PARATHORMON (PTH)

1
PARATHORMON (PTH)

• Dr. Burak ÇIMEN

Saglik Slaytlari
http//hastaneciyiz.blogspot.com
2

• AMAÇ
• Ekstrasellüler sivi Ca konsantrasyonunu
  düzenleyen hormonlar hakkinda bilgi sahibi
  olunmasi.
• ÖGRENIM HEDEFLERI
• Ca iyonunun genel özellikleri bilinmeli
• PTH, PTHRP, ve Kalsitonin hormonlarinin yapilari
  ve etkileri hakkinda bilgi sahibi olunmali
• Hiper/Hipokalsemi ve Hiper/Hipoparatiroidi
  kavramlari bilinmelidir.

3
Kalsiyum Iyonu

• Nöromuskuler eksitabilite
• Koagülasyon
• Sekretuvar olaylar
• Plazma membran transportu
• Fosfolipidlere baglanip membran stabilizasyonu
• Enzim reaksiyonlari
• Hormonlar ve nörotransmitterlerin salinimi
• Bazi hormonlar için intrasellüler etkinin ortaya
  çikisindan sorumludur.

4
Kalsiyum

• Eriskin bir insan vücudunda yaklasik 1-2 kg
  kalsiyum bulunur. Bunun 98ini kemikte fosfatla
  birlikte hidroksiapatit kristalleri olusturmustur
  ve kemikte sürekli bir yapim ve yikim olayi denge
  halinde devam eder.
• Ancak kemikteki kalsiyumun tamami ECF kalsiyumu
  ile serbest degisime girmez. Kemik kalsiyumunun
  sadece 1lik kismi serbest degisime ugrayabilir.
  
• Normal eriskinde ekstrasellüler Ca konsantrasyonu
  8,8-10,4 mg/dl arasindadir.
• Plazma Iyonize Ca konsantrasyonu 4,45,3 mg/dl
  arasinda degisir ve biyolojik olarak aktif
  fraksiyonu olusturur.

5

• Ekstrasellüler sivi kalsiyum konsantrasyonu
• Paratiroid hormon
• Kalsitonin
• 1, 25(OH)2VitD3 tarafindan belirli sinirlar
  içinde tutulur.
• Plazma Kalsiyumu 3 sekilde bulunur.
• Iyonize kalsiyum (50)
• Fizyolojik olarak aktif form
• Hücresel etki
• PTH kontrolü
• Bagli kalsiyum (45)
• Fizyolojik olarak inaktifdir
• Albumin esas baglayici proteindir
• Kompleks kalsiyum (5)
• Organik asitlerle kompleks halinde (Sitrat ve
  fosfat iyonlari seklinde)

6

• Iyonize kalsiyum düzeyindeki degisikliklere karsi
  vücudun toleransi düsüktür. Düsük iyonize
  kalsiyum hipereksitabilite ve tetanik
  konvülsiyonlara neden olurken, yüksek iyonize
  kalsiyum kas paralizisi ve komaya neden olabilir.
• Serbest fraksiyon dogrudan ölçülebilir veya büyük
  kismi albümine bagli olan total kalsiyumdan
  hesaplanabilir.
• Plazma protein konsantrasyonundaki degisiklik
  plazma total kalsiyum konsantrasyon degisikligine
  de neden olur.
• Özellikle albumin düzeyinde düsüklük, total
  kalsiyum düsüklügüne, yükseklik ise total
  kalsiyum yüksekligine neden olur.
• Ayrica kalsiyum protein iliskisi kan pHsindan
  etkilenir. Asidoz durumunda iyonize form
  artarken, alkoloz durumunda proteine bagli
  fraksiyon artmaktadir.

