psichico Basso costo
Potenziale accumulo di metaboliti a lunga durata
dazione Incompleta cross-reattività con gli
altri oppioidi forti
Controindicazioni

• Pazienti anziani
• Pazienti defedati

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Metadone gt morfina

• maggior potenza
• maggiore biodisponibilità
• assenza di metaboliti attivi

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Fentanyl Vie di somministrazione

• Via Transmucosale
• Via transdermica

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Il sistema di rilascio a matrice di Fentanyl la
molecola

• AGONISTA PURO
• assenza di effetto tetto

ASSENZA DI METABOLITI ATTIVI
ELEVATA AFFINITÀ RECETTORIALE

• RAPIDO PASSAGGIO DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA
• elevata lipofilia
• basso peso molecolare

ELEVATA SELETTIVITÀ PER I RECETTORI µ
Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl An
Updated review of its pharmacological properties
and therapeutic efficacy in chronic cancer pain
control. Drugs 2001 61(15) 2289-2307
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Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil
confronto tra le formulazioni
gel contenente fentanil
lamina protettiva
membrana porosa
cerotto a reservoir
strato adesivo
RESERVOIR MATRICE
molecole di fentanil
cute
circolo sistemico
lamina protettiva
strato adesivo con fentanil
sistema a matrice
molecole di fentanil
cute
circolo sistemico
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• Che cosa è il BTP?
• Il breakthrough pain consiste
• in un aumento transitorio dellintensità del
  dolore,
• in un paziente con un dolore di base ben
  controllato
• da una terapia analgesica somministrata
• in modo continuativo
• (mediante farmaci oppioidi)

R.K. Portenoy, 1990
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BTP o Dolore Episodico Intenso Definizioni

• Aumento transitorio dellintensità del dolore,
  in un paziente con un dolore di base ben
  controllato da una terapia analgesica
  somministrata in modo continuativo (mediante
  farmaci oppioidi)
• Transitoria esacerbazione del dolore che compare
  in una situazione di dolore persistente
  altrimenti stabile

Portenoy, Pain 1990
Mercadante, Cancer 2002
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Dolore Cronico - Trattamento
Dose fissa a orari fissi ATC - Around The
Clock Medication
Controllo costante del dolore
Dolore Persistente
Tempo
ATC - 1 somministrazione
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative
Care.1998 Jan-Feb15(1)
60
Dolore Episodico Intenso - Trattamento
Dose fissa a orari fissi
DEI non controllato
Dolore Persistente
Tempo
ATC - 1 somministrazione
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative
Care.1998 Jan-Feb15(1)
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Over Medication trattamento inadeguato
Controllo del dolore con effetti iatrogeni e
tossici
Over Medication
DEI
Terapia analgesica di base - ATC
Dolore Persistente
Tempo
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative
Care.1998 Jan-Feb15(1)
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Short onset
ACTIQ
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DEI - Trattamento corretto
Terapia di base e terapia al bisogno
Trattamento al bisogno
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative
Care.1998 Jan-Feb15(1)
Dolore Persistente
Terapia analgesica di base - ATC
Tempo
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Fisiologia Mucosa Orale

• Grande superficie
• Temperatura uniforme
• Alta permeabilità
• Molto vascolarizzata
• Assorbimento elevato e rapido

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Fentanil citrato orale transmucosale ACTIQ

• 200 mcg
• 400 mcg
• 600 mcg
• 800 mcg
• 1200 mcg

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Agonisti parziali BUPRENORFINA
1,2 mg s.l. 200 mcg/h 0,8 mg s.l.

• Effetto tetto
• Possibilità di rotazione
• Stipsi (prevenibile)
• Dipendenza non dimostrata

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Buprenorfina (Temgesic)

• Via orale (sublinguale)
• Via endovenosa
• Via intramuscolare
• Utilizzabile per le acuzie dolorose
• Possibilità di allucinazioni

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• Buprenorfina (Transtec)
• Dolore da cancro di intensità moderata-severa
• Dolore non da cancro severo che non risponde ad
  analgesici non oppiacei
• Applicazione ogni tre giorni
• Sistema a matrice

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Buprenorfina TDS vantaggi del cerotto a matrice
Nel cerotto a matrice, il principio attivo è
uniformemente distribuito e viene rilasciato
secondo gradiente di concentrazione (forza
osmotica) Ne consegue che

• Il rilascio costante ed uniforme garantisce
• concentrazioni ematiche stabili, senza picchi
• minore rischio di effetti collaterali e senza
  valli
• minore rischio di scopertura analgesica
• La copertura analgesica è garantita fino a 4
  giorni
• Il principio attivo non può essere estratto
• rendendo impossibile luso improprio

Budd, 2003
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Buprenorfina TDS il sistema a matrice
Cerotto di prima generazione a serbatoio
Il rilascio del farmaco è regolato da apposita
membrana
Cerotto di ultima generazione a matrice
Il rilascio del farmaco avviene per diffusione
osmotica
Budd, 2003
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Ossicodone

• Rapporto dose ossicodone/morfina ½
• Via di somministrazione per os
• Dosaggi disponibili cpr 5-10-20-40-80 mg
• Due somministrazioni/die

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Ossicodone

• Depalgos (Ossicodone Paracetamolo)
• Oxicontyn ( Ossicodone )
• (rilascio prolungato )

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(No Transcript)
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Oppiacei Razionale della scelta
1. Fentanyl transdermico elevata potenza, no
effetto tetto, elevata compliance 2. Ossicodone
elevata potenza, no effetto tetto, ridotta
compliance (1 cpr x 2/die), dolore viscerale 3.
Morfina elevata potenza, no effetto
tetto,ridotta compliance (1cpr x 3/die) 4.
Metadone elevata potenza, no effetto tetto,
ridotta compliance, cinetica imprevedibile (1 x
2/die) 5. Buprenorfina transdermica potenza
intermedia, effetto tetto, elevata compliance 6.
Tramadolo potenza ridotta, effetto tetto, buona
compliance (1 cpr/die) 7. Codeina potenza
ridotta, effetto tetto, scarsa compliance (4-6
cpr/die)
Buprenorfina
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il futuro.
Caratteristiche del sito recettoriale degli
oppioidi Genotipo del paziente
Fine, J Pain 2001 2 195-6
76
(No Transcript)