7
pH Degisimlerinin Etkisi Asidoz
Total Kalsiyum 2.0 mmol/L
Total Kalsiyum 2.00 mmol/L
Iyonize Kalsiyum 1.0 mmol/L
Iyonize Kalsiyum 1.40 mmol/L
Bagli Kalsiyum 0.95 mmol/L
Bagli Kalsiyum 0.55 mmol/L
H
Kompleks Kalsiyum 0.05 mmol/L
Kompleks Kalsiyum 0.05 mmol/L
8
pH Degisimlerinin Etkisi Alkaloz
Total Kalsiyum 2.00 mmol/L
Total Kalsiyum 2.0 mmol/L
Iyonize Kalsiyum 0.60 mmol/L
Iyonize Kalsiyum 1.0 mmol/L
Bagli Kalsiyum 1.35 mmol/L
Bagli Kalsiyum 0.95 mmol/L
Kompleks Kalsiyum 0.05 mmol/L
Kompleks Kalsiyum 0.05 mmol/L
9
Paratiroid Hormon (PTH)

• Paratiroid bez hücrelerinin agranüler ERlarinda
  yer alan poliribozomlarda, ilk olarak 115 amino
  asidlik prekürsör molekül olarak preproPTH
  sentezlenir.
• Ribozomlarda 25 aalik lider dizinin
  uzaklastirilmasindan sonra 90 aalik proPTH
  olusur.
• ProPTH golgiye transfer edilir. Golgide 6 amino
  asidlik kisim bir endopeptidaz tarafindan
  kesilerek uzaklastirilir ve 84 aalik olgun PTH
  olusur.
• PTH sekretuvar granüllerde depolanarak plazma
  membranina tasinir. Hipokalsemik uyari geldigi
  zaman ise ekzositoz ile hücreden salinir.
• Golgiden sekretuar vesiküllerle salinan PTH
• Depo havuza transport edilir
• Degredasyona ugrar
• Hemen plazmaya sekrete edilir.

10
(No Transcript)
11
Paratiroid Hormon

• PTH moleküler agirligi 9.5 kDa olan, 84 amino
  asidlik bir polipeptid hormondur.
• PTH geni 11. kromozom kisa kolunda yer
  almaktadir.
• Intraglandüler olarak az miktarda, daha fazlasi
  periferde (KC, böbrek, kemik) metabolize olur ve
  fragmanlarina ayrilir. N-terminal (düsük yari
  ömürlü), C-terminal (uzun ömürlü) ve orta bölge
  seklinde fragmanlara ayrilir.
• Biyolojik aktivitesi N-terminaldeki (1-34 aa)
  ilk 3 aae baglidir.
• Total intact PTHPTH 1-84 (siklaz aktive edici
  PTH peptidi) seklindedir. Intact PTH PTH(7-84)
  olarak bilinir.
• 25-34. amino asidler ise reseptöre baglanmada
  fonksiyon görür.

12
(No Transcript)
13
PTH sentezinin regülasyonu

• PTH sekresyonunun en önemli düzenleyicisi iyonize
  kalsiyum düzeyidir.
• Sekresyon gece yarisi en yüksek seviyede olmak
  üzere diurnal bir ritm göstermektedir.
• Iyonize kalsiyum konsantrasyonunda akut bir
  düsüs, PTH mRNAsinda belirgin artisa,
  dolayisiyla sentez hizinda artmaya neden olur.
  Ancak sentezlenen proPTHlarin hepsi intakt
  olarak plazmaya geçmez. Çogunlugu degredasyona
  ugrar.
• Degredasyona ugrama miktarini da iyonize Ca
  belirler. Düsüklügünde azalir, yüksekliginde ise
  degredasyon artar.

14

• 1,25(OH)2D3ün PTH sekresyonunu düzenleyici
  etkisi önemlidir. D vitamin metabolitleri ile PTH
  arasinda (-) feedback iliskinin oldugu
  bilinmektedir.
• 1,25(OH)2D3-reseptör kompleksi PTH geninin
  promoter bölgesinde bir ya da daha fazla spesifik
  vitamin D yanit elemanlarina (VDREs) baglanarak,
  PTH transkripsiyonunu inhibe eder.
• Paratiroid hücrelerinde 1,25(OH)2D3-reseptörlerini
  n bulunmasinin PTH salgilanmasinda önemli oldugu
  görülmektedir. 1,25(OH)2D3 gen düzeyinde PTH
  sentezini bloke etmektedir.
• Özellikle böbrek yetmezligine bagli sekonder
  hiperparatiroidide PTH- 1,25(OH)2vitD3 aksi önem
  kazanmaktadir.

15
PTH salgilanmasinda Mg da önemli etkileri
vardir. Yüksek Mg konsantrasyonlarinda salgilanma
baskilanir. Ancak daha önemlisi agir
hipomagnezemi durumlarinda da PTH sekresyonu
azalir. Alüminyum yüksekligi de PTH sekresyonunu
baskilar. Hipofosfatemi, PTH sekresyonunu
artirir ve bu etki hipofosfateminin neden oldugu
Ca düsüklügüyle ilgilidir. Kortizol PTH
sekresyonunu artirir. Ayrica kortikosteroidler
osteoblastlarin PTHa duyarliligini artirir.
Lityum paratiroid hücrelerin ekstrasellüler Caa
olan hassasiyetini artirir. Bu nedenle lityum
tedavisinde PTH düzeyleri artar. Alkol ise PTH
düzeylerini baskilar.
16

• Yeni olusmus PTH ya hemen salinir ya da daha
  sonra salinmak üzere sekretuar veziküllerde yer
  alir. Sekretuar veziküller depolanacagi
  kompartmana girdigi andan itibaren katepsinler
  olarak adlandirilan proteolitik enzimler ile
  degredasyon gerçeklestirir.
• Paratiroid hücrelerinde birçok metabolik
  degisikligin yani sira, PTH kana salindiktan
  sonra çesitli metabolik degisikliklere ugrar.
• ProPTH sentezlendikten 20 dakika sonra PTH
  degredasyonu baslar.
• Yeni sentezlenen PTH un çogunlugu degrade
  edildiginden, plazmaya salinan her mol intact
  PTHa karsilik 2 mol karboksi terminal segment de
  plazmaya geçer.
• PTHun karboksi terminal fragmaninin belirlenmis
  bir biyolojik aktivitesi bulunmamaktadir. Ancak
  dolasimda bulunan intact PTHun yari ömrünü
  uzatabilir.
• Intakt PTHin plazma yari ömrü 2-3 dakikadir.
• PTH 1-84, baslica karaciger kuppfer hücreleri ve
  böbrek tubulus hücrelerinde metabolize
  edilmektedir.

17
(No Transcript)
18

• PTH/PTHrP Reseptörü ve Hücre Içi Sinyal
  Mekanizmalari
• PTH reseptörü hem PTH hem de PTHrP (PTH ile
  iliskili protein) bagladigi için PTH/PTHrP
  reseptörü olarak adlandirilmaktadir.
• PTH/PTHrP reseptörü 3. kromozom kisa koluna
  lokalizedir ve G protein reseptör süper
  ailesindendir.
• PTHun reseptöre baglanmasi ile G proteini GDP
  yerine GTP baglar. Sonra ?-alt ünitesi, ??-alt
  ünitelerinden ayrilarak, Gs? stimüle olur veya
  Gi? inhibisyonu gerçeklesir.
• Bundan sonra da Adenilat Siklaz veya Fosfolipaz C
  aktivasyonu baslar.
• Adenilat siklaz aktivasyonu
• Intrasellüler cAMP düzeyinde artis
• Spesifik intrasellüler proteinlerin kinazlarla
  fosforilasyonu
• Spesifik intrasellüler enzim ve genlerin
  aktivasyonu

19
Intrasellüler Ca2 düzeyi ile cAMP arasinda ters
bir iliski vardir. Hücre içi kalsiyum düzeyi
arttiginda fosfodiesterazi aktive ederek ya da
adenilat siklazi inhibe ederek hücre içi cAMP
düzeyinin düsmesine neden olmaktadir. cAMP
PTHun 1-? Hidroksilaz üzerine olan etkilerine de
aracilik etmektedir. Paratiroid glandlar ancak
1,5 saat yetecek depo granüllere sahiptirler. Bu
nedenle sürekli sentez gerekmektedir. G protein
aktivasyonu fosfolipaz C? stimülasyonuna neden
olur. Bu da inositoltrifosfat (IP3) olusumunu
saglar. IP3 intrasellüler Ca2 artisi ve PTH
sekresyonu ile sonuçlanir.
20
PTH HEDEF DOKULARDA ETKILERI KEMIK
Ekstrasellüler Ca düzeyini yükseltirken, kemik
mineral ve matriks dokusunda yikima yol açar.
Idrarda hidroksiprolin gibi kemik yikimini
gösteren parametrelerde artis gözlenir. PTH
araciligiyla osteoklast sayi ve fonksiyonlarinda
artis osteoklastlarda PTH reseptörü
bulunmadigindan indirekt yolla olmaktadir. Buna
karsilik osteoblastlarda PTH reseptörü vardir.
PTH düsük konsantrasyonlarda anabolik etki
göstererek kemik yapimini artirabilir.
Osteoblastlarin PTH tarafindan uyarilmasiyla
osteoklastlarin aktive olmasi ve rezorbsiyonun
baslamasi bu iki hücre arasinda iyi bir iletisim
oldugunu göstermektedir.
21

• PTH uyarisiyla osteoklastlarin kivrimli yüzeyi
  artar ve bunu
• Lizozomal hidroksilazlarin ve kollejenazin açiga
  çikmasi
• Asit fosfataz, karbonik anhidraz ve H-K ATPaz
  aktivasyonu
• Sitrat ve Laktat birikimi
• Hiyaluronat ve sülfatli mukopolisakkaridlerin
  artmis sentezi eslik eder.
• Bunlarin hepsi kemik rezorbsiyonunun artmasina
  eslik ederler.
• Akut hipokalsemide PTH, ECF kalsiyum
  konsantrasyonunu normale getirir
• Kemik ve böbrekler üzerine direk etki
• Intestinal mukoza üzerine indirek etki
  1,25(OH)2vitD3 sentezini stimüle ederek

22
BÖBREK Normalde fosfatin renal tübüllerde aktif
absorbsiyonu sinirlidir. Buna maksimal tübüler
reabsorbsiyon (TmPO4) denilir. i.v uygulanan
PTHa verilen ilk cevap fosfatüridir. PTH
arttikça, TmPO4/GFR azalir. PTH bu etkisini Na/P
kotransporter aktivitesini azaltarak gösterir.
Disaridan PTH uygulamasina ilk cevap idrarda
cAMP artisidir. Bu PTH için böbreklerde en önemli
habercinin cAMP oldugunu göstermektedir. PTHun
en önemli etkilerinden birisi proksimal
tubuluslarda 1-? Hidroksilaz aktivitesini
artirarak 1,25 OH2 D3 sentezini artirmasidir.
Ayrica idrarla bikarbonat atilimina neden olarak
proksimal renal tübüler asidoza neden olur.
Dolayli olarak 1,25(OH)2vitD3 sentezini
uyararak, barsaklardan kalsiyum absorbsiyonunu
arttirir. En hizli etki böbreklerde, en büyük
etki kemiklerde gerçeklesir.
23
PTH ILE ILISKILI PROTEIN (PTHrP) Uzun zamandir
malign hastaliklardaki hiperkalseminin primer
hiperparatiroidiye benzer özellikler tasidigi,
yani tübüler P reabsorbsiyonunun azaldigi ve
hipofosfatemi meydana geldigi bilinmektedir.
Ayrica bu klinik durumda nefrojenik cAMP artisi
da anlasildiktan sonra PTH etkisini taklit eden
bir maddenin varligi kabul edilmistir. Daha
sonradan saflastirilan bu madde PTHrP olarak
adlandirilmistir. PTHrPnin amino ucu PTHa
benzer ve her iki peptidin 13 aminoasidinin 8
tanesi aynidir. Bu bölge reseptöre baglanma ve
adenil siklaz aktivasyonu için oldukça önemlidir.
Bu nedenle iki madde ortak biyolojik etkiler
göstermektedir. PTH sadece paratiroid bezinden
salgilandigi halde PTHrP, paratiroid bezler,
fetal tiroid ve pankreas adaciklarindan
salinabilir. Ayrica SSS hipokampus, serebral ve
serebellar korteks bölgelerinde de bulunmaktadir.
24
PTHrP ETKILERI Deri Kil follikül gelisiminde
epitel-mezensim etkilesimlerde rol
alir. Kikirdak Kikirdak mineralizasyonunu
geciktirmektedir. Genel olarak olgunlasmamis
hücrelerin çogalmasini saglamakta ve
farklilasmanin son seklini almasini
yavaslatmaktadir. Meme Sütteki miktari serum
düzeyinin 10.000 kati kadardir. Laktasyonda
memenin glandüler epitel hücreleri tarafindan
salinir ve salinim prolaktin tarafindan kontrol
edilir. Meme gelisiminde veya laktasyon
kontrolünde rolü olabilir. PTHrP infüzyonu ile
süte geçen Ca miktari artmaktadir. Düz Kas
Mesane, mide, duedonum ve uterus düz kaslarinda
gevsetici etkisi vardir. Uterus ve Plasenta
Korion, plasenta ve desiduada PTHrP yüksek
düzeylere ulasarak amnion mayiine salinmaktadir.
PTHrP, siçan miyometriumunda gerilime bir cevap
olarak sekrete edilmektedir.
25
Hipoparatiroidi

• Primer (otoimmün)
• Sekonder (boyun cerrahisini takiben)
• Pseudohipoparatiroidizm biyolojik olarak aktif
  PTH salinir, ancak hedef doku rezistansi vardir.
  
• Plazma iyonize kalsiyum düsüklügü
• Plazma fosfat yüksekligi

26
Hiperparatiroidi

• Primer
• Paratiroid adenom 80
• Paratiroid hiperplazi
• Ektopik
• Sekonder
• Ilerleyici böbrek yetmezligi
• Plazma iyonize kalsiyum yüksekligi
• Plazma fosfat düsüklügü

27
KALSITONIN

• 32 aminoasitlik polipeptid yapida bir hormondur.
• Tiroid ve paratiroidde parafolliküler C
  hücrelerinden diger preprokalsitonin olarak
  sentezlenir.
• Daha sonra prokalsitonin ve kalsitonin olusur.
• Ikincil haberci cAMP dir.
• Hedef doku kemiktir ama böbrege de etki eder.
  Kemik rezorbsiyonunun major inhibitörüdür.
• Tiroid, akciger, surrenal, hipofiz ve
  hipotalamus, timus, paratiroid gland, GIS ve
  GÜSde bulunur. Akcigerde kalsitonin miktari
  tiroidden fazla olup pulmoner nöroendokrin
  hücreler tarafindan sentezlenir.
• Kalsitonin salgilanmasi iyonize Ca derisimi
  tarafindan kontrol edilir. Plazma Ca derisiminin
  artmasi kalsitonin salinimini uyarirken azalma
  inhibe eder.
• Ca düzeyinde görülen ani ve küçük degisiklikler
  kalsitonin seviyelerine etki etmemektedir. Etkisi
  plazma kalsiyum düzeyini düsürücü yöndedir.
  Normalde hipokalsemik etkisi gözlenmez, ancak
  hiperkalsemi durumlarinda hipokalsemik etkisi
  ortaya çikar. Bu olay osteoklastlar üzerine olan
  akut inhibitör etkisine baglidir.
• Parathormonun tersi bir etki gösterir ve
  parathormona göre çok daha hizlidir.

28
KALSITONIN

• Kalsitonin eksikliginde ya da fazlaliginda
  mineral metabolizmasinda herhangi bir hastalik
  tablosu olusturmaz. Ancak PTHun kemikteki
  resorptif etkisini düzelttigi düsünülmektedir.
• Büyüme, gebelik ve laktasyon gibi Ca ihtiyacinin
  arttigi dönemlerde özellikle ortaya çikmakta,
  iskelet sistemini korumakta ve postprandiyal
  hiperkalsemiyi önlemektedir.
• Kemik üzerine en önemli etkisi osteoklast
  fonksiyonlarini inhibe ederek kemik
  rezorbsiyonunu engellemesidir.
• Böbrek hücre membranlari kalsitonin reseptörü
  içermektedir. Ca ve Pun tübüler reabsorbsiyonunu
  azaltarak hiperkalsiüri ve hiperfosfatüriye neden
  olur. Ancak kalsitoninin böbrek üzerindeki
  etkilerinin fizyolojik bir önemi yoktur.

29
(No Transcript)
30
(No Transcript)
31

• PTH asagidakilerden hangisine dogrudan etkili
  degildir?
• Kemikten Ca salinimi
• Kemikten P salinimi
• Böbrekten Ca geri emilimi
• Böbrekten P atilimi
• Barsaktan Ca geri emilimi

Saglik Slaytlari
http//hastaneciyiz.blogspot.